瞿滌

復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系，教育部/衛(wèi)生部醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200032

·特約專稿·

Zika病毒與Zika病毒病

瞿滌

復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系，教育部/衛(wèi)生部醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200032

摘要：Zika病毒(Zika virus，ZIKV)是一種新現(xiàn)蟲媒病毒，屬于黃病毒科黃病毒屬。其感染后臨床表現(xiàn)為輕癥發(fā)熱，因病重住院者罕見。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示Zika病毒病的流行與自身免疫性神經(jīng)性疾病格林-巴利綜合征及先天性小頭畸形有關(guān)，引起了專家和公眾的關(guān)注，但具體機(jī)制有待深入研究。

關(guān)鍵詞：Zika病毒；Zika病毒?。桓窳?巴利綜合征；先天性小頭畸形

2015年，Zika病毒病(Zika virus disease)在巴西卡馬薩里市及其鄰近的薩爾瓦多市(巴西東部港口城市)暴發(fā)[1]。巴西巴伊亞聯(lián)邦大學(xué)的學(xué)者在研究表現(xiàn)為流感樣、出疹、關(guān)節(jié)痛等癥狀但不明病因的患者時(shí)，發(fā)現(xiàn)這些病例由Zika病毒(Zika virus)感染所致[2]。目前巴西報(bào)告有44萬(wàn)～150萬(wàn)例Zika病毒感染病例[3]。Zika病毒病也在美洲多個(gè)國(guó)家暴發(fā)，美國(guó)輸入性病例逐漸增多，但尚未發(fā)現(xiàn)本地傳播。Zika病毒感染后臨床表現(xiàn)為輕癥發(fā)熱，但尚未經(jīng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示Zika病毒病的流行與自身免疫性神經(jīng)性疾病格林-巴利綜合征(Guillain-Barre syndrome)或先天性小頭畸形的發(fā)生率上升平行。2015年泛美衛(wèi)生組織(Pan American Health Organization，PAHO)發(fā)出關(guān)于Zika病毒病流行的警告，提醒公眾注意[4]。Zika病毒的流行也引起世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)及有關(guān)專家的關(guān)注，特別是2016年8月巴西里約熱內(nèi)盧將舉辦第31屆夏季奧林匹克運(yùn)動(dòng)會(huì)，因此Zika病毒病的防控不容忽視?，F(xiàn)將Zika病毒病的有關(guān)信息介紹如下。

1Zika病毒的發(fā)現(xiàn)和病毒學(xué)特性

Zika病毒是一種新現(xiàn)蟲媒病毒，于1947年首次分離于烏干達(dá)恒河猴。當(dāng)時(shí)通過叢林黃熱病監(jiān)測(cè)網(wǎng)，發(fā)現(xiàn)一只恒河猴出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，從該猴體內(nèi)分離到一種新病毒，命名為Zika病毒(Zika是烏干達(dá)語(yǔ)“雜草”的音譯，因恒河猴來源于叢林雜草，故以此命名所分離的病毒)[5]。隨后，1948年從當(dāng)?shù)胤侵抟廖弥蟹蛛x到Zika病毒。血清學(xué)研究證實(shí)，人類可被Zika病毒感染[6]。

Zika病毒屬于黃病毒科黃病毒屬，具有黃病毒科病毒的特征。Zika病毒顆粒組成包括包膜、核衣殼(呈二十面體)、無(wú)節(jié)段單正鏈RNA基因組(長(zhǎng)度為10 794 bp)[2-3]。在進(jìn)化上，Zika病毒與黃病毒科中對(duì)公眾造成嚴(yán)重威脅的病毒如登革病毒、黃熱病病毒、西尼羅河病毒等關(guān)系密切[7-8]，特別是與Spondweni病毒(Spondweni病毒感染流行于撒哈拉以南地區(qū)的非洲及巴布亞新幾內(nèi)亞，感染癥狀與Zika病毒病相似)非常接近，位于同一進(jìn)化分支(clade)[9]。

