龔　立，王靜予，孔令軍，許樂宜，邱鋒，費智敏

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院(上海200021)

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亞低溫聯(lián)合硫辛酸對重型顱腦創(chuàng)傷的療效觀察

龔立，王靜予，孔令軍，許樂宜，邱鋒，費智敏

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院(上海200021)

摘要：目的觀察亞低溫聯(lián)合硫辛酸針劑對重型顱腦創(chuàng)傷(STBI)病人的療效。方法將58例STBI病人隨機分為治療組(29例)與對照組(29例)。在西醫(yī)常規(guī)治療下給予治療組亞低溫環(huán)境聯(lián)合硫辛酸針劑，對照組給予亞低溫治療。比較兩組的死亡率、多器官功能障礙(MODS)發(fā)生率，以及不同時間格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分變化。結(jié)果治療組病人死亡人數(shù)、MODS發(fā)生率均低于對照組；與治療前比較，兩組病人炎癥因子指標在復(fù)溫后24 h，復(fù)溫后5 d以及2個月后均顯著好轉(zhuǎn)。亞低溫聯(lián)用硫辛酸組在復(fù)溫后5 d以及治療兩月后GCS均明顯優(yōu)于對照組。結(jié)論亞低溫與硫辛酸針劑聯(lián)合治療對STBI病人均有療效。

關(guān)鍵詞：重型顱腦創(chuàng)傷；亞低溫；硫辛酸針劑；格拉斯高昏迷量表；

重型顱腦創(chuàng)傷(severe traumatic brain injury， STBI)是指腦外傷后格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)得分均不高于8分；有明顯神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征；體溫、呼吸、血壓、脈搏有明顯改變。主要包括廣泛顱骨骨折、廣泛腦挫裂傷及腦干損傷或顱內(nèi)血腫[1]。隨著我國輕便型交通工具的快速增加，STBI發(fā)病率、致殘率呈現(xiàn)上升趨勢，其并發(fā)癥多，預(yù)后差，加重了病人家庭與社會經(jīng)濟負擔[2]。STBI后的多種病理生理改變，尤其是全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能障礙等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生與炎性細胞因子的大量分泌有關(guān)。通過干擾細胞因子表達水平治療STBI的方法研究，已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點話題[3]。近期研究發(fā)現(xiàn)33 ℃～35 ℃亞低溫治療能降低STBI病人病死率，具有促進STBI神經(jīng)功能恢復(fù)作用[4-6，8]。硫辛酸是一種線粒體輔酶，能夠清除加速老化因素與致病自由基[7]。本研究分析亞低溫聯(lián)合硫辛酸對STBI病人細胞因子表達水平的影響，探討此聯(lián)合療法對STBI病人的臨床療效及相關(guān)機制。

1 資料與方法

1.1臨床資料選擇我院神經(jīng)外科2012年8月-2014年8月收治的重型顱腦創(chuàng)傷病人58例為觀察對象，其中多發(fā)性腦挫裂傷29例，外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血21例，廣泛性腦腫脹12例，彌漫性軸索損傷8例，急性硬膜外、硬膜下血腫18例，實質(zhì)內(nèi)多發(fā)性、混合性血腫18例，原發(fā)性腦干損傷2例。男34例，女24例，年齡17歲～65歲(47.8歲±6.3歲)。將病人隨機分為兩組。治療組29例，男18例，女11例；年齡18歲～63歲(46.2歲±4.2歲)；GCS評分(6.27±1.33)分。對照組29例，男16例，女13例；年齡17歲～65歲(48.8歲±3.2歲)；GCS評分(6.38±1.07)分。兩組性別、年齡分析、GCS評分比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標準STBI病人符合以下標準：①均為顱腦外傷病人；②GCS得分均不高于8分；③所有病人于發(fā)生創(chuàng)傷到入院時間；④年齡在15歲～65歲；⑤所有病人屬于硬膜外血腫、硬膜下血腫或腦挫裂傷等病理類型，無顱外其他臟器嚴重損傷。⑥病人或其家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

