孫愛(ài)民+程莉

脫胎于科學(xué)研究的基因合成，已然成為一個(gè)獨(dú)立的科研服務(wù)產(chǎn)業(yè)，亟待形成行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

2016年6月2日，國(guó)際著名期刊《科學(xué)》宣稱(chēng)，25名科學(xué)家將于今年籌資1億美元，啟動(dòng)人類(lèi)基因組編寫(xiě)計(jì)劃。按照此計(jì)劃，科學(xué)家將在十年內(nèi)，把人類(lèi)DNA中的30億個(gè)堿基對(duì)進(jìn)行裝配，組建一個(gè)完整的人類(lèi)基因組。人類(lèi)基因組編寫(xiě)計(jì)劃的發(fā)起人之一、紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心教授Jef·Boeke判斷，新計(jì)劃將極大地刺激基因合成技術(shù)。

基因合成，就是在生物體外，通過(guò)機(jī)器或者手工合成雙鏈DNA分子。

生物學(xué)研究中一般都會(huì)用到基因片段，這些基因片段有時(shí)需要重新設(shè)計(jì)，由于自然界中并不存在，就必須人工合成。“而有的基因片段，本身稀有或者生物體不易獲取，也得借助基因合成技術(shù)?！鼻迦A大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員戴俊彪接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪(fǎng)時(shí)說(shuō)。

大部分人不一定了解，基因合成與克隆工作，已成為許多生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的必選動(dòng)作，是生物學(xué)研究生、博士生們的“日?！惫ぷ?。事實(shí)上該行業(yè)已經(jīng)發(fā)展十幾年，行業(yè)運(yùn)作非常成熟，尤其在占據(jù)了基因合成絕大部分市場(chǎng)份額的美國(guó)。

基因合成，入行門(mén)檻并不高，因此也出現(xiàn)了低門(mén)檻行業(yè)的通病，如低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)造成市場(chǎng)混亂等，而且，國(guó)內(nèi)外皆缺乏對(duì)這一行業(yè)必要的監(jiān)管措施，致使安全風(fēng)險(xiǎn)加大。

一個(gè)科研機(jī)構(gòu)或者個(gè)人，就可以請(qǐng)公司定制材料，然后自己合成完整的病毒。

實(shí)驗(yàn)室脫出一個(gè)小產(chǎn)業(yè)

“妞妞”是中國(guó)首批轉(zhuǎn)基因克隆牛的后代，誕生于2012年。與普通牛不同的是，妞妞肌肉間脂肪含量增加，這是牛肉品質(zhì)高低的關(guān)鍵因素之一。

“妞妞”的培育，源自一臺(tái)核苷酸合成儀。2004年，北京農(nóng)學(xué)院動(dòng)物科技學(xué)院教授倪和民，以30多萬(wàn)元購(gòu)買(mǎi)了一臺(tái)核苷酸合成儀。在這臺(tái)機(jī)器中輸入相應(yīng)的基因序列，就能合成大量脂肪型脂肪酸結(jié)合蛋白基因，“妞妞”及其后代的特殊標(biāo)簽是，中國(guó)首批含有脂肪性脂肪連接蛋白基因的體細(xì)胞轉(zhuǎn)基因克隆牛。

人類(lèi)首條人工合成基因，出現(xiàn)在上世紀(jì)60年代，當(dāng)時(shí)還是手工合成。如今，科研人員可以像織毛衣一樣，將基因序列輸入機(jī)器，依照“針?lè)▓D樣”做出所需基因片段。

除了轉(zhuǎn)基因研究，制藥、生物等很多領(lǐng)域都需要大量合成基因。因此，不僅倪和民團(tuán)隊(duì)，許多科研團(tuán)隊(duì)，也紛紛購(gòu)買(mǎi)儀器合成基因。

為了獲得更精細(xì)的基因片段，研究人員需花費(fèi)高價(jià)購(gòu)買(mǎi)設(shè)備，少則幾萬(wàn)美元，多則十幾萬(wàn)、甚至幾十萬(wàn)美元。

實(shí)驗(yàn)室自己做合成基因，要跨越兩座大山，一座是“合成速度”，另一座是“試劑”?！拔覀円郧懊看魏铣墒畮讉€(gè)都很困難，后來(lái)可以合成七八十個(gè)核苷酸，然后再拼成一個(gè)大的基因，速度大大提高?！敝袊?guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所高級(jí)工程師姜韜對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者說(shuō)。

國(guó)際上公司之間的基因片段買(mǎi)賣(mài)已經(jīng)很普遍，國(guó)內(nèi)還沒(méi)有到國(guó)外去買(mǎi)基因的。

合成基因還需要大量試劑——即使每次只需要合成十幾個(gè)基因，使用的原材料數(shù)量卻不會(huì)因此減少，生產(chǎn)后剩下的物料都會(huì)浪費(fèi)掉。姜韜說(shuō)：“如果在實(shí)驗(yàn)里單獨(dú)弄一臺(tái)儀器，再找?guī)讉€(gè)人來(lái)做這件事，成本太高，不值得?！?/p>