Dick等1952年報(bào)道，Zika病毒通過小鼠腦內(nèi)接種傳代可產(chǎn)生小鼠適應(yīng)株。在Zika病毒的小鼠傳代過程中，前幾代(in the early passage)小鼠的癱瘓率增高；隨著傳代次數(shù)增多，感染小鼠的死亡率增高、存活時(shí)間縮短(從10 d縮短至4 d)。在傳代早期，僅7日齡以下的幼鼠能被感染，且感染重復(fù)性不好。隨著腦內(nèi)接種傳代次數(shù)增多，小鼠感染實(shí)驗(yàn)方出現(xiàn)較好的重復(fù)性。但2周齡小鼠即使采用大劑量病毒也不能被感染。如7日齡幼鼠經(jīng)腹腔接種Zika病毒，其半數(shù)致死量(half lethal dose，LD50)與成鼠腦內(nèi)接種Zika病毒無(wú)顯著差異[6]。

目前尚缺乏滅活條件下的Zika病毒研究，但可參考同屬病毒(黃病毒屬)。室溫下，Zika病毒在干燥的血液和分泌物中可穩(wěn)定存在達(dá)數(shù)日，4 ℃時(shí)其感染性保持?jǐn)?shù)周，-70 ℃或冷凍干燥狀態(tài)下可長(zhǎng)期保存。紫外線照射能滅活Zika病毒。有包膜病毒易被常規(guī)消毒劑(如70%乙醇、1%次氯酸鈉、2%戊二醛等)滅活；對(duì)乙醚、酸、甲醛、高錳酸鉀、離子型或非離子型去污劑等敏感。熱敏感實(shí)驗(yàn)顯示，58 ℃ 30 min或60 ℃15 min可滅活Zika病毒[6]。

2Zika病毒的傳播途徑

靈長(zhǎng)類動(dòng)物和人對(duì)Zika病毒易感，但其儲(chǔ)存宿主尚不清楚。

伊蚊是Zika病毒的傳播媒介，其中埃及伊蚊(Aedesaegypti)和白紋伊蚊(Aedesalbopictus)為主要傳播媒介[3]。Zika病毒的流行區(qū)域與伊蚊分布有關(guān)，其在蚊體內(nèi)的增殖期約為10 d，稱為外潛伏期(extrinsic incubation period)。給伊蚊喂食含Zika病毒的血液5 d后，62%的伊蚊唾液腺中可分離到病毒，10 d后所有伊蚊體內(nèi)均可分離到病毒，提示伊蚊可通過叮咬將Zika病毒傳播給人[10]。在伊蚊體內(nèi)，Zika病毒基因組曾發(fā)生自然重組，包膜蛋白 N154糖基化位點(diǎn)丟失，這可能是其適應(yīng)伊蚊宿主的反應(yīng)[8]。

Zika病毒的傳播方式主要有兩類：叢林流行循環(huán)(jungle cycle)和城市流行循環(huán)(urban cycle)。前者Zika病毒主要通過伊蚊在靈長(zhǎng)類動(dòng)物間傳播，即叢林地方性動(dòng)物間傳播(sylvatic/enzootic)；但伊蚊叮咬人后，人可感染Zika病毒。在疫情暴發(fā)時(shí)主要是蟲媒傳播，即人-媒介生物-人傳播[11]。

Zika病毒也可經(jīng)圍產(chǎn)期、宮內(nèi)、性接觸和輸血傳播。2014年有研究報(bào)道新生兒可在圍產(chǎn)期感染Zika病毒(表1)[12]。2015年研究者在超聲檢查顯示小頭畸形胎兒的母體羊水中檢測(cè)到Zika病毒RNA，提示該病毒可通過胎盤感染胎兒[13]。繼而，在因胎兒小頭畸形而流產(chǎn)的胎盤中檢測(cè)到Zika病毒RNA，進(jìn)一步提示其可通過胎盤感染胎兒[14]。目前，科學(xué)家正致力于建立更好的檢測(cè)方法，以特異性檢測(cè)不能通過胎盤的Zika病毒IgM抗體，從而證明Zika病毒的宮內(nèi)感染。美國(guó)疾病預(yù)防控制中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)也針對(duì)孕婦去Zika病毒病流行地區(qū)的旅行提出了臨時(shí)性指南(Interim Guidelines)[15]，用以預(yù)防Zika病毒感染。