1.3排除標準①瞳孔散大、腦疝晚期以及開放性顱腦損傷病人；②持續(xù)性休克，經(jīng)治療無好轉(zhuǎn)者；③發(fā)生創(chuàng)傷前具有嚴重精神疾；④頭顱CT陰性而持續(xù)昏迷者；⑤嚴重的心肺疾病者；⑥具有遺傳性或傳染性疾病，如皮膚病、性病等；⑦哺乳期或妊娠期婦女。

1.4研究方法所有病人入院后按照診療常規(guī)給予常規(guī)對癥治療并進行GCS評分，其治療主要有藥物治療和手術(shù)治療兩種，治療原則為抗炎，止血，抑酸，補充電解質(zhì)，維持酸堿平衡，營養(yǎng)腦神經(jīng)，保護腦組織等。并且根據(jù)臨床情況給予入院即刻或術(shù)后腦室外引流，降低顱內(nèi)壓，一般引流2 h后行亞低溫治療。

治療組病人給予亞低溫聯(lián)合硫辛酸針劑(國藥準字H20055869，亞寶藥業(yè)太原制藥有限公司)治療。采用亞低溫治療儀，設(shè)定溫度和濕度水平，體溫調(diào)節(jié)毯持續(xù)降低體溫，將病人體溫維持在34 ℃，通過腦脊液引流管監(jiān)測至顱內(nèi)壓降至180 mmH2O(1 mmH2O=0.009 8 kPa)以下維持24 h給予自然復(fù)溫，同時配合給予硫辛酸針劑靜脈輸注，將600 mg硫辛酸加入250 mL生理鹽水注射液中，避光靜脈輸注，輸注時間>60 min，每日1次，持續(xù)2周。對照組病人單純給予亞低溫治療，治療時間與治療組相同。

1.5指標評測臨床療效評測指標：傷后2個月對兩組病人進行死亡人數(shù)、多器官功能障礙(multiple organ failures，MODS)發(fā)生率以及格拉斯哥量表預(yù)后評分(Glasgow outcome scale， GOS)進行評價。觀察白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)指標水平。

2結(jié)果

2.1兩組臨床療效評價在治療期間以及其后的隨訪中，治療組有1例死亡，對照組有6例死亡；治療2個月后治療組并發(fā)MODS者4例，對照組11例；2個月后治療組GCS評分與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表1。

表1　兩組臨床療效評價

2.2兩組病人腦脊液中細胞因子含量比較與治療前比較，兩組病人的炎癥因子指標在復(fù)溫后24 h，治療后5 d以及2個月后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。亞低溫聯(lián)合硫辛酸治療組在復(fù)溫后5 d以及治療2個月后與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表2。

表2　兩組病人治療前后腦脊液中細胞因子含量比較(±s)

3討論

亞低溫治療STBI已經(jīng)有較長歷史，方法最早記載于17世紀60年代，亞低溫治療方法無論對因由因而導(dǎo)致的損傷還是對由外因而導(dǎo)致的損傷，均具有快速保護腦組織，促進病人康復(fù)的功效。低溫環(huán)境下的腦組織氧代謝緩慢，對腦組織具有保護作用[9]，國內(nèi)外臨床治療常將亞低溫與依達拉奉針劑合用加強其清除急性腦損傷后產(chǎn)生的氧自由基，保護腦組織，療效仍不理想[10-12]。我國STBI的發(fā)生率較高，因治療不當而導(dǎo)致的死亡人數(shù)占各因素導(dǎo)致死亡總?cè)藬?shù)的2%[13-15]，因此尋求一種更為有效的STBI治療方法成為目前神經(jīng)外科的一個重要課題。

