宣梁 楊惠林 薛慶云 嚴(yán)世貴 勘武生 王宸 朱振安

海蘭 G-F20 治療癥狀性膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎有效性與安全性的前瞻性單臂多中心臨床研究

宣梁 楊惠林 薛慶云 嚴(yán)世貴 勘武生 王宸 朱振安

【摘要】目的 本研究采用前瞻性干涉性開(kāi)放單臂多中心試驗(yàn)設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)海蘭 G-F20（欣維可?）注射治療癥狀性膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性。方法 入選患膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的合格受試者 237 例，接受連續(xù)3 次隔周關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射 2ml 海蘭 G-F20。在給藥后第8周、第12 周、第26 周，對(duì)受試者進(jìn)行膝關(guān)節(jié)檢查并對(duì) Western Ontario and McMaster Universities（WOMAC），患者對(duì)目標(biāo)膝關(guān)節(jié)的整體評(píng)價(jià)（patient global assessment，PTGA）、研究者對(duì)患者疾病的整體評(píng)價(jià)（clinical observer global assessment，COGA）問(wèn)卷調(diào)查進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果 注射海蘭 G-F20 后，232 例受試者在第8周、12 周、第26 周時(shí)目標(biāo)膝關(guān)節(jié)行走痛評(píng)分均值較基線期都顯著降低。其中給藥后第26 周時(shí)，主要觀察指標(biāo)目標(biāo)膝關(guān)節(jié)行走痛（WOMAC A1）評(píng)分均值較基線期顯著降低 33.0±17.71（?±s），（P＜0.0001）。與基線期比較，降低幅度達(dá) 59％。此外，第26 周時(shí)受試者目標(biāo)膝關(guān)節(jié)的疼痛程度（WOMAC A）、僵硬程度（WOMAC B）和關(guān)節(jié)功能（WOMAC C）評(píng)分均值較基線期顯著降低121.5±77.2、36.6±39.8、358.4±270.5（P＜0.0001）。受試者 PTGA 和 COGA 在第8周、第12 周和第26 周時(shí)的分布相對(duì)于其在基線期時(shí)的分布變化差異有統(tǒng)計(jì)意義，說(shuō)明受試者自評(píng)或研究者評(píng)價(jià)受試者的總體狀況隨試驗(yàn)進(jìn)行不斷改善。共 66 例（27.8％）受試者發(fā)生不良事件（AE），其中9例（3.8％）受試者發(fā)生了與治療相關(guān)的 AE。整個(gè)試驗(yàn)期間，無(wú)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE），無(wú)死亡病例。結(jié)論 使用海蘭 G-F20，患者關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)功能都得到了有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，其中關(guān)節(jié)行走痛的改善程度具有臨床意義。在整個(gè)研究過(guò)程中，海蘭 G-F20 治療的臨床副作用少，嚴(yán)重程度低，患者耐受性好。

【關(guān)鍵詞】骨關(guān)節(jié)炎；透明質(zhì)酸；黏彈性補(bǔ)充療法；膝關(guān)節(jié)；海蘭 G-F20

骨關(guān)節(jié)炎（ostoarthritis，OA）是一種最常見(jiàn)的關(guān)節(jié)疾病，也是致殘的常見(jiàn)原因之一[1]。其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)而增加，以中老年患者居多，且女性高于男性[2]。關(guān)節(jié)滑液黏性和彈性的喪失在骨關(guān)節(jié)炎的病理生理發(fā)病中起了決定性作用[3-4]。關(guān)節(jié)滑液黏彈性降低改變了傳遞到軟骨上的機(jī)械力，增加了關(guān)節(jié)軟骨對(duì)機(jī)械性損害或磨損的易感性。透明質(zhì)酸是一種具有保持滑液和緩沖功能的糖胺聚糖，在骨關(guān)節(jié)炎患者中透明質(zhì)酸的分子量減少、濃度降低導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑液黏彈性的降低[5-6]。

黏彈性補(bǔ)充療法常用于骨關(guān)節(jié)炎的臨床治療。欣維可?是一種高分子量透明質(zhì)酸衍生物聚合物注射劑，其主要有效成分為海蘭 G-F20。海蘭 G-F20用于骨關(guān)節(jié)炎臨床治療的有效性和安全性已在得到證實(shí)[7-9]，但在中國(guó)人群中評(píng)估海蘭 G-F20 有效性和安全性的臨床研究較少。本研究旨在評(píng)價(jià)海蘭 G-F20 在有癥狀性膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（knee osteo arthritis，KOA）的中國(guó)患者中的有效性和安全性。