法屬波利尼西亞Zika病毒病疫情暴發(fā)期間，在3%(42/1 505)的無(wú)癥狀者血液中曾檢測(cè)到Zika病毒RNA。雖然目前尚無(wú)通過輸血感染Zika病毒的報(bào)道，但仍存在經(jīng)輸血或血制品感染的可能性[16]。2009年，美國(guó)科羅拉多州立大學(xué)蟲媒傳播疾病研究實(shí)驗(yàn)室的一位研究者(Brian D. Foy)通過性傳播途徑將Zika病毒傳給其妻子。追蹤結(jié)果顯示，該研究者在塞內(nèi)加爾研究蚊蟲時(shí)，被叮咬過數(shù)次，數(shù)日后回到美國(guó)發(fā)病(Zika病毒病)，期間與妻子的性接觸過程中沒有采取任何防范措施，導(dǎo)致后者被感染。這是第1例經(jīng)性接觸傳播蟲媒病毒的病例[17]。2013年，研究者從一例患者精液中分離到Zika病毒，也提示該病毒可能經(jīng)性接觸傳播[18]。

表1Zika病毒圍產(chǎn)期感染病例

Tab.1The cases with perinatal transmission of Zika virus

CasesTimepointMotherSymptomsDetectionofZikavirusby RT-PCR(copies/mL)NewbornSymptomsDetectionofZikavirus byRT-PCR (copies/mL)Case12dbefore deliveryRashDeliveryBreastfeeding1dafterdeliveryRash2dafterdeliveryRashSerum+(7.0×104)Saliva+3dafterdeliveryBreastmilk+(205×104)Breastmilkculture-Serum+(65×104)Saliva+Case2DeliveryEnteralnutritionSerum-1dafterdeliverySerum+(59×104)3dafterdeliveryRash,mild feverBreastfeedingSerum-4dafterdeliveryRashSerum+(62×104)5dafterdeliverySerum+(2.6×104)7dafterdeliverySerum+(69×104)8dafterdeliverySerum-Breastmilk+(2.9×104)Urine+(16×104)Breastmilkculture-Urine+(20×104)11dafterdeliverySerum-Urine-

過去一般認(rèn)為蟲媒傳播病毒有區(qū)域性流行的特點(diǎn)，因?yàn)閭鞑ッ浇閮H為該地區(qū)存在的昆蟲，甚至連命名都帶有地區(qū)性，如日本乙型腦炎等。但當(dāng)今世界交通發(fā)達(dá)，人員往來頻繁，蟲媒傳播病毒也可跨越地區(qū)，應(yīng)引起關(guān)注。但即使跨越地區(qū)，如果當(dāng)?shù)貨]有相應(yīng)的傳播媒介，也不至于出現(xiàn)大流行。有關(guān)Zika病毒引起宮內(nèi)感染的確證，還需使用更先進(jìn)的技術(shù)進(jìn)行大量基礎(chǔ)研究、臨床觀察及流行病學(xué)調(diào)查。Zika病毒引起的全球關(guān)注再一次表明醫(yī)學(xué)微生物學(xué)對(duì)人類健康與疾病防控的重要性，以及學(xué)科間交叉研究對(duì)解決問題的必要性。

3Zika病毒的流行情況

自1947年發(fā)現(xiàn)Zika病毒后，1952年在烏干達(dá)和坦桑尼亞進(jìn)行的血清學(xué)研究證明人可感染Zika病毒。1954年，尼日利亞首先證實(shí)3例人Zika病毒感染病例[19]。1956年，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明Zika病毒可通過蚊蟲叮咬傳播。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，Zika病毒在非洲和亞洲南部的一些國(guó)家和地區(qū)的動(dòng)物(特別是猴子)中廣泛流行，但很少感染人類。2007年以前，Zika熱呈散發(fā)性，僅見于局部疫區(qū)，主要有非洲的烏干達(dá)、埃及、坦桑尼亞，以及亞洲的泰國(guó)、馬來西亞和菲律賓等國(guó)。至2006年，僅有14例人感染Zika病毒的病例報(bào)道[20]。

