陳煒　林金燦　栗華

?

·短篇論著·

射頻消融治療胰腺癌的薈萃分析

陳煒林金燦栗華

350108福州，福建中醫(yī)藥大學(xué)研究生院(陳煒)；廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院(林金燦、栗華)

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，射頻、微波、光動(dòng)力等微創(chuàng)治療以及生物靶向和免疫治療在腫瘤治療中日漸成熟。射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)是在CT和超聲的引導(dǎo)下將電極針插入靶組織，通過射頻發(fā)生器發(fā)出射頻波，導(dǎo)致病灶組織局部高溫變性、凝固壞死。目前關(guān)于射頻消融術(shù)在胰腺癌應(yīng)用的研究較多[1-3]，但術(shù)后療效仍有異議。為進(jìn)一步明確RFA治療胰腺癌的療效，本文對此進(jìn)行薈萃分析。

一、資料與方法

1．文獻(xiàn)檢索： 采用“pancreatic carcinoma”、“pancreatic cancer”、“pancreatic neoplasms”和“radiofrequency”等主題詞檢索Cochrane Library、PubMed和Embase三大外文數(shù)據(jù)庫，檢索截止日為2015年11月20日，并查閱部分文獻(xiàn)全文。

2．納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)為(1)臨床明確診斷或病理診斷為胰腺癌；(2)為Ⅲ期、Ⅳ期、不可切除、進(jìn)展期或晚期胰腺癌；(3)以射頻消融為主要治療方法；(4)有詳細(xì)描述的臨床特征以及相關(guān)臨床數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)為(1)包含有胰腺其他良性腫瘤的文獻(xiàn)；(2)射頻療法未涉及到胰腺癌；(3)胰腺癌治療未涉及射頻消融；(4)病例數(shù)少于15個(gè)；(5)綜述性文獻(xiàn)；(6)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或其他非臨床研究；(7)無全文的摘要，未提供詳述的臨床特征或所需的臨床數(shù)據(jù)，無法進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)等文獻(xiàn)。

3．文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評價(jià)：兩名研究者采用盲法獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)，并嚴(yán)格遵照既定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。當(dāng)文獻(xiàn)存在爭議時(shí)，由第三名研究者或共同研討決定。所有文獻(xiàn)采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)。該量表包括研究人群選擇、可比性、暴露評價(jià)或結(jié)果評價(jià)3大塊內(nèi)容，共8個(gè)給分條目9個(gè)給分點(diǎn)，滿分為9分。

4．文獻(xiàn)資料提?。涸O(shè)計(jì)文獻(xiàn)資料提取量表，內(nèi)容包括文獻(xiàn)第一作者、患者的年齡和性別分布、納入研究的病例數(shù)、對照組的干預(yù)方法、術(shù)后并發(fā)癥、生存期等。

二、結(jié)果

1．一般資料：通過主題詞共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 419篇，按排除標(biāo)準(zhǔn)排除后，最終納入7篇文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析[4-10]。該7篇文獻(xiàn)均為回顧性文獻(xiàn)(表1)。

2．文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)：7篇文獻(xiàn)NOS量表評分在3～7分之間， 6分及以上者文獻(xiàn)3篇，6分以下文獻(xiàn)4篇，文獻(xiàn)質(zhì)量中等(表2)。失分主要在對照組設(shè)置、研究的前瞻性以及結(jié)果測定方法等方面。

表1　納入文獻(xiàn)的一般資料

表2　納入文獻(xiàn)的NOS量表評價(jià)(分)

3．胰腺癌射頻消融治療的療效：納入的7篇文獻(xiàn)均為回顧性文獻(xiàn)，未檢索到隨機(jī)對照試驗(yàn)。雖然7篇文獻(xiàn)均評價(jià)了射頻治療在胰腺癌治療中的應(yīng)用價(jià)值，但方法學(xué)上有一定差異，多為射頻治療與其他方法，包括支架置入、放化療、姑息手術(shù)等的綜合應(yīng)用，存在臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性。不同的治療方法在療效獲益方面可能存在決定性的作用，合并分析產(chǎn)生報(bào)告偏倚和發(fā)表偏倚，因此，本次文獻(xiàn)評價(jià)改用描述性評價(jià)。