資料與方法

一、研究設(shè)計(jì)

本研究是 2012年3月9日至2013年9月4日，在中國(guó)浙江、江蘇、湖北、上海及北京地區(qū)等 10 家研究中心共同實(shí)施的一項(xiàng)前瞻性、干涉性、單臂、多中心臨床試驗(yàn)。本試驗(yàn)為單組未作分組設(shè)計(jì)，故試驗(yàn)中不涉及隨機(jī)和盲態(tài)方法。ClinicalTrials.gov 注冊(cè)號(hào)為 NCT01586338。研究方案和知情同意書均已獲得上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。本研究根據(jù)受試者相關(guān)癥狀和體征，采用 WOMAC[10]評(píng)分量表評(píng)估其關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度及其治療療效，分為疼痛、僵硬、關(guān)節(jié)功能三大方面來(lái)評(píng)估膝關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)和功能?；颊邔?duì)目標(biāo)膝關(guān)節(jié)的整體評(píng)價(jià)（patient global assessment，PTGA）和研究者對(duì)患者疾病的整體評(píng)價(jià)（clinical observer global assessment，COGA）亦被采用于評(píng)估海蘭G-F20 治療癥狀性 KOA的有效性。臨床試驗(yàn)啟動(dòng)時(shí)對(duì)研究者和相關(guān)醫(yī)護(hù)人員就關(guān)節(jié)注射技術(shù)、受試者評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)、不良事件判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了統(tǒng)一培訓(xùn)。

二、入選標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥30 歲的男女患者；（2）臨床診斷為癥狀性 KOA，且能夠正?；顒?dòng)者；（3）能提供3 個(gè)月內(nèi)拍攝且可作為 KOA 診斷證據(jù)的 X 線片者[Kellgren-Lawrence 分級(jí)屬于輕度到中度關(guān)節(jié)間隙狹窄和（或）凸向脛股關(guān)節(jié)間隙的骨贅 ]；（4）目標(biāo)膝關(guān)節(jié)行走痛基線 VAS 評(píng)分在中度到重度者（評(píng)分 40～80 分）；（5）雙側(cè)膝關(guān)節(jié)病變的受試者必須選擇疼痛評(píng)分較高的膝關(guān)節(jié)作為試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)膝關(guān)節(jié)。非目標(biāo)膝關(guān)節(jié) X 線片的病變程度不要求符合入選標(biāo)準(zhǔn)，但其它入組標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)均適用。雙側(cè)膝關(guān)節(jié)病變的受試者非目標(biāo)膝關(guān)節(jié)也可采用海蘭 G-F20治療，但只進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)不作有效性評(píng)價(jià)。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）注射區(qū)域有皮膚疾病或出現(xiàn)皮膚感染者；（2）任何關(guān)節(jié)的感染病史或目標(biāo)膝關(guān)節(jié)出現(xiàn)亞急性感染且有臨床意義者；（3）伴發(fā)可能影響關(guān)節(jié)炎癥的疾病/情況者（例如：風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、代謝性骨病、銀屑病、痛風(fēng)等）；（4）有臨床意義的下肢靜脈或淋巴回流障礙者；（5）有臨床意義的膝關(guān)節(jié)外翻或內(nèi)翻畸形、韌帶松弛或不穩(wěn)定性半月板和其它影響評(píng)估目標(biāo)膝關(guān)節(jié)療效的肌肉骨骼疾病者；（6）目標(biāo)膝關(guān)節(jié) 6 個(gè)月內(nèi)外科手術(shù)史或計(jì)劃進(jìn)行任何下肢關(guān)節(jié)手術(shù)的患者；（7）患有任何關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射禁忌證，如抗凝治療或臨床上可能存在凝血功能障礙的患者；（8）試驗(yàn)前 6 個(gè)月內(nèi)用過(guò)任何透明質(zhì)酸或其誘導(dǎo)物治療的患者；（9）試驗(yàn)前3 個(gè)月內(nèi)激素關(guān)節(jié)內(nèi)注射治療者；（10）對(duì)禽類蛋白和（或）含透明質(zhì)酸類注射物質(zhì)過(guò)敏者；（11）妊娠或哺乳期女性患者。