2011年，戴俊彪從美國(guó)約翰·霍普金斯大學(xué)回到清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，開(kāi)展全基因組設(shè)計(jì)與合成方面的研究工作。研究工作中少不了要合成基因片段，當(dāng)時(shí)合成成本太高，“實(shí)驗(yàn)室根本沒(méi)法承受”。姜韜、戴俊彪們發(fā)愁的，是全球生物學(xué)領(lǐng)域科學(xué)家的痛處。

抱怨之下，這項(xiàng)生物學(xué)研究中的基礎(chǔ)工作，逐漸從實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移到公司。一種新的社會(huì)分工悄然出現(xiàn)。戴俊彪回憶，1998年，兩家專(zhuān)門(mén)進(jìn)行基因合成的公司美國(guó)Blue Hereon、德國(guó)Gene Art成立，初創(chuàng)人員均出自生物領(lǐng)域的科研團(tuán)隊(duì)。

做基因合成的人，最早是從引物合成開(kāi)始的。引物又名引子，是一小段單鏈DNA或RNA（核糖核酸），是DNA復(fù)制的起始點(diǎn)，可用來(lái)做分子雜交。當(dāng)時(shí)，有些研究者發(fā)現(xiàn)，引物的需求量很大，便從實(shí)驗(yàn)室中獨(dú)立出來(lái)，專(zhuān)門(mén)為各個(gè)實(shí)驗(yàn)室甚至全球的科學(xué)家提供“合成引物”的有償服務(wù)。

儀器也同步獨(dú)立出來(lái)，進(jìn)而發(fā)展出DNA測(cè)序服務(wù)、基因合成服務(wù)、分子生物學(xué)和基因組服務(wù)等，自此，基因合成產(chǎn)業(yè)漸成規(guī)模，承接科研團(tuán)隊(duì)與生物醫(yī)藥公司的基因合成工作。

2012年，戴俊彪?yún)⑴c成立了一家科技公司，將基因合成工作獨(dú)立出來(lái)，由專(zhuān)人合成基因，而自己將精力放在科研上，“剛開(kāi)始就是為了省錢(qián)”。

兩年后，這家公司開(kāi)始對(duì)外接收訂單。9個(gè)人，3臺(tái)設(shè)備，沒(méi)有銷(xiāo)售與市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)，訂單都是熟人介紹或直接聯(lián)系，每年可以完成幾百萬(wàn)元的基因訂單，按照目前的設(shè)備配置，一年可以合成1000萬(wàn)個(gè)以上堿基對(duì)。

在國(guó)內(nèi)，像這樣的專(zhuān)業(yè)基因合成公司，近兩年相繼成立。如同許多行業(yè)一樣，幾家有實(shí)力的公司占領(lǐng)了中國(guó)市場(chǎng)份額80%以上，剩下的歸屬于一些小公司。

中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院生物技術(shù)研究所研究員黃大對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析，現(xiàn)在基本沒(méi)有實(shí)驗(yàn)室自己進(jìn)行基因合成，一般都委托企業(yè)去做。

基因買(mǎi)賣(mài)得有監(jiān)管

合成基因本來(lái)是科學(xué)家的工作，但是分化出來(lái)后對(duì)提高規(guī)模、降低成本有好處，于是科研中不涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)的、可以產(chǎn)業(yè)化的部分，逐漸都商業(yè)化。監(jiān)管問(wèn)題也隨之出現(xiàn)。

在美國(guó)斯坦福大學(xué)化學(xué)與系統(tǒng)生物學(xué)系讀博士研究生的范逸臨，日常實(shí)驗(yàn)中用到很多基因片段，在他眼中，訂購(gòu)基因的流程和在淘寶買(mǎi)件衣服沒(méi)有什么差別。

“上網(wǎng)，輸入序列和需要的數(shù)量，然后大概四天左右就快遞過(guò)來(lái)了。”國(guó)內(nèi)訂購(gòu)基因片段的流程也相差無(wú)幾。

美國(guó)用IDT DNA公司的產(chǎn)品比較多?！拔覀?cè)O(shè)計(jì)好了交給公司，告訴對(duì)方基因名稱(chēng)、具體序列，對(duì)方合成后會(huì)測(cè)序，確認(rèn)無(wú)誤后再發(fā)回終產(chǎn)物。價(jià)格跟基因長(zhǎng)度有關(guān)，我們需要的基因序列一般是幾百個(gè)BP，89美元一個(gè)片段，還算比較合理?！狈兑菖R告訴《財(cái)經(jīng)》記者。BP，即堿基對(duì)，是形成DNA、RNA單體以及編碼遺傳信息的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