4．術(shù)后并發(fā)癥和死亡率：7篇文獻(xiàn)中共有6篇報(bào)道了射頻治療術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況[5-10]，發(fā)生率在10.6%～43.8%，主要包括射頻治療、手術(shù)治療，以及系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥。局部并發(fā)癥主要表現(xiàn)為急性胰腺炎、胰瘺、胰腺囊腫形成，鄰近器官的急性胃腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、十二指腸損傷、小腸出血、門靜脈血栓形成以及淋巴瘺、短暫的膽汁漏、黃疸、膽囊窩積液、急性腎衰竭等。其他并發(fā)癥還包括膿毒血癥、肺炎、腹腔積液、肝功能不全、偽膜性腸炎。僅有3篇文獻(xiàn)獨(dú)立報(bào)告了與RFA相關(guān)的術(shù)后并發(fā)癥，發(fā)生率在3.1%～15%[5-7]，其中胰瘺2例，十二指腸損傷1例，門靜脈血栓形成4例，急性胰腺炎4例，十二指腸潰瘍1例，腹腔積液2例，淋巴瘺1例。

6篇文獻(xiàn)描述了術(shù)后死亡率[5-10]。Girelli等[6]報(bào)道3例(3%)，死亡原因分別是肝功能衰竭、重度急性胰腺炎、十二指腸出血。Matsui等[8]報(bào)道2例(10%)，死因分別為急性消化道出血和膿毒血癥。Wu等[10]報(bào)道4例(25%)，其中3例因急性消化道大出血死亡，可能因門靜脈內(nèi)血栓形成，門靜脈內(nèi)壓力增加破裂出血所致；另一例死因未描述。3篇文獻(xiàn)無術(shù)后死亡病例[5,7,9]。

5．患者生存期：6篇文獻(xiàn)報(bào)告了RFA相關(guān)的生存期中位數(shù)在3～30個(gè)月[4-9]，其中1篇文獻(xiàn)報(bào)告的患者生存期中位數(shù)在3個(gè)月[8]，1篇文獻(xiàn)為226 d[4]，余4篇文獻(xiàn)為18個(gè)月以上，最長達(dá)38個(gè)月。Matsui等[8]報(bào)道40例胰腺癌患者，20例行剖腹射頻消融治療，20例行內(nèi)科治療，兩組生存期中位數(shù)均為3個(gè)月，但射頻治療組在研究終點(diǎn)時(shí)仍有2例患者存活。Spiliotis等[9]報(bào)道25例患者，12例接受RFA聯(lián)合姑息手術(shù)，13例僅接受姑息手術(shù)治療，兩組平均生存時(shí)間分別為33個(gè)月和13個(gè)月，且Ⅲ期胰腺癌患者生存期較Ⅳ期胰腺癌患者明顯改善。

討論目前外科手術(shù)仍是胰腺癌的根治方法。然而，在確診時(shí)許多胰腺癌處在Ⅲ期、Ⅳ期，無法行根治性切除，主要的治療方法是通過外科旁路或放置膽管支架等姑息手術(shù)引流膽汁和胰液，并聯(lián)合放療、化療，以達(dá)到減輕患者疼痛，改善生活質(zhì)量，延長生存周期的目的。射頻消融是在CT或B超引導(dǎo)下，經(jīng)開腹、腹腔鏡或經(jīng)皮穿刺，電極針到達(dá)靶組織，通過交變電流方向變化，使腫瘤組織中離子振蕩產(chǎn)熱，腫瘤組織凝固變性，從而殺滅腫瘤細(xì)胞。射頻消融的體積大小與組織內(nèi)熱傳導(dǎo)、局部血流情況、電極針類型有關(guān)，普通電極針最大毀損直徑可達(dá)16 mm[11]。1995年Rossi等[12]詳細(xì)論述了射頻消融在肝癌患者中的應(yīng)用，此后在腎臟、肺、乳腺等實(shí)體腫瘤中也得到廣泛應(yīng)用[13-17]。王亞光[18]報(bào)道，兔肝癌模型經(jīng)RFA后，肝癌組織明顯呈現(xiàn)充血出血帶、熱凝固帶和針刀碳化帶，局部腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)核固縮、凝固、碎裂，針道外周充血、出血區(qū)出現(xiàn)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤。此外，RFA局部高溫也促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。腫瘤壞死邊緣區(qū)凋亡指數(shù)在術(shù)后12 h達(dá)到高峰，術(shù)后1周有所下降，但仍高于對照組[19]。Wissniowski等[20]報(bào)道，射頻治療后局部腫瘤組織T淋巴細(xì)胞增加，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤作用。