三、給藥方案

所有合格受試者須接受連續(xù)3 次的膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)2ml 海蘭 G-F20 注射，每次間隔為1周。分別在第0 天（訪視 2），第1周（訪視3）和第2周（訪視 4）進(jìn)行注射。受試者在注射后第8周（訪視 5）、第12 周（訪視 6）和第26 周（訪視 7）參加隨訪由指定的固定醫(yī)師進(jìn)行療效評(píng)估。在接受試驗(yàn)藥注射前和注射后的隨訪期，受試者仍可接受常規(guī)治療。常規(guī)治療中可以使用包括止痛消炎的治療，如阿司匹林、非甾體抗炎藥（NSAID）、關(guān)節(jié)炎止痛藥（COXIBS）、鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥、中醫(yī)、針灸等。但受試者在整個(gè)試驗(yàn)階段禁用糖皮質(zhì)激素、肝素或抗維生素 K、及影響試驗(yàn)結(jié)果判斷的外科手術(shù)等。

四、有效性評(píng)價(jià)方法

WOMAC 被廣泛應(yīng)用于膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)處于疾病狀態(tài)下的疼痛程度、僵硬狀況和關(guān)節(jié)功能的評(píng)估，其中行走痛是評(píng)估關(guān)節(jié)炎臨床癥狀改善的常用指標(biāo)。本研究采用 WOMAC VAS3.1版對(duì)關(guān)節(jié)狀態(tài)進(jìn)行評(píng)分。WOMAC 采用 VAS 格式評(píng)分，基于 100 mm的總長(zhǎng)度，測(cè)量尺子左側(cè)到受試者標(biāo)記的刻度點(diǎn)的長(zhǎng)度（精確度至毫米）為評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)。每一項(xiàng)問(wèn)題的評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)為：0～100 分。疼痛程度（WOMAC A）由5項(xiàng)問(wèn)題組成，評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)范圍為 0～500。僵硬程度（WOMAC B）由 2項(xiàng)問(wèn)題組成，評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)范圍為 0～200。關(guān)節(jié)功能（WOMAC C）由 17 項(xiàng)問(wèn)題組成，評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)范圍為 0～1700。

有效性主要觀察指標(biāo)為用藥后第26 周目標(biāo)膝關(guān)節(jié)行走痛（WOMAC A1）評(píng)分較基線期的改變程度。次要觀察指標(biāo)包括：（1）第8周和第12 周行走痛（WOMAC A1）較基線期的改變程度；（2）第8、12 和 26 周的 WOMAC A、WOMAC B 和 WOMAC C 較基線期的改變程度；（3）第8、12 和 26 周，PTGA 和 COGA 評(píng)分較基線期的改變程度。PTGA 和 COGA采用 Likert 評(píng)級(jí)（5個(gè)等級(jí)：0=很好，1=好，2=一般，3=差，4=很差）。

五、安全性評(píng)估方法

通過(guò)試驗(yàn)期間出現(xiàn)的所有不良事件（AE）的發(fā)生率、嚴(yán)重程度、與受試藥物的相關(guān)性，對(duì)海蘭G-F20的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。如果受試者雙側(cè)膝關(guān)節(jié)均接受了海蘭 G-F20 治療，則雙側(cè)膝關(guān)節(jié)均進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

假設(shè)配對(duì) t 檢驗(yàn)的顯著性水平為雙側(cè) 0.05，降幅的標(biāo)準(zhǔn)差為 25.0，則樣本量為 117 時(shí)有 99％的效能檢驗(yàn)出行走痛評(píng)分與基線相比改變 10.0?？紤]到中國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（CFDA）至少入組200 例受試者的要求，并預(yù)計(jì)可能出現(xiàn) 10％的脫落率，最終估算的樣本量為 223 例。

P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。主要療效指標(biāo)提供樣本例數(shù)、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差等統(tǒng)計(jì)量，采用配對(duì)t 檢驗(yàn)（或配對(duì)樣本的符號(hào)秩檢驗(yàn)）。次要療效指標(biāo)的數(shù)據(jù)將采用描述性統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行總結(jié)，連續(xù)變量采用樣本例數(shù)、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差；分類變量采用發(fā)生例數(shù)和百分比。應(yīng)用配對(duì) t 檢驗(yàn)（或配對(duì)樣本的符號(hào)秩檢驗(yàn)）分析連續(xù)變量；應(yīng)用 McNemar-Bowkers 檢驗(yàn)分析有序變量。本研究的有效性分析采用全分析集（FAS），無(wú)法提供治療后療效資料的受試者不納入全分析集，療效數(shù)據(jù)缺失時(shí)應(yīng)用末次數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)方法（LOCF）進(jìn)行填補(bǔ)。安全性分析選用安全性分析集（SS）。至少應(yīng)用1次海蘭 G-F20 關(guān)節(jié)內(nèi)注射治療的受試者都將納入安全性分析集。

