摻雜 Eu3+球狀介孔生物玻璃的藥物緩釋研究

趙大洲

(陜西學前師范學院 化學與化工系， 陜西 西安 710100)

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摻雜 Eu3+球狀介孔生物玻璃的藥物緩釋研究

趙大洲*

(陜西學前師范學院 化學與化工系， 陜西 西安 710100)

摘要：在硝酸催化作用下，通過水熱法制得了稀土Eu3+摻雜的球狀介孔生物玻璃 (Eu3+-SMBGs)，并研究了Eu3+-SMBGs對布洛芬(IBU)模型藥物分子的裝載和釋放能力。樣品通過X射線粉末衍射、紅外光譜、掃描電子顯微鏡、N2吸附/脫附和熒光光譜進行了表征。結果表明：Eu3+-SMBGs具有球狀形貌和多孔結構，粒徑約為 80 μm，在紫外燈照射下呈現強的紅光；同時，球狀樣品Eu3+-SMBGs具有可觀的載藥量和良好的藥物緩釋性能。載藥后的樣品IBU-Eu3+-SMBGs 在紫外燈照射下發(fā)紅光，隨著IBU釋放量的增加，IBU-Eu3+-SMBGs對Eu3+的熒光淬滅效應逐步降低，而體系的發(fā)光強度隨之逐步恢復，并逐漸增強。

關鍵詞：Eu3+； 介孔生物玻璃； 光致發(fā)光； 藥物緩釋

生物玻璃作為一種新型的成骨活性材料，具有良好的生物鍵合能力，被廣泛應用于骨組織的修復和再生，其化學表達式為SiO2-CaO-P2O5-MO (其中，M 代表金屬元素)[1-4]。與傳統(tǒng)生物玻璃相比，介孔生物玻璃具有較大的比表面積和孔體積，更有利于引入小分子或離子進行功能化自組裝，成為研究者們關注的重點[5-7]。近年來，許多課題組采用表面活性劑作為結構導向劑合成新型有序的介孔生物玻璃。同時，除SiO2-CaO-P2O5基底保持不變外，M元素新增加了Zn2+、Cu2+、Fe3+、Eu3+等的摻雜[8-9]，使介孔生物玻璃多元功能化，不僅可以應用到生物材料領域，還能應用到催化、過濾、吸附以及光學等領域。例如，摻雜Fe3+后，介孔生物玻璃具有了良好的磁學性質，應用在腫瘤治療以及高熱處理上[10]。摻雜Eu3+后，介孔生物玻璃具有較好的光學活性，可以進行光學標記以及實時用藥監(jiān)測[11]。

介孔生物玻璃的形貌決定了其載藥量以及界面程度，進而影響其藥代動力學性質。其中，球狀介孔生物玻璃與粉末和塊狀介孔生物玻璃相比，具有更好的光學活性以及更有利于藥物緩釋和骨組織重建[12]。然而，Eu3+摻雜球狀介孔生物玻璃的研究相對較少，因此，本文在硝酸催化作用下，通過水熱法，采用表面活性劑導向合成稀土 Eu3+摻雜的球狀介孔生物玻璃(Eu3+-SMBGs)，并討論其在藥物緩釋方面的應用。

1 實驗

1.1試劑與儀器

三嵌段共聚物P123 (EO20PO70EO20，Aldrich)；正硅酸乙酯(TEOS，國藥集團有限公司)；布洛芬(IBU，南京化學制品有限公司)；硝酸鈣(Ca(NO3)2· 4H2O，北京化工廠)；硝酸(HNO3，北京化工廠)；正己烷(C6H14，國藥集團有限公司)；磷酸三乙酯(TEP，C6H15O4P，國藥集團有限公司)；無水乙醇 (C2H5OH，北京化工廠)；硝酸銪(Eu(NO3)3，國藥集團有限公司)；以上所有試劑均為分析純。二次蒸餾水(自制)。

樣品的小角 XRD掃描采用 D8 FOCUS X射線衍射儀(德國 Bruker AXS 公司，Cu-Kα 輻射線(λ=0.154 05 nm)，測試電壓為 40 kV，電流為 40 mA 掃描，掃描速度1°/min)進行測量；樣品的廣角XRD掃描采用SHIMADZU XRD-6000型X射線衍射儀 (Cu-Kα,λ=0.154 18 nm)，管電壓 40 kV，管電流30 mA，掃速6°/min進行測量；樣品的微觀結構采用JEOLJSM-6700F型場發(fā)射掃描電子顯微鏡(加速電壓30 kV)進行測量；樣品的氮氣吸附/脫附等溫線使用自動物理吸附儀 (Micromeritics ASAP 2010 sorptometer) 測定，通過BET方法計算其比表面積和孔徑分布；樣品的熱重分析(TGA)在 Perkin-Elmer TG-7上進行，空氣氣氛，升溫速率為10 K/min；樣品的紅外數據由Nicolet Impact-410 FTIR紅外光譜儀(KBr壓片，室溫下測量范圍 400～4 000 cm-1)進行測定；載藥樣品的藥物緩釋過程通過紫外-可見吸收光譜分析，利用 TU-1901 分光光度計測量。藥物釋放過程中，光致激發(fā)-發(fā)射光譜在Hitachi F-4500熒光光譜儀上測量 (150 W 氙燈)，測量范圍為 200～800 nm。