國(guó)際上公司之間的基因買(mǎi)賣(mài)已經(jīng)很普遍，國(guó)內(nèi)還沒(méi)有到國(guó)外去買(mǎi)基因的。在戴俊彪看來(lái)，國(guó)內(nèi)的基因合成產(chǎn)業(yè)是一個(gè)相對(duì)封閉的行業(yè)，缺乏資金投入，沒(méi)有監(jiān)管手段，沒(méi)有外在的質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)，價(jià)格也是行業(yè)內(nèi)部自行形成，“也沒(méi)有行業(yè)協(xié)會(huì)指導(dǎo)，只有一個(gè)自發(fā)的基于生物安全的討論”。

在基因合成行業(yè)，專(zhuān)業(yè)公司完成合成后，通常會(huì)提供該基因片段的測(cè)序序列，以便向用戶(hù)展示自己的展品與用戶(hù)的需求100%吻合，除此之外，沒(méi)有其他的質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)。這種沒(méi)有監(jiān)管的環(huán)節(jié)存在一定的安全隱患。比如，在獲得引物后，有一定科研能力的個(gè)人就能合成完整的病毒。

2002年7月12日，美國(guó)《科學(xué)》雜志報(bào)道紐約州立大學(xué)石溪分校生化專(zhuān)家研究制造了與小兒麻痹癥病毒RNA遺傳密碼嚴(yán)格對(duì)應(yīng)的DNA分子，然后再用一種酶將其轉(zhuǎn)錄成小兒麻痹癥病毒的RNA。當(dāng)這些RNA被放入裝有特定化合物和酶的試管中后，它們就開(kāi)始自行復(fù)制，并生產(chǎn)出蛋白質(zhì)，最終形成大量小兒麻痹癥病毒。

實(shí)驗(yàn)表明，這些“人造”的小兒麻痹癥病毒，與“天然”的小兒麻痹癥病毒具有幾乎相同的傳染特性。這一成果向世人展示了，從網(wǎng)上下載技術(shù)資料，再通過(guò)網(wǎng)上商店定購(gòu)所需的簡(jiǎn)單器材，然后就可以坐在家中制造“致命病毒”的一種可能性。

在擁有眾多DIY實(shí)驗(yàn)室的美國(guó)，也沒(méi)有對(duì)應(yīng)的政策來(lái)規(guī)避上述做法，但美國(guó)的生物公司一般有一定的行業(yè)自律。范逸臨稱(chēng)，為了保證安全，生物公司會(huì)篩查客戶(hù)所要合成的基因是否會(huì)表達(dá)毒蛋白。

國(guó)內(nèi)行業(yè)有一個(gè)共識(shí)，即不能接收合成完整病毒的業(yè)務(wù)，這完全靠行業(yè)自律，沒(méi)有來(lái)自第三方的監(jiān)管。

未來(lái)路徑不確定

美國(guó)基因合成產(chǎn)業(yè)發(fā)達(dá)，有賴(lài)于發(fā)達(dá)的生物產(chǎn)業(yè)，政府與企業(yè)在基因業(yè)務(wù)上投入比較大，而國(guó)內(nèi)大批量投入的科研產(chǎn)業(yè)少，基因合成市場(chǎng)有限，客戶(hù)主要是科研單位。未來(lái)中國(guó)的基因合成產(chǎn)業(yè)，很大程度上受到國(guó)家對(duì)生物產(chǎn)業(yè)的政策引導(dǎo)的影響。

國(guó)外分析機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)顯示，2014年全球包括工業(yè)級(jí)和科研級(jí)在內(nèi)的合成基因市場(chǎng)規(guī)模為20億美元，其中中國(guó)1.2億美元，僅占6%。這個(gè)小數(shù)據(jù)表明，國(guó)內(nèi)生物產(chǎn)業(yè)自己研發(fā)的東西太少，大部分國(guó)內(nèi)生物制藥企業(yè)，還是持續(xù)依靠復(fù)制國(guó)外專(zhuān)利，甚至等專(zhuān)利過(guò)期后直接拿來(lái)用，這樣并不需要合成基因。

因?yàn)楹铣苫蛑挥性谇捌谘邪l(fā)的時(shí)候才有較大的應(yīng)用空間，如果研發(fā)投入少，基因合成出來(lái)沒(méi)有消耗的市場(chǎng)，投入相應(yīng)就會(huì)小很多。國(guó)內(nèi)生物制藥企業(yè)長(zhǎng)期只是模仿，路會(huì)越走越窄，發(fā)展到一定程度就會(huì)遇到很大的瓶頸。