研究結(jié)果

一、受試者分布和基線特征

本研究有 237 例受試者參與（圖1），其中3 例因違背知情同意書簽署原則，2例因缺乏治療后有效性資料，被剔除出全分析集（FAS），最終本研究納入共 232 例（97.9％）受試者全分析集。其中，229 例（96.6％）受試者完成全部研究過(guò)程，3 例數(shù)據(jù)缺失，采用 LOCF 法填補(bǔ)。安全集（SS）的 237 例受試者中，男性受試者占 22.8％（54 例），女性受試者占 77.2％（183 例），受試者年齡 38～83 歲，平均 62.9 歲。目標(biāo) KOA 平均發(fā)病時(shí)間為 2.43年（最小值為 0，最大值為 20.3），70％（166 例）的受試者目標(biāo)膝關(guān)節(jié)發(fā)病時(shí)間＜2年。所有入組的受試者目標(biāo)膝關(guān)節(jié)病變程度經(jīng) Kellgren-Lawrence 放射學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分，輕度 93 例，占 40.1％；中度 179 例，占59.9％，無(wú)重度膝關(guān)節(jié)病變的受試者。入組時(shí)，目標(biāo)膝關(guān)節(jié)行走痛評(píng)分均值為 56.4±10.43。受試者人口學(xué)、基線特征見(jiàn)表1。

本研究中，27 例（11.4％）在篩選/基線期前使用了消炎鎮(zhèn)痛類藥物如阿司匹林、非甾體抗炎藥（NSAID）、關(guān)節(jié)炎止痛藥（COXIBS）、鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥。整個(gè)研究階段，47 例（19.8％）使用了上述可能影響關(guān)節(jié)痛療效判斷的消炎鎮(zhèn)痛類藥物。

二、有效性評(píng)價(jià)

1.主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：第26 周研究終止時(shí)，受試者在經(jīng)過(guò)連續(xù)3 次，每周注射 2ml 海蘭 G-F20后，行走痛較基線明顯降低 59％。232 例受試者26 周時(shí)的目標(biāo)膝關(guān)節(jié)行走痛評(píng)分均值，較基線顯著降低了 33.0±17.71（P＜0.0001）（表2）。

圖1　受試者流向圖Fig.1 Flow chart of patient enrollment

表1　受試者基線情況Tab.1　Demographic data and baseline clinical characteristics of patientsa

2.次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：第8周和 12 周，目標(biāo)膝關(guān)節(jié)行走痛評(píng)分均值較基線分別顯著下降了 26.0 和 30.0，較基線期下降程度分別為 46％和 53％（P＜0.0001）。行走痛下降趨勢(shì)見(jiàn)圖2。

此外，第8、12、26 周受試者疼痛程度（WOMAC A）、僵硬程度（WOMAC B）和關(guān)節(jié)功能（WOMAC C）評(píng)分較基線均顯著降低（P＜0.0001）。WOMAC A 分別下降了 92.7±71.77，109.8±73.68，121.5±77.18（26 周時(shí)比基線下降 56％）；WOMAC B 分別下降了28.9±37.53，34.6±38.44，36.6±39.75；WOMAC C分別下降了 270.0±252.86，325.9±258.57，358.4±270.48（表2）。

研究終止時(shí)，受試者 PTGA 顯著改善，（P＜0.0001）?；€時(shí)，232 例受試者中自我評(píng)估總體狀況“很好”和“好”者，僅占 0％（0 例）和1.3％（3 例），總體狀況“一般”者，占 29.3％（68 例），總體狀況“差”者，占 60.3％（140 例），總體狀況“很差”者，占 9.1％（21 例）。在第26 周，232 例受試者中自我評(píng)估總體狀況“很好”和“好”的比例上升至8.2％（19 例）和 46.6％（108 例），總體狀況“一般”的比例增加到 37.1％（86 例），總體狀況“差”的比例下降至7.8％（18 例），總體狀況“很差”的比例僅占0.4％（1例）（圖3）。