2007年，位于西太平洋密克羅尼西亞聯(lián)邦的雅浦島(Yap Island)暴發(fā)Zika病毒病疫情，185例患者出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、皮疹、結(jié)膜炎和關(guān)節(jié)痛癥狀，其中49例為Zika病毒感染確診病例，59例為Zika病毒感染疑似病例，是有史以來發(fā)生的最大一次人感染Zika病毒的疫情，但無(wú)住院或死亡病例。這是首次在亞非大陸以外發(fā)生的Zika病毒病疫情，病毒從東南亞輸入[20]。2013—2014年，Zika病毒向東跨過太平洋，在法屬波利尼西亞引起Zika病毒病暴發(fā)，當(dāng)?shù)丶s11%的居民被感染[21-22]。

2015年以前， Zika病毒病疫情主要分布在非洲、東南亞和太平洋島國(guó)。最近Zika病毒病疫情蔓延至多國(guó)，但主要發(fā)生在南美和拉丁美洲等國(guó)，如巴西、哥倫比亞、巴巴多斯、玻利維亞、厄瓜多爾、薩爾瓦多、法屬圭亞那、瓜德羅普島、危地馬拉、法屬圣馬丁、圭亞那、海地、洪都拉斯、馬提尼克、墨西哥、巴拿馬、巴拉圭、波多黎各、蘇里南、委內(nèi)瑞拉等國(guó)。2015年11月11日，WHO通報(bào)蘇里南有4例Zika病毒感染病例。目前，非洲、美洲、亞洲和太平洋地區(qū)均發(fā)生了Zika病毒病疫情(圖1～2)。Zika病毒病仍將繼續(xù)蔓延，很難判斷其流行持續(xù)的時(shí)間[3,23]。Zika病毒序列分析結(jié)果提示，其非結(jié)構(gòu)蛋白NS1密碼子的適應(yīng)性變異可能與病毒感染人類有關(guān)[24]。

圖1Zika病毒流行的區(qū)域(美國(guó)CDC)

Fig.1Geographic distribution of Zika virus (http://www.cdc.gov/zika/geo/index.html)

圖2Zika病毒在美洲的流行情況 (PAHO)

Fig.2Countries and territories with Zika autochthonous transmission reported in the Americas Region (http://www.paho.org/hq/index.php?option=com_topics&view=article&id=427&Itemid=41484)

此外，不可忽視的是Zika病毒與登革病毒和基孔肯雅病毒在同一流行區(qū)域，具有相似的流行環(huán)節(jié)[25-26]。

4Zika病毒的致病性及其感染的臨床表現(xiàn)

目前對(duì)Zika病毒的致病機(jī)制知之甚少，其引起人類疾病的感染劑量尚不清楚。推測(cè)該病毒與其他黃病毒相似，通過感染局部樹突細(xì)胞，然后擴(kuò)散至淋巴結(jié)和血流。Hamel 等[27]報(bào)道，人皮膚細(xì)胞對(duì)Zika病毒易感并有容納性。Zika病毒感染原代人皮膚成纖維細(xì)胞后3 d，用熒光抗體染色病毒包膜蛋白，結(jié)果顯示所有細(xì)胞均為陽(yáng)性，且上清液中可檢測(cè)到活病毒。該病毒可感染原代人上皮角質(zhì)細(xì)胞，并在人皮膚移植塊中復(fù)制。Zika病毒也可感染不成熟的樹突細(xì)胞并在其中復(fù)制。數(shù)個(gè)細(xì)胞表面黏附或受體分子如樹突細(xì)胞特異性細(xì)胞間黏附分子3捕獲的非整合蛋白(dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule 3 grabbing nonintegrin，DC-SIGN) 及磷脂酰絲氨酸受體Axl、Tyro3等與病毒進(jìn)入細(xì)胞有關(guān)，其中Axl發(fā)揮主要作用，而T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白區(qū)域分子1(T cell immunoglobulin domain and mucin domain protein 1，TIM-1)具有輔助作用。Zika病毒可誘導(dǎo)Toll樣受體3(Toll-like receptor 3，TLR3)，維A酸誘導(dǎo)基因Ⅰ(retinoic acid-inducible gene I，RIG-I)，黑素瘤分化相關(guān)基因5(melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5)以及干擾素刺激基因OAS2、ISG15和MX1的轉(zhuǎn)錄。其對(duì)Ⅰ型和Ⅱ型干擾素敏感。