藥物裝載實驗：將0.2 g Eu3+-SMBGs加入到50 mL質量濃度為60 mg/mL的布洛芬正己烷溶液中，攪拌24 h 后離心，產物用正己烷洗滌多次，并在80 ℃ 下真空干燥10 h，得到裝載IBU的樣品IBU-Eu3+-SMBGs。

藥物釋放實驗：取0.2 g IBU-Eu3+-SMBGs加入到模擬體液中，在36.5 ℃下緩慢攪拌，攪拌過程中每隔一段時間取1 mL體液稀釋到50 mL進行測定，同時再在原溶液中補加1 mL模擬體液。

2 結果與討論

2.1XRD譜圖、掃描電鏡和能譜分析

圖1a為樣品Eu3+-SMBGs 的小角XRD衍射譜圖?？芍?2θ=1.0° 處出現的較強衍射峰(100)以及在 2θ=1.7°處出現的較弱寬峰(200)，與二維六方對稱結構的衍射峰位基本一致，推測樣品Eu3+-SMBGs具有二維六方孔道結構。圖1b為樣品Eu3+-SMBGs的廣角XRD衍射譜圖,可以明顯觀察到在2θ=22°處的較寬衍射峰和2θ=42.5°處的較弱衍射峰，均歸屬于介孔生物玻璃。同時，在2θ=28.5°、 33.0°、47.5°和56.3°處出現的衍射峰均歸屬于Eu3+，表明Eu3+已經摻雜到介孔生物玻璃中。圖1c是樣品Eu3+-SMBGs 的掃描電鏡照片，可以清晰地觀察到樣品呈分散均勻的球狀顆粒，粒徑約為80 μm，其中，內部插圖為樣品Eu3+-SMBGs的能譜分析圖，從能譜圖上觀察到樣品存在Eu、Si、Ca、P、O五種元素的信息(C元素的信息來自于碳支持膜)，充分證明了Eu3+已經成功摻雜到介孔生物玻璃中，與XRD的分析結果相一致。圖1d是樣品Eu3+-SMBGs 的微觀結構高分辨掃描電鏡照片，可知樣品Eu3+-SMBGs是由許多納米顆粒堆積而成的，內部插圖為放大倍率更高的掃描電鏡照片，從圖中可以清晰地看到樣品具有多孔結構，與小角XRD 推測的結果相吻合。

2.2紅外光譜分析

圖2是樣品 Eu3+-SMBGs、吸附布洛芬的 IBU-Eu3+-SMBGs 和布洛芬(IBU) 三種樣品的紅外光譜圖。對樣品 Eu3+-SMBGs而言，在3 430 cm-1和1 625 cm-1處均有很強的吸收峰，分別歸屬于—OH和H2O的伸縮振動峰，說明樣品Eu3+-SMBGs表面存在大量的羥基，有利于Eu3+-SMBGs與IBU藥物分子的結合。位于460 cm-1處的吸收峰歸屬于Eu3+-SMBGs中 Si—O—Si的彎曲振動峰，位于1 085 cm-1處的吸收峰歸屬于Eu3+-SMBGs中Si—O—Si和O—P—O的伸縮振動疊加峰。

對吸附布洛芬的IBU-Eu3+-SMBGs而言，樣品Eu3+-SMBGs的特征吸收峰(1 085 cm-1和460 cm-1) 依然存在，與樣品Eu3+-SMBGs相比，在3 430 cm-1和1 625 cm-1處的 —OH和H2O的伸縮振動峰基本消失，并且出現新的吸收峰，例如，在1 720 cm-1處出現—COOH伸縮振動峰以及在2 560～3 120 cm-1處出現的C—Hx吸收帶。這些新的吸收峰均歸屬于IBU的特征吸收峰，表明IBU已經負載到Eu3+-SMBGs上。

2.3N2吸附-脫附分析

圖3為樣品Eu3+-SMBGs和吸附布洛芬的IBU-Eu3+-SMBGs的N2吸附/脫附等溫線，內部插圖為相應的孔徑分布圖。由圖可知，兩種樣品均為典型的Ⅳ型等溫曲線，說明兩種樣品均為介孔結構， 并且裝載布洛芬后并未影響其介孔結構。其中，樣品Eu3+-SMBGs的比表面積、孔體積和孔徑分別為750 m2/g、0.65 cm3/g和8.15 nm，較大的比表面積和孔體積有利于藥物分子的裝載。從圖中明顯觀察到裝載布洛芬后，其比表面積、孔體積和孔徑分別減小為365 m2/g、0.45 cm3/g和7.05 nm，說明藥物分子已經順利進入到樣品Eu3+-SMBGs 孔道中，為緩釋應用提供了前提條件。