表2　海蘭 G-F20 注射治療后 WOMAC 評(píng)分指標(biāo)（含 LOCF 值a）-全分析集Tab.2　WOMAC Scores（including LOCFa）after Hylan G-F20 injection-Full Analysis Set

圖2　主要觀察指標(biāo)行走痛（WOMAC A1）評(píng)分均值變化趨勢(shì)圖（全分析集）Fig.2 Primary endpoint- WOMAC A1 changes over 26 weeks（Full Analysis Set）

基線時(shí)，232 例受試者 COGA 評(píng)估“很好”和“好”的僅占1.7％（4例），“一般”的占 35.3％（82 例），“差”的占 57.3％（133 例），“很差”的占 5.6％（13 例）。在第26 周，COGA 評(píng)估“很好”和“好”的受試者比例大幅上升至56.9％（132 例），“一般”的比例維持不變，為 35.3％（82 例），“差”的受試者比例急劇下降至7.8％（18 例），“很差”的為 0％（0 例）（圖 4）。

三、安全性評(píng)價(jià)

截至試驗(yàn)完成，安全人群中共 66 例（27.8％）受試者發(fā)生了 103 例不良事件。9 例（3.8％）受試者發(fā)生與藥物治療相關(guān)的輕中度不良事件，6 例（2.5％）受試者發(fā)生與試驗(yàn)操作相關(guān)的輕中度不良事件。整個(gè)研究過(guò)程共發(fā)生 4例（1.7％）與試驗(yàn)治療無(wú)關(guān)的嚴(yán)重不良事件，導(dǎo)致患者住院或延長(zhǎng)住院時(shí)間，其中包括骨關(guān)節(jié)炎1例、關(guān)節(jié)痛1例、關(guān)節(jié)病1例和半月板損傷1例（表3）。無(wú)受試者死亡。

不良事件按與研究藥物或試驗(yàn)操作相關(guān)分類。9 例（3.8％）發(fā)生與研究藥物相關(guān)的不良事件，其中6 例（2.5％）發(fā)生在試驗(yàn)前8周，包括3 例（1.3％）關(guān)節(jié)痛，1例（0.4％）關(guān)節(jié)腫脹，2例（0.8％）注射部位痛；3 例（1.3％）發(fā)生在用藥后第8周之后，為受試者關(guān)節(jié)痛。6 例（2.5％）發(fā)生與試驗(yàn)操作相關(guān)的不良事件。發(fā)生在前8周的包括：2例（0.8％）注射部位腫脹，3 例（1.3％）注射部位痛，1例（0.4％）關(guān)節(jié)痛；1例（0.4％）關(guān)節(jié)痛者，發(fā)生在第8周之后（表3）。

與研究藥物治療無(wú)關(guān)的最常見(jiàn)不良事件為關(guān)節(jié)痛，其次為上呼吸道感染。關(guān)節(jié)痛 22 例（9.3％），其中 13 例（5.5％）發(fā)生在海蘭注射后前8周，9 例（3.8％）發(fā)生在海蘭注射后的第8周之后。上呼吸道感染 17 例（7.2％），其中 11 例（4.6％）發(fā)生在前8周，6 例（2.5％）發(fā)生在海蘭注射后的第8周之后。其它與藥物治療無(wú)關(guān)的不良事件發(fā)生率均＜3％（表3）。

圖3　PTGA 評(píng)分變化圖示-全分析集Fig.3 PTGA Score change-Full Analysis Set

表3　不良事件匯總-安全性集Tab.3　The summary of adverse events-Safety Set

圖4　COGA 評(píng)分變化圖示-全分析集Fig.4 COGA Score change-Full Analysis Set

討 論

欣維可?（海蘭 G-F20）是一種高分子量的透明質(zhì)酸衍生物聚合物注射劑，已在美國(guó)、歐盟和其它國(guó)家獲批用于治療 KOA 疼痛。中國(guó)在 2001年批準(zhǔn)該藥上市，廣泛用于治療關(guān)節(jié)炎。