本研究通過單用亞低溫以及亞低溫聯(lián)合硫辛酸針劑治療STBI，病人臨床癥狀均明顯改善，且聯(lián)合治療療效較單用亞低溫治療臨床更有效。對比兩組病人不同時間點腦脊液中IL-6和IL-8含量得出，亞低溫合并硫辛酸針劑以及單用亞低溫均可降低IL-6和IL-8的異常表達量，且兩者聯(lián)合降低速度更快，具有快速調(diào)節(jié)作用，促進病人在短時間內(nèi)將IL-6和IL-8恢復(fù)到正常水平。IL-6作為顱腦創(chuàng)傷后首先高表達的因子，能夠加重病人的顱腦損傷程度。研究發(fā)現(xiàn)，對顱腦創(chuàng)傷病人給予IL-6受體阻滯劑可減緩顱腦損傷程度，為治療提供更多的時間[16-17]；Scanzano等[18-19]指出，IL-8在機體中可發(fā)揮趨化因子作用，當其表達受到抑制時，發(fā)生在機體中的一系列炎癥反應(yīng)將會受到不同程度的影響。因此其可作為顱腦損傷程度的生化指標以及療效評價指標。

亞低溫療法通過降低耗氧量達到避免腦組織內(nèi)PH值降低。Suehiro等[20]和Li等[21]研究報道亞低溫療法對腦中自由基生成具有抑制作用，可降低內(nèi)源性毒性物質(zhì)對腦細胞的損害。硫辛酸作為廣譜強效抗氧化劑對于糖尿病周圍神經(jīng)病變有明確療效，能夠有效改善神經(jīng)傳導(dǎo)功能[22]，可抑制脂質(zhì)過氧化，清除自由基和活性氧，再生其他內(nèi)源抗氧化劑、增加神經(jīng)細胞Na+-K+-ATP酶活性及保護血管內(nèi)皮功能等，不僅發(fā)揮抗氧化作用，其本身亦是神經(jīng)營養(yǎng)成分。近期研究表明硫辛酸具有修復(fù)突觸，抑制腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，減少神經(jīng)元的丟失，保護線粒體功能[23-24]。目前研究者應(yīng)用于延緩帕金森進展，改善認知障礙，提高認知儲備能力，治療中風以及用于血管性癡呆的防治[25-26]。

通過觀察單用亞低溫與亞低溫聯(lián)合硫辛酸STBI病人在不同時間點腦脊液中TNF-α表達量的研究發(fā)現(xiàn)亞低溫治療前，兩組病人TNF-α表達量均處于較高水平，無論是否聯(lián)合使用硫辛酸，亞低溫治療24 h后以及其他觀察時間點炎性因子的表達均下降。該結(jié)果表明亞低溫或硫辛酸可達到將TNF-α表達量恢復(fù)正常的作用，但給予亞低溫聯(lián)合硫辛酸治療的病人可更快速恢復(fù)TNF-α表達量。該原因可能與亞低溫與硫辛酸具有減緩組織受損的作用有關(guān)。

綜上所述，亞低溫聯(lián)合硫辛酸對STBI病人具有治療效果，調(diào)節(jié)創(chuàng)傷后IL-6、IL-8、TNF-α異常表達量，降低顱內(nèi)壓，減少腦組織耗氧量，對病人康復(fù)具有重要意義。本研究首次將硫辛酸針劑用于STBI的治療，樣本量偏少，如果能夠在國內(nèi)進行大樣本的臨床觀察，為硫辛酸治療STBI提供一定臨床依據(jù)。

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(本文編輯薛妮)

基金項目：上海市高級中西醫(yī)結(jié)合人才培養(yǎng)項目(No.ZYSNXD012-RC-ZXY001)

通訊作者：費智敏， E-mail： tommyfei@126.com

中圖分類號：R541.6R289.5

文獻標識碼：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．08．038

文章編號：1672-1349(2016)08-0907-03

(收稿日期：2015-11-05)

·神經(jīng)科疾病臨床觀察/研究·