人群對(duì)Zika病毒普遍易感，隱性感染者約占80%。約20%的感染者出現(xiàn)臨床癥狀，臨床表現(xiàn)一般較輕(發(fā)熱、頭疼、乏力、斑丘疹、關(guān)節(jié)痛、結(jié)合膜炎)，癥狀持續(xù)數(shù)日至1周，需住院者罕見，病死率極低。但有些患者在感染后出現(xiàn)格林-巴利綜合征。在法屬波利尼西亞Zika病毒病暴發(fā)疫情中，74例患者出現(xiàn)神經(jīng)癥狀或自身免疫性疾病癥狀，其中42例為格林-巴利綜合征[28]。2015年7月，巴西薩爾瓦多巴伊亞Zika病毒感染者中，72例出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，其中42例確診為格林-巴利綜合征的患者中26例曾出現(xiàn)Zika病毒感染癥狀。同樣現(xiàn)象也出現(xiàn)在其他Zika病毒流行的美洲國(guó)家[29]。在巴西Zika病毒病疫情中，研究者不僅懷疑Zika病毒感染與格林-巴利綜合征發(fā)生有關(guān)，還發(fā)現(xiàn)Zika病毒感染與胎兒小頭畸形發(fā)生率增加相關(guān)。考慮到母體感染Zika病毒與先天性小頭畸形的相關(guān)性，孕婦在妊娠期感染Zika病毒時(shí)應(yīng)評(píng)估胎兒先天感染的可能性及對(duì)胎兒神經(jīng)發(fā)育的影響。2015年10月，巴西東北部伯南布哥州醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)小頭畸形病例異常增多。截至2016年第1周，巴西20個(gè)州和聯(lián)邦行政區(qū)共報(bào)告先天性小頭畸形病例3 530例，其中死亡46例；而2010—2014年巴西每年小頭畸形病例僅為(163±16.9)例[3]。

5Zika病毒病的診斷、治療和預(yù)防

Zika病毒病的診斷需根據(jù)患者的流行病學(xué)史(旅行或活動(dòng)地點(diǎn))、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果綜合判斷。Zika病毒病與登革熱和基孔肯雅熱十分相似，均為蚊蟲叮咬傳播，流行地區(qū)也相似，很容易造成誤診。此外，其臨床表現(xiàn)還需與鉤端螺旋體、瘧原蟲、立克次體、A群鏈球菌、風(fēng)疹病毒、麻疹病毒、細(xì)小病毒、腸道病毒、腺病毒、甲病毒屬病毒(馬雅羅病毒、羅斯河病毒、巴馬森林病毒、阿尼昂尼昂病毒、辛德畢斯病毒)等感染鑒別。

Zika病毒感染需通過實(shí)驗(yàn)室檢查方能確診。實(shí)驗(yàn)室診斷方法包括血清或血漿分離病毒、檢測(cè)病毒核酸或病毒特異性IgM抗體和中和抗體。發(fā)病后第1周，可通過反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcriptase-polymerase chain reaction，RT-PCR)檢測(cè)血清病毒核酸來確診[30]。病毒特異性IgM和中和抗體出現(xiàn)較晚，發(fā)病1周后能檢出，但黃病毒間交叉反應(yīng)常見，病毒空斑減少中和實(shí)驗(yàn)可檢測(cè)病毒特異性中和抗體。