本研究對(duì)輕中度癥狀性 KOA 患者連續(xù)3 次隔周膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射 2ml 海蘭 G-F20，注射后第8、12 和 26 周與基線相比，患者目標(biāo)膝關(guān)節(jié)疼痛、膝關(guān)節(jié)僵硬、膝關(guān)節(jié)功能、患者對(duì)目標(biāo)膝關(guān)節(jié)的整體評(píng)價(jià)（PTGA）和研究者對(duì)患者疾病的整體評(píng)價(jià)（COGA）均得到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。主要觀察指標(biāo)行走痛（WOMAC A1）的平均分?jǐn)?shù)在第26 周時(shí)較基線下降了 33.0±17.71。次要觀察指標(biāo)膝關(guān)節(jié)痛（WOMAC A）在第26 周時(shí)較基線平均下降了 121.5±77.18?；颊咛弁唇?jīng)治療后降低 30％常被認(rèn)為具有臨床意義[11-12]。本研究中，注射海蘭 G-F20 后第26 周膝關(guān)節(jié)行走痛評(píng)分平均降低 59％，膝關(guān)節(jié)痛平均降低 56％。

印度一項(xiàng)單臂多中心開(kāi)放性 IV期臨床試驗(yàn)入組 394 例 KOA 患者，單次注射 6 ml 海蘭 G-F20，發(fā)現(xiàn)第26 周時(shí)行走痛評(píng)分較基線顯著下降了 46％[7]。歐洲 6 國(guó)的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，253 例 KOA患者單次注射 6 ml 海蘭 G-F20，受試者第26 周行走痛評(píng)分均值較基線降低了 36％，安慰劑組降低了29％，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.047）[8]。

安全性方面，本研究共有 66 例（27.8％）患者發(fā)生 AE，但與海蘭 G-F20 藥物有關(guān)或與試驗(yàn)操作有關(guān)的 AE 分別只有9例（3.8％）和 7 例（2.9％），這些 AE的嚴(yán)重程度都在輕中度范圍。研究中共發(fā)生 4例 SAE，均與海蘭 G-F20 藥物或操作無(wú)關(guān)，且均因住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)而被判定為 SAE（表4），患者轉(zhuǎn)歸良好。本研究與海蘭 G-F20 治療相關(guān)的AE 主要為關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)腫脹或關(guān)節(jié)注射部位疼痛。美國(guó) FDA 在欣維可?安全性和有效性的總結(jié)報(bào)告中指出，海蘭 G-F20 注射的主要臨床副作用為關(guān)節(jié)疼痛，關(guān)節(jié)腫脹，關(guān)節(jié)滲液[13]。本研究中無(wú)患者發(fā)生關(guān)節(jié)滲液，其它與藥物相關(guān)的副作用同美國(guó) FDA 總結(jié)報(bào)告一致。本研究未觀察到海蘭 G-F20 有其它特殊的臨床副作用。

在本研究過(guò)程中患者使用鎮(zhèn)痛消炎藥，在一定程度上會(huì)干擾試驗(yàn)中涉及疼痛測(cè)量指標(biāo)判斷的真實(shí)性。本研究中，19.8％患者使用過(guò)這類消炎鎮(zhèn)痛類藥物，較基線期的 11.4％上升了8.4％。一項(xiàng) Euflexxa與欣維可?治療 KOA 對(duì)比的德國(guó)研究中，Euflexxa 組49％的患者及欣維可組 81.9％的患者，在試驗(yàn)中的某個(gè)階段使用過(guò)止痛補(bǔ)救藥物[14]。另一項(xiàng) Sinovial?和欣維可?治療 KOA的多國(guó)研究中，第26 周時(shí)欣維可?組有 76.6％的患者在試驗(yàn)觀察期使用過(guò)緩解疼痛的補(bǔ)救藥物[15]。本研究中受試者使用緩解疼痛的補(bǔ)救藥物少于上述其它同類研究，進(jìn)一步說(shuō)明在中國(guó)人群中，欣維可?用于治療 KOA 確實(shí)有效，其有效性并非單純來(lái)自其它補(bǔ)救藥物的作用。

本研究的局限性是采用單組臨床試驗(yàn)，未設(shè)置安慰劑對(duì)照組。這導(dǎo)致有效性指標(biāo)的改善程度包含了安慰劑效應(yīng)。試驗(yàn)未隨機(jī)未設(shè)盲也會(huì)導(dǎo)致研究者和受試者的期望效應(yīng)，從而對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生偏移。這些因素可部分解釋本研究中海蘭 G-F20 用于治療KOA的有效程度大于其它研究[7-9]。但海蘭 G-F20用于 KOA 治療的有效性和安全性已被國(guó)外許多研究證實(shí)。本研究結(jié)果進(jìn)一步確認(rèn)海蘭 G-F20 在中國(guó)人群中的有效性和安全性。

