陳婧 程興群 徐欣 周學東 李雨慶

口腔疾病研究國家重點實驗室 華西口腔醫(yī)院（四川大學），成都 610041

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·綜述·

微重力環(huán)境下的航天口腔醫(yī)學研究新進展

陳婧 程興群 徐欣 周學東 李雨慶

口腔疾病研究國家重點實驗室 華西口腔醫(yī)院（四川大學），成都 610041

［摘要］航天口腔醫(yī)學作為口腔醫(yī)學與航天醫(yī)學的交叉學科，主要著眼于太空特殊環(huán)境中人類口腔相關(guān)疾病的研究。隨著載人航天技術(shù)的發(fā)展步入新紀元，航天口腔醫(yī)學也受到人們?nèi)找鎻V泛的關(guān)注。本文回顧了航天口腔醫(yī)學的研究歷史，總結(jié)了微重力環(huán)境對顱頜面骨、牙源性干細胞、口腔微生物的影響，并對航天口腔醫(yī)學的發(fā)展前景進行了展望。

［關(guān)鍵詞］口腔醫(yī)學； 航天醫(yī)學； 失重

隨著載人航天技術(shù)的不斷發(fā)展，人類面臨著能否適應(yīng)太空環(huán)境的巨大挑戰(zhàn)［1］，隨著空間站的建立，站內(nèi)航天員長期面對著微重力、太空輻射以及密閉環(huán)境等一系列綜合因素的影響［2］。如要在2030年實現(xiàn)火星計劃，宇航員需經(jīng)歷至少36個月的太空飛行時間，面對日益延長的太空暴露時間需做好各種準備，以應(yīng)對太空環(huán)境中各種可能疾病的發(fā)生。美國國家航空航天局（National Aeronautics and Space Administration，NASA）提出了載人航天“人系統(tǒng)風險”，在人體健康和對抗措施方面包括：骨質(zhì)丟失、心血管病變、環(huán)境衛(wèi)生、免疫和感染、肌肉萎縮、感覺-運動適應(yīng)及營養(yǎng)問題［3］。先前報道顯示，包括牙周炎、齲病、口腔及牙組織的麻木疼痛、唾液腺導管結(jié)石及口腔癌在內(nèi)的口腔疾病在微重力環(huán)境下更易發(fā)生［4-6］。這些疾病包含于“人系統(tǒng)風險”人體健康的所有7類問題之中。更有研究顯示，日益延長的太空環(huán)境暴露將增加宇航員罹患口腔疾病的風險［7］。

本文通過回顧航天口腔醫(yī)學的研究歷史以及該領(lǐng)域的相關(guān)最新研究進展，對這個起源于傳統(tǒng)口腔醫(yī)學又具有自身鮮明特點的新興邊緣交叉學科進行簡要介紹。

1 航天口腔醫(yī)學的研究歷史

航天口腔醫(yī)學隨著載人航天技術(shù)的誕生而誕生。第一部航天口腔醫(yī)學指南于1957年由美國空軍總務(wù)處編寫出版。1962年，Mattoni和Sullivan發(fā)表的《宇航飛行任務(wù)中的清潔與個人衛(wèi)生》表明，在載人航天起步之時，宇航員的口腔衛(wèi)生情況就受到了重視。飛行員成為候選宇航員需要通過嚴格的牙科檢查。由于當時的飛行時間較短，滯留食物殘渣等刺激牙周造成的急性牙周炎被認為是最可能發(fā)生的疾病，而齲病這種慢性感染性疾病則被認為是發(fā)生可能性極小的疾病。基于以上考慮并結(jié)合太空的特殊環(huán)境，口腔清潔用具（牙刷、無毒害可食用的牙膏以及便攜式飲水機）被用于清除口腔內(nèi)及牙齒表面的食物殘渣，以預防牙周疾病的發(fā)生，而齲病主要通過飲食控制來加以預防［8］。1967年，航天飛行任務(wù)攜帶的牙科醫(yī)藥箱被研發(fā)［9］，用以臨時處理飛行任務(wù)中的緊急情況。進入20世紀70年代，隨著載人航天環(huán)境模擬技術(shù)的發(fā)展以及天空實驗室計劃（Skylab Mission）的開展，一系列的研究顯示太空以及模擬太空環(huán)境可以導致口腔內(nèi)特異性厭氧菌及鏈球菌的數(shù)量增加，蛋白總量增加，唾液流速加快，牙結(jié)石牙齦感染增加，分泌型免疫球蛋白A、溶菌酶以及鈉、鎂離子含量降低［10-13］。然而，這些口腔內(nèi)改變被認為是很微小的［13］或主要與宇航員飛行任務(wù)之前的口腔狀況相關(guān)［12］。隨著和平號空間站的成功發(fā)射，宇航員開始在太空環(huán)境中長時期停留，航天口腔醫(yī)學也隨之進一步的發(fā)展。學者［14-15］研究發(fā)現(xiàn)，長期太空飛行會增加齲病的發(fā)病率。根據(jù)以上研究結(jié)果，Malamuzh等［15-16］對長期太空任務(wù)及相關(guān)實驗的候選人的健康檢查條目進行了相應(yīng)的調(diào)整。2006年，Haigneré等［17］第一次評估了種植體對于太空微重力環(huán)境的適應(yīng)性，其結(jié)果顯示在微重力環(huán)境暴露6個月后種植體功能正常，種植體周圍骨量保持穩(wěn)定。迄今為止，對于宇航員口腔相關(guān)疾病的預防及治療仍僅僅依靠對候選人進行嚴苛的口腔檢查以及飛行任務(wù)中宇航員利用牙科醫(yī)藥箱中的器械進行臨時處理［6，18］。表1為既往飛行任務(wù)中出現(xiàn)的口腔疾病以及相關(guān)治療情況［19-20］。此外，執(zhí)行飛行任務(wù)的宇航員還曾回憶過由于發(fā)射顛簸造成的填充材料以及牙冠脫落的口腔事件［18］。一些軼事資料也記載過宇航員在飛行過程中曾經(jīng)歷牙痛［21］。