目前Zika病毒病尚無(wú)疫苗和特效治療藥物，患者需注意臥床休息，采取支持及對(duì)癥治療措施(輸液或用止痛藥和退熱藥等)。由于Zika病毒病的流行分布與登革熱相同且癥狀相似，所以在未排除登革熱之前不能使用阿司匹林及非甾體類抗炎藥物(non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID)，以避免出血的風(fēng)險(xiǎn)。

Zika病毒病的防控措施與登革熱和基孔肯雅熱相似，主要是消滅蚊蟲，防止蚊蟲叮咬。伊蚊具有很強(qiáng)的適應(yīng)能力，對(duì)其控制非常困難。伊蚊主要在人類居住的水源或水容器中繁殖，大部分伊蚊一生在其初長(zhǎng)的房屋或周圍生活，飛行距離約400 m。伊蚊主要于白天在戶外叮咬人，而在室內(nèi)整天均可叮咬人，可致家庭聚集性感染。蚊卵可在干旱條件下生存數(shù)月，有水時(shí)蚊密度很快上升。因此，要做好防蚊措施：首先應(yīng)保證室內(nèi)無(wú)蚊，安裝紗門紗窗，使用蚊帳，殺滅室內(nèi)成蚊，外出穿長(zhǎng)袖衣、長(zhǎng)褲和鞋襪，合理使用蚊蟲趨避劑；其次是控制蚊媒密度。

目前，我國(guó)尚無(wú)Zika病毒感染的病例報(bào)告，但去Zika病毒流行國(guó)家或地區(qū)的旅游者，應(yīng)注意防止蚊蟲叮咬。我國(guó)白紋伊蚊分布較廣，其主要分布地區(qū)如海南、云南、廣東、福建等省具備Zika病毒病流行的條件，存在病毒輸入引發(fā)本土傳播的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)注意加強(qiáng)防控措施。

致謝

衷心感謝聞?dòng)衩吩菏繉?duì)本文的指導(dǎo)和修改。

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為了促進(jìn)及幫助本刊讀者提高專業(yè)英語(yǔ)寫作水平，本期刊出1句英文科技詞句，下一期將刊出其對(duì)應(yīng)的中文詞句，供讀者對(duì)比學(xué)習(xí)。

Between Oct 24, 2010, and May 25, 2012, 82 patients were enrolled (20 in each of the 200 mg, 400 mg, and 800 mg cohorts, and 21 in the 1 200 mg cohort). One patient withdrew consent (before the administration of artefenomel) but there were no further dropouts. The parasite reduction rates per 24 h ranged from 0.90 to 1.88 forP.falciparum, and 2.09 to 2.53 forP.vivax. All doses were equally effective in bothP.falciparumandP.vivaxmalaria, with median parasite clearance half-lives of 4.1 h (range 1.3-6.7) to 5.6 h (2.0-8.5) forP.falciparumand 2.3 h (1.2-3.9) to 3.2 h (0.9-15.0) forP.vivax.

Zika virus and Zika virus disease

QU Di

Department of Medical Microbiology and Parasitology, Key Laboratory of Medical Molecular Virology of Ministries of Education and Health, School of Basic Medical Sciences, Fudan University, Shanghai 200032, China

Abstract:Zika virus (ZIKV) is an arbovirus of genus Flavivirus, family Flaviviridae, and its infection causes an illness known as Zika virus disease. The disease is associated with mild fever and hospitalization of infected individuals is rare. Studies indicated that Zika virus infection may be associated with Guillain-Barre syndrome and congenital microcephaly. The detailed mechanisms are under investigation.

Key words:Zika virus; Zika virus disease; Guillain-Barre syndrome; Congenital microcephaly

基金項(xiàng)目：“十二五”國(guó)家科技重大專項(xiàng)(2012ZX10004401、2012ZX09301002-001-005)

通信作者：瞿滌

Corresponding author. QU Di, E-mail: dqu@shmu.edu.cn

(收稿日期：2016-01-29)