欣維可?處方指南中所列明的使用禁忌證比本研究的入排標(biāo)準(zhǔn)寬泛[16]。本研究的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)與典型的臨床隨機(jī)分組雙盲試驗(yàn)（RCT）一致，選擇患者范圍比較窄，與真實(shí)世界有差距。醫(yī)生在臨床實(shí)踐中使用欣維可?治療 KOA 時(shí)還應(yīng)注意根據(jù)臨床實(shí)際情況進(jìn)行判斷。

美國(guó)骨科醫(yī)師學(xué)會(huì)（AAOS）在 2013 版的《膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎循證醫(yī)學(xué)指南》中不再推薦使用透明質(zhì)酸治療膝關(guān)節(jié)炎。該觀點(diǎn)基于 14 篇采用最小臨床意義變化值（minimum clinically important improvement，MCII）[17]來(lái)衡量黏度補(bǔ)充治療法的高、中質(zhì)量研究，均未發(fā)現(xiàn)該治療方法具有臨床顯著性差異。而在大量國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)研究基礎(chǔ)上，由國(guó)內(nèi) 23 家甲級(jí)醫(yī)院組成的“玻璃酸鈉在骨關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用專家委員會(huì)”發(fā)布的《玻璃酸鈉在骨關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用專家共識(shí)（2012年版）》中仍肯定透明質(zhì)酸治療關(guān)節(jié)炎的作用[18]。鑒于透明質(zhì)酸治療關(guān)節(jié)炎的爭(zhēng)議，仍需要開(kāi)展更多的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其有效性和安全性。

本研究結(jié)果顯示，患有輕中度癥狀性 KOA的中國(guó)患者在接受連續(xù)3 次每次間隔1周的膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射 2ml 海蘭 G-F20（欣維可?）后，第26 周時(shí)，其關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)功能都得到了有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，其中關(guān)節(jié)行走痛的改善程度具有臨床意義。在整個(gè)研究過(guò)程中，海蘭 G-F20（欣維可?）治療的臨床副作用少，副作用嚴(yán)重程度低，患者耐受性好。

參 考 文 獻(xiàn)

[1]Zhang W,Nuki G,Moskowitz RW,et al.OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis: part III: Changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009.Osteoarthritis Cartilage,2010,18（4）:476-499.

[2]Neogi T,Zhang Y.Epidemiology of osteoarthritis.Rheum Dis Clin North Am,2013,39（1）:1-19.

[3]Jones A,Doherty M.ABC of rheumatology.Osteoarthritis.BMJ,1995,310（6977）:457-460.

[4]Felson DT,Lawrence RC,Dieppe PA,et al.Osteoarthritis: new insights.Part1: the disease and its risk factors.Ann Intern Med，2000,133（8）:635-646.

[5]Divine JG,Zazulak BT,Hewett TE.Viscosupplementation for knee osteoarthritis: a systematic review.Clin Orthop Relat Res，2007,455:113-122.

[6]Zhang W,Moskowitz RW,Nuki G,et al.OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis，Part II: OARSI evidence-based,expert consensus guidelines.Osteoarthritis Cartilage,2008,16（2）:137-162.

[7]Pal S,Thuppal S,Reddy KJ,et al.Long-term （1-Year）safety and efficacy of a single 6-ml injection of hylan G-F 20 in Indian patients with symptomatic knee osteoarthritis.Open Rheumatol J,2014,8:54-68.

[8]Chevalier X,Jerosch J,Goupille P,et al.Single,intra-articular treatment with 6 ml hylan G-F 20 in patients with symptomatic primary osteoarthritis of the knee: a randomised,multicentre，double-blind,placebo controlled trial.Ann Rheum Dis,2010，69（1）:113-119.

[9]Conrozier T,Jerosch J,Beks P,et al.Prospective,multicentre,randomised evaluation of the safety and efficacy of five dosing regimens of viscosupplementation with hylan G-F 20 in patients with symptomatic tibio-femoral osteoarthritis: a pilot study.Arch Orthop Trauma Surg,2009,129（3）:417-423.

[10]Xie F,Li SC,Goeree R,et al.Validation of Chinese Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index （WOMAC）in patients scheduled for total knee replacement.Qual Life Res,2008,17（4）:595-601.

[11]Rowbotham MC.What is a “clinically meaningful” reduction in pain? Pain,2001,94（2）:131-132.