表 1 太空飛行任務(wù)中口腔疾病報道［19-20］Tab 1 Dental emergencies reports during spaceflights［19-20］

2 微重力環(huán)境下的航天口腔醫(yī)學研究新進展

近十年來，隨著人們對于航天醫(yī)學的日益關(guān)注，越來越多的研究投入到了航天口腔醫(yī)學領(lǐng)域。更多的模擬實驗證實微重力環(huán)境會帶來牙周氧化應(yīng)激增加［22］、可逆性牙痛、味覺改變及口腔干燥等問題［23］，在模擬火星任務(wù)中，顳下頜關(guān)節(jié)紊亂發(fā)生率也有所提升［24］。此外，隨著模擬微重力技術(shù)的不斷成熟，細胞分子水平的研究也不斷開展。

2.1 微重力環(huán)境對顱頜面骨的影響

早在載人航天興起之時，科學家就意識到微重力環(huán)境下重力負載的缺失以及液體流動方向的改變可能會引起生物體內(nèi)骨量的丟失，這種丟失主要表現(xiàn)于承重骨，如腰椎骨、股骨、脛骨等［25-26］。對于顱頜面骨等非承重骨在微重力環(huán)境下的改變卻鮮有研究。Rai等［27］通過頭低位臥床模擬微重力環(huán)境條件下10對男女的頜骨以及牙槽骨研究發(fā)現(xiàn)，在微重力條件刺激下人類的頜骨及牙槽骨也出現(xiàn)了類似于承重骨樣的骨量丟失，同時代表骨重建活躍的標志物（諸如鈣離子、組織蛋白酶等）的水平在唾液及血清內(nèi)的水平均出現(xiàn)了明顯升高。郭芮等［28］通過尾吊模擬微重力環(huán)境下對大鼠進行的研究則顯示，懸尾組大鼠在腰椎骨及股骨出現(xiàn)骨質(zhì)疏松的情況下，下頜骨未出現(xiàn)明顯的變化，僅磨牙區(qū)出現(xiàn)骨增生線排列紊亂，骨重建增多。就顱骨而言，頭低位臥床模擬微重力環(huán)境條件下骨密度出現(xiàn)了增高。一項于真實太空飛行下進行的動物實驗研究顯示，小鼠顱骨骨體積、皮質(zhì)骨的厚度顯著升高，骨密度沒有變化［29］。

目前學者［30］普遍認為微重力對于非承重骨的影響主要表現(xiàn)在以下兩個方面：1）微重力環(huán)境會導致體內(nèi)血流重新分布，導致非承重骨獲得比正常條件下更多的血液供應(yīng)，從而加速局部骨代謝過程；2）微重力環(huán)境可以影響骨髓基質(zhì)干細胞的分化，使得成脂向分化、破骨向分化增強，而成骨向分化受到抑制。關(guān)于微重力對于非承重骨影響的研究較少且沒有定論，具體分子機制尚不清楚，有待進一步研究。

2.2 微重力環(huán)境對牙源性干細胞的影響

牙源性干細胞作為一種重要的成體干細胞，具有更新能力強、多向分化潛能大、自體移植免疫排異反應(yīng)小、易于獲得、不存在倫理爭議等優(yōu)點。探索微重力環(huán)境下牙源性干細胞的改變不僅有利于維持宇航員的口腔健康，更可以進一步了解微重力對細胞生物學性狀以及干細胞分化潛能等的影響，從而為臨床研究牙體及牙周組織再生等科學問題提供新思路。