由于隨機(jī)對照研究的缺乏可產(chǎn)生抽樣偏倚和選擇偏倚。本薈萃分析又僅檢索三大英文數(shù)據(jù)庫，未檢索國內(nèi)以及國外其他語種的文獻(xiàn)，也可產(chǎn)生一定的抽樣偏倚。納入的7篇文獻(xiàn)中，Kallis等[4]未報(bào)告相應(yīng)的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，Wu等[10]雖報(bào)告了術(shù)后死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率，但未隨訪，無患者術(shù)后的生活質(zhì)量和生存期資料，存在失訪偏倚和報(bào)告偏倚。由于醫(yī)學(xué)倫理的要求，患者及家屬享有對疾病的知情權(quán)，而外科醫(yī)師在手術(shù)前必須充分了解患者的病情資料，手術(shù)時(shí)必須核對患者身份，因此，無法針對患者及外科醫(yī)師實(shí)施真正的盲法，可能產(chǎn)生一定的實(shí)施偏倚。此外，3篇文獻(xiàn)的部分患者已經(jīng)發(fā)生其他臟器轉(zhuǎn)移[4,8,10]，研究中腫瘤大小、位置不同，各個(gè)研究中心儀器設(shè)備不同，電極針的型號(hào)、質(zhì)量存在差異，可能產(chǎn)生研究內(nèi)偏倚和混雜偏倚。因此，應(yīng)用本次系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果時(shí)必須謹(jǐn)慎評估。

在納入的4篇患者生存期中位數(shù)在18個(gè)月以上的文獻(xiàn)中，治療策略分別是先短程化療聯(lián)合RFA[5]、RFA聯(lián)合放化療[6]、RFA聯(lián)合125I放療[7]、RFA聯(lián)合姑息手術(shù)[9]。近期的一項(xiàng)研究采用RFA聯(lián)合支架置入，對照組僅支架置入，二者生存期中位數(shù)為226 d及123.5 d[4]。Matsui等[8]采用剖腹單獨(dú)行RFA治療，對照組行內(nèi)科治療，二者中位生存期均僅3個(gè)月，無顯著差異。對比上述6篇文獻(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用RFA對患者生存期改善有限，聯(lián)合放化療、姑息性手術(shù)、支架置入等綜合治療方法可能使患者生存效益得到最大改善。文獻(xiàn)共報(bào)道9例死亡病例[6,8,10]，消化道出血是主要的死亡原因。Wu等[10]分析3例消化道出血的原因均為腫瘤毗連門靜脈，射頻消融時(shí)高溫導(dǎo)致門靜脈血栓形成，門靜脈內(nèi)壓力增加破裂出血，因而指出電極針與胰周血管5 mm的距離并不能避免損傷血管，需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

總之，單獨(dú)應(yīng)用RFA治療胰腺癌對患者生存期的改善有限，RFA聯(lián)合放化療、姑息手術(shù)等綜合治療可能使患者受益更大，目前RFA治療胰腺癌尚未成熟，需要系統(tǒng)、規(guī)范的隨機(jī)對照試驗(yàn)和多中心的前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

[1]Fegrachi S, Besselink MG, van Santvoort HC, et al. Radiofrequency ablation for unresectable locally advanced pancreatic cancer: a systematic review[J]. HPB(Oxford), 2014, 16(2):119-123. DOI: 10.1111/hpb.12097.

[2]Pezzilli R, Serra C, Ricci C, et al. Radiofrequency ablation for advanced ductal pancreatic carcinoma: is this approach beneficial for our patients? A systematic review[J]. Pancreas, 2011, 40(1):163-165. DOI: 10.1097/MPA.0b013e3181eab751.

[3]Carrafiello G, Laganà D, Ianniello A, et al. Post-radiofrequency ablation syndrome after percutaneous radiofrequency of abdominal tumours: one centre experience and review of published works[J]. Australas Radiol, 2007, 51(6):550-554.DOI: 10.1111/j.1440-1673.2007.01871.x.