從另一方面看，各國(guó)的生物產(chǎn)業(yè)都受到一定的限制，這是由行業(yè)特征決定的：生物產(chǎn)業(yè)是一個(gè)長(zhǎng)期投入、高投入、成功率不高的產(chǎn)業(yè)，不像其他行業(yè)那樣能更快地產(chǎn)業(yè)化。

經(jīng)過(guò)十幾年的發(fā)展，整個(gè)基因合成行業(yè)已經(jīng)很成熟，然而，也引發(fā)了一系列行業(yè)問(wèn)題。由于進(jìn)入門(mén)檻低、競(jìng)爭(zhēng)無(wú)序，國(guó)內(nèi)企業(yè)不得不憑借國(guó)內(nèi)人力成本低的優(yōu)勢(shì)，趨向到國(guó)外接單、國(guó)內(nèi)合成的業(yè)務(wù)。

作為一家基因合成企業(yè)負(fù)責(zé)人，楊濤對(duì)此頗有“怨念”。七八年前，楊濤剛?cè)胄袝r(shí)，一個(gè)BP可以賣(mài)到10元，現(xiàn)在一兩元，“客戶(hù)不懂行情，頻頻壓價(jià)，誰(shuí)價(jià)格低就給誰(shuí)做”。

基因合成入行門(mén)檻不高，一些小的公司買(mǎi)一臺(tái)儀器，三四個(gè)人就可以從事這項(xiàng)工作，一個(gè)人去跑市場(chǎng)，攢夠訂單后就能開(kāi)機(jī)。

基因合成行業(yè)拼的主要是儀器的通量。企業(yè)開(kāi)機(jī)一次合成低于1000條BP是虧錢(qián)的，大規(guī)模、大通量才可以降低成本。

一位業(yè)內(nèi)人士對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析，規(guī)模大的公司，采用的儀器通量大，平均下來(lái)的生產(chǎn)成本便大幅降低?！盎蚱尾幌癯善飞唐窋[在那誰(shuí)都可以用，是定制化的”。

擠入這個(gè)行業(yè)者眾多，但基因合成技術(shù)還處于1.0版本，合成能力有限、合成周期較長(zhǎng)、通量不高，因此，成本高。合成價(jià)格對(duì)于需求方而言仍然昂貴，也是國(guó)內(nèi)基因合成產(chǎn)業(yè)發(fā)展緩慢的主因之一。

戴俊彪分析，基因合成產(chǎn)業(yè)將解放生物碩士研究生、博士生，他們不用再花費(fèi)大量時(shí)間來(lái)做各種各樣的質(zhì)粒，“只要把價(jià)格降下來(lái)，很容易實(shí)現(xiàn)”。

他寄望于新的合成技術(shù)出現(xiàn)后，將價(jià)格降一個(gè)數(shù)量級(jí)，甚至降到幾毛錢(qián)一個(gè)BP，到時(shí)候所有的實(shí)驗(yàn)室都會(huì)將這一工作開(kāi)放出來(lái)，“一個(gè)實(shí)驗(yàn)室每年需要做幾十、上百個(gè)克隆，每個(gè)花費(fèi)1萬(wàn)元，就是很大的量”。

南京一家基因合成公司的銷(xiāo)售人員，向《財(cái)經(jīng)》記者展示了一份針對(duì)生物學(xué)科研人員的調(diào)查顯示，超過(guò)70%的科研人員有基因合成服務(wù)的需求，近半數(shù)科研人員每月訂購(gòu)合成基因1次-3次，46%的研究人員預(yù)計(jì)來(lái)年會(huì)增加該需求。

戴俊彪更看好未來(lái)合成生物學(xué)帶來(lái)的產(chǎn)業(yè)發(fā)展。合成生物學(xué)是21世紀(jì)初新出現(xiàn)的一門(mén)交叉學(xué)科，它是在闡明并模擬生物合成的基本規(guī)律基礎(chǔ)上，將工程學(xué)科的理念應(yīng)用到生物學(xué)領(lǐng)域，達(dá)到人工設(shè)計(jì)并構(gòu)建新的、具有特定生理功能的生物系統(tǒng)。

合成生物學(xué)，可以通過(guò)改造生命體，以幫助人類(lèi)解決能源、材料、健康和環(huán)保問(wèn)題。在醫(yī)藥領(lǐng)域，可以通過(guò)重新構(gòu)建細(xì)菌和酵母，來(lái)制造低成本的、用化學(xué)與生物合成方法都難以獲得的藥物，如青蒿素、抗生素、降膽固醇藥等。

戴俊彪表示，“目前，這種打造細(xì)胞工廠(chǎng)的做法，還不成熟。但在未來(lái)，用信息的辦法找出植物合成分子的途徑，在微生物里重新構(gòu)建，也會(huì)推動(dòng)基因合成產(chǎn)業(yè)的發(fā)展?！?