2.4光致發(fā)光性質

圖4為樣品 Eu3+-SMBGs和吸附布洛芬的IBU-Eu3+-SMBGs的激發(fā)-發(fā)射熒光譜圖，二者在紫外燈的照射下均可發(fā)出紅色熒光。其中，樣品Eu3+-SMBGs(a)在254 nm波長激發(fā)下, 發(fā)射光譜圖上可以觀察到Eu3+激發(fā)態(tài)產生躍遷的特征譜線[14]，以590 nm和612 nm為主要特征譜線。負載IBU后，IBU-Eu3+-SMBGs的發(fā)射光譜圖中仍然存在這兩條特征譜線(b)，依據這一發(fā)光特性可以實時監(jiān)測藥物分子的釋放程度。

2.5Eu3+-SMBGs的藥物緩釋作用

圖5a 是吸附布洛芬的IBU-Eu3+-SMBGs 的熱重分析圖，當溫度升至160℃后樣品開始失重，歸為藥物分子布洛芬的失去。所以，熱重分析測得樣品 Eu3+-SMBGs對藥物的負載量高達31.5%，說明 Eu3+-SMBGs是一個很好的裝載藥物分子的載體。圖5b為模擬體液(SBF) 中，IBU 的累積釋放量隨時間的變化曲線。由圖看到,IBU-Eu3+-SMBGs 在前14 h內有一個快速地釋放過程，釋放量可達到91%，這是由于IBU分子聚集吸附于Eu3+-SMBGs表面而造成的。隨后處于一個緩慢釋放的過程，這個緩釋過程可能是IBU上的—COOH與Eu3+-SMBGs表面—OH結合形成氫鍵造成的。因此，在生物體急需時，IBU-Eu3+-SMBGs 可以在較短時間內達到藥物釋放的高峰，并且快速發(fā)揮治療作用，隨后在較長時間內保持藥物緩慢釋放，充分發(fā)揮藥效作用。 圖5c為IBU-Eu3+-SMBGs在IBU累積釋放過程中的光致發(fā)光強度圖，可以看出樣品的發(fā)光強度隨著 IBU 的釋放量增加而增強，當IBU釋放完全后，發(fā)光強度達到最大值。因此，通過光致發(fā)光強度與IBU釋放量之間的函數關系，我們可以對藥物的緩釋過程進行實時監(jiān)測與追蹤。

圖5a. 吸附布洛芬的 IBU-Eu3+-SMBGs的熱重分析圖；

b.在模擬體液 (SBF)中，不同時間下，樣品IBU-Eu3+-SMBGs中 IBU的累積釋放量曲線；

c.隨著IBU累積釋放，樣品 IBU-Eu3+-SMBGs的光致發(fā)光強度圖

Fig.5a. TG curve for IBU-Eu3+-SMBGs;b. Cumulative ibuprofen

release from IBU-Eu3+-SMBGs system as a function of release time

in the release of media of SBF; c. PL emission intensity of Eu3+in

IBU-Eu3+-SMBGs as a function of cumulative release amount of ibuprofen

3 結論

在硝酸催化作用下，通過水熱法制得了稀土Eu3+摻雜的球狀介孔生物玻璃(Eu3+-SMBGs)，并研究了其光學性質以及對藥物分子IBU 的裝載與釋放能力。結果顯示，球狀顆粒Eu3+-SMBGs具有可觀的載藥量及較好的藥物緩釋能力。同時，載藥后的IBU-Eu3+-SMBGs在紫外燈照射下發(fā)出紅色熒光，發(fā)光強度隨著IBU釋放量的增加而增強，從而實時監(jiān)測藥物分子的釋放進度，使其可廣泛應用于生物醫(yī)學領域。

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〔責任編輯王勇〕

Preparation and drug delivery of spherical mesoporous bioactive glass doped with Europium

ZHAO Dazhou*

(Department of Chemistry and Chemical Engineering, Shaanxi Xueqian Normal University,Xi′an 710100, Shaanxi, China)

Abstract:The rare earth Europium-doped spherical mesoporous bioactive glass(Eu3+-SMBGs) was successfully prepared by hydrothermal method under the catalysis of nitric acid, and the loading and release ability of the drug molecules Ibuprofen(IBU) of Eu3+-SMBGs was studied. XRD, FTIR, SEM, N2adsorption/desorption, and PL spectra were employed to characterize the as-prepared materials. The results reveal that the spherical products have porous structure with an average diameter of 80 μm and possess strong red luminescence of Eu3+under UV irradiation. Drug release test reveals that the spherical bioactive glass system has favorable drug loading and sustained release properties with Ibuprofen as the model drug. In addition, IBU-loaded samples show red luminescence under UV irradiation, and the photoluminescence intensities vary with the released amount of IBU. Keywords: Eu3+; mesoporous bioactive glass; photoluminescence; drug delivery

文章編號：1672-4291(2016)03-0064-05

doi:10.15983/j.cnki.jsnu.2016.03.331

收稿日期：2015-10-30

基金項目：陜西省自然科學基礎研究計劃(2013JQ2025)； 陜西省教育廳科研基金(15JK1184)； 陜西學前師范學院科研基金(2016YBKJ071)

*通信作者：趙大洲，男，講師，博士。E-mail:dazhou550597667@163.com

中圖分類號：O611.4; O614.33

文獻標志碼：A