[4]Kallis Y, Phillips N, Steel A, et al. Analysis of endoscopic radiofrequency ablation of biliary malignant strictures in pancreatic cancer suggests potential survival benefit[J]. Dig Dis Sci, 2015, 60(11):3449-3455. DOI: 10.1007/s10620-015-3731-8. Epub 2015 Jun 3.

[5]Frigerio I, Girelli R, Giardino A, et al. Short term chemotherapy followed by radiofrequency ablation in stage III pancreatic cancer: results from a single center[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2013, 20(6):574-577.DOI: 10.1007/s00534-013-0613-3.

[6]Girelli R, Frigerio I, Giardino A, et al. Results of 100 pancreatic radiofrequency ablations in the context of a multimodal strategy for stage III ductal adenocarcinoma[J]. Langenbecks Arch Surg, 2013, 398(1):63-69. DOI: 10.1007/s00423-012-1011-z.

[7]Zou YP, Li WM, Zheng F, et al. Intraoperative radiofrequency ablation combined with iodine seed implantation for unresectable pancreatic cancer[J]. World J Gastroenterol, 2010, 16(40):5104-5110. DOI: 10.3748/wjg.v16.i40.5104.

[8]Matsui Y, Nakagawa A, Kamiyama Y, et al. Selective thermocoagulation of unresectable pancreatic cancers by using radiofrequency capacitive heating[J]. Pancreas, 2000, 20(1):14-20.DOI:10.1097/00006676-2000010000-00002.

[9]Spiliotis JD, Datsis AC, Michalopoulos NV, et al. Radiofrequency ablation combined with palliative surgery may prolong survival of patients with advanced cancer of the pancreas[J]. Langenbecks Archives of Surgery, 2007, 392(1):55-60.DOI:10.1002/s00423-006-0098-5.

[10]Wu Y, Tang Z, Fang H, et al. High operative risk of cool-tip radiofrequency ablation for unresectable pancreatic head cancer[J]. J Surg Oncol, 2006, 94(5):392-395.

[11]Rossi S, Fornari F, Pathies C, et al. Thermal lesions induced by 480 KHz localized current field in guinea pig and pig liver[J]. Tumori, 1990, 76(1):54-57.

[12]Rossi S, Di Stasi M, Buscarini E, et al. Percutaneous radiofrequency interstitial thermal ablation in the treatment of small hepatocellular carcinoma[J]. Cancer J Sci Am, 1995, 1(1):73-81.

[13]Mirza AN, Fornage BD, Sneige N, et al. Radiofrequency ablation of solid tumors[J]. Cancer J, 2001, 7(2):95-102.

[14]Venbrux AC, Montague BJ, Murphy KP, et al. Image-guided percutaneous radiofrequency ablation for osteoid osteomas[J]. J Vasc Interv Radiol, 2003, 14(3):375-380.

[15]Anzai Y, Lufkin R, Desalles A, et al. Preliminary experience with MR-guided thermal ablation of brain tumors[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 1995, 16(1):39-48.

[16]Hoffmann RT, Jakobs TF, Reiser MF, et al. Radiofrequency ablation of lung tumors and -metastases[J]. Der Radiologe, 2004, 44(4):364-369.

[17]Pawlik TM, Izzo F, Cohen DS, et al. Combined resection and radiofrequency ablation for advanced hepatic malignancies: results in 172 patients[J]. Ann Surg Oncol, 2003, 10(9):1059-1069.

[18]王亞光. 射頻消融對兔肝VX2腫瘤射頻靶區(qū)內(nèi)不同區(qū)帶細(xì)胞損傷的實(shí)驗(yàn)研究[D]. 安徽醫(yī)科大學(xué), 2011.

[19]王笛樂, 沈世強(qiáng), 章園. 射頻消融對兔肝癌模型細(xì)胞凋亡的影響[J]. 臨床外科雜志, 2004, 12(3):147-149.DOI: 10.3969/j.issn.1005-6483.2004.03.014.

[20]Wissniowski TT, H?nsler J, Neureiter D, et al. Activation of tumor-specific T lymphocytes by radio-frequency ablation of the VX2 hepatoma in rabbits[J]. Cancer Res, 2003, 63(19): 6496-6500.

(本文編輯：呂芳萍)

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.03.015

通信作者：栗華，Email: endohlihua@126.com

(收稿日期：2015-12-30)