[12]Salaffi F,Stancati A,Silvestri CA,et al.Minimal clinically important changes in chronic musculoskeletal pain intensity measured on a numerical rating scale.Eur J Pain,2004,8（4）: 283-291.

[13]US Food and Drug Administration,“Summary of safety and effectiveness data: hyaluronic acid,intraarticular （Synvisc one）.” Aug-2009.http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf/p940015s012b.pdf[2015-10-21].

[14]Kirchner M,Marshall D.A double-blind randomized controlled trial comparing alternate forms of high molecular weight hyaluronan for the treatment of osteoarthritis of the knee.Osteoarthritis Cartilage,2006,14（2）:154-162.

[15]Pavelka K,Uebelhart D.Efficacy evaluation of highly purified intra-articular hyaluronic acid （Sinovial?）vs hylan G-F20 （Synvisc?）in the treatment of symptomatic knee osteoarthritis.A double-blind,controlled,randomized,parallel-group noninferiority study.Osteoarthritis Cartilage,2011,19（11）: 1294-1300.

[16]Genzyme Biosurgery,a division of Genzyme Corporation，“Synvisc one?（hylan G-F 20）: information for prescribers.”Mar.2009.http:// www.synviscone.com[2015-10-21].

[17]Jevsevar DS.Treatment of osteoarthritis of the knee: evidencebased guideline.J Am Acad Orthop Surg,2013,21（9）:571-576.

[18]李箭,李棋.玻璃酸鈉在骨關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用專家共識(shí)（2012年版）.中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）,2012,4（11）:1-7.

（本文編輯：李貴存）

Evaluation on the efficacy and safety of Hylan G-F20（Synvisc?）for the treatment of knee osteoarthritis in Chinese patients: a prospective,single arm,multicenter study

XUAN Liang,YANG Hui-lin,XUE Qing-yun，YAN Shi-gui,KAN Wu-sheng,WANG Chen,ZHU Zhen-an.Shanghai Ninth People’s Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai,200011,PRC

注：本研究由賽諾菲公司發(fā)起

【Abstract】Objective To assess the efficacy and safety of Hylan G-F20（Synvisc?）in a study on the treatment of knee steoarthritis in Chinese patients conducted as a prospective interventional single arm clinical trial.Methods Totally 237 patients with symptomatic knee osteoarthritis were enrolled.After signing the informed consent form，patients meeting the inclusion and exclusion criteria received three intra-articular injections of 2ml Hylan G-F20 at weekly intervals and were followed up for evaluating the changes in Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index（WOMAC）,Patient Global Assessment（PTGA）score and Clinical Observer Global Assessment（COGA）between baseline and weeks8,12 and 26.Results The score of walk associated pain（WOMAC A1）was changed significantly over8,12 and 26 weeks from baseline in 232 patients injected with Hylan G-F20.Particularly the primary outcome of WOMAC A1 score at week of 26 was reduced significantly by 33.0 ±17.71 （?±s）（P ＜ 0.0001）with reduction rate of 59％.At week 26,the scores of WOMAC A,WOMAC B and WOMAC C were respectivelyreduced by 121.5±77.2,36.6 ±39.8and 358.4±270.5（P ＜ 0.0001）.The pattern of PIGA and COGA assessments significantly changed at8,12 and 26 weeks,which indicate the greater improvement of knee osteoarthritis of subjects along with the proceeding of the trial.In the study,adverse effects were reported in 66 patients（27.8％）,including9of whom（3.8％）were related to the treatment.Neither serious adverse effect due to the treatment nor death were reported.Conclusions This study demonstrated that in patients with knee osteoarthritis,an intra-articular injection of Hylan G-F20 is safe and effective in providing statistically significant,clinically relevant pain relief over 26 weeks.

【Key words】Osteoarthritis； Hyaluronic acid； Viscosupplementation； Knee joint； Hylan G-F20

DOI:10.3969/j.issn.2095-252X.2016.04.015 中圖分類號(hào)：R684

作者單位：200011 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院骨科（宣梁、朱振安）；215006 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院（楊惠林）；100730 北京醫(yī)院骨科（薛慶云）；310009 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院骨科（嚴(yán)世貴）；430030 武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院骨科（勘武生）；210009 南京，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院骨科（王宸）

通信作者：朱振安，Email: zhuzhenan2006@126.com

Corresponding author:ZHU Zhen-an,Email: zhuzhenan2006@126.com

收稿日期：（2015-09-15）