牙周膜干細胞具有不定向分化潛能，在不同生長因子誘導條件下可向成骨細胞、成牙骨質(zhì)細胞、脂肪細胞等分化，可形成牙周膜、牙槽骨、牙骨質(zhì)，是牙周組織再生的重要基礎(chǔ)［31］。早期研究認為微重力環(huán)境下牙周膜細胞成骨分化能力減弱，細胞滯留于成骨祖細胞階段［32］。Li等［33］通過采用NASA研制的旋轉(zhuǎn)培養(yǎng)系統(tǒng)（rotary cell culture system，RCCS）模擬微重力環(huán)境研究發(fā)現(xiàn)，牙周膜干細胞形態(tài)改變，增殖能力顯著提高，成骨分化能力增強。細胞形態(tài)方面，細胞呈球形，貼附于微載體表面并伸出偽足，細胞間接觸緊密，細胞呈現(xiàn)合成分泌旺盛類型，胞外基質(zhì)豐富，微絲結(jié)構(gòu)紊亂，微觀結(jié)構(gòu)模糊；增殖能力方面，微重力環(huán)境下，細胞數(shù)量增加，5-溴脫氧尿嘧啶核苷陽性細胞數(shù)目的比例提高，大量細胞進入分裂相；成骨分化能力方面，成牙骨質(zhì)及成骨標志物堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、細胞Ⅰ型膠原（collagen 1，COL 1）、骨鈣素（osteocalcin，OCN）的mRNA表達增加，ALP、COL 1的蛋白表達明顯升高，基質(zhì)礦化能力顯著增強。其他學者［34-35］的研究也發(fā)現(xiàn)，在成骨誘導條件下，牙周膜細胞在RCCS模擬微重力環(huán)境下成骨分化能力較普通二維培養(yǎng)及靜止狀態(tài)下聚乳酸-羥基乙酸共聚［poly （lactic-co-glycolic acid），PLGA］支架培養(yǎng)條件下有顯著提高。

牙髓干細胞作為另一種受到廣泛關(guān)注的牙源性干細胞，在牙髓組織再生、牙體組織修復、牙再生以及骨的修復重建等方面具有廣闊的應(yīng)用前景［36-38］。然而，其尚存在著特異性標志不明確、數(shù)量少、體外培養(yǎng)擴增難度大、周期長等問題。 在太空微重力環(huán)境下的相關(guān)研究顯示，人牙髓干細胞對于微重力環(huán)境刺激敏感，微絲解聚，細胞骨架出現(xiàn)彌散性變化［39］。在RCCS模擬微重力環(huán)境下，細胞偽足變少或消失，細胞外形變圓，遷徙能力下降［40］。另外，RCCS模擬微重力環(huán)境可減少重力對于細胞黏附的影響，使得人牙髓干細胞能更好地黏附于PLGA支架，有利于形成良好的“細胞-支架”復合物［41］。

現(xiàn)階段，人們對于微重力條件下牙源性干細胞形態(tài)及功能改變的相關(guān)研究較少。細胞骨架作為感受重力信號的主要細胞器，在微重力環(huán)境下出現(xiàn)的改變與其他來源干細胞相似，但其分子機制尚不明確。微重力對于牙源性干細胞分化的影響尚無定論，有待進一步深入研究。

2.3 微重力環(huán)境對口腔微生物的影響

太空飛行可以影響微生物的細胞生長和基因表達，且不同微生物對微重力環(huán)境有著迥異的適應(yīng)性與變異性，長期太空飛行有可能使飛船內(nèi)的自然生物群發(fā)生意想不到的變化［42］。口腔微生物作為人體微生物組的重要組成，其在太空微重力條件環(huán)境下的改變會對口腔感染性疾病的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生重要影響。由于實驗條件的限制，目前僅有針對變異鏈球菌在模擬微重力環(huán)境下的生理性能及形成生物膜能力的初步探究。本課題組［43］研究結(jié)果顯示，變異鏈球菌于超導磁體（JMT16T50F）模擬微重力環(huán)境下，耐酸能力增強、生物膜結(jié)構(gòu)及胞外多糖分布出現(xiàn)變異、與血鏈球菌競爭形成生物膜能力增強，總體呈現(xiàn)出較表觀重力環(huán)境下更高的致齲性。這種較高致齲性目前被認為是多基因共同調(diào)控的結(jié)果，然而具體調(diào)控機制還有待進一步探究。

3 航天口腔醫(yī)學的發(fā)展前景

隨著月球計劃、火星計劃等的逐步推進，航天員在太空居住和工作的時間日益延長。如要實現(xiàn)火星計劃，宇航員需要在微重力環(huán)境下暴露至少36個月，這將極大增加宇航員口腔疾病的發(fā)生率?，F(xiàn)有研究以及防治措施（飛行前體檢以及牙科治療臨時醫(yī)藥箱）已經(jīng)無法保障宇航員于太空飛行中的口腔健康。由于缺乏有效的治療手段，疾病一旦發(fā)生則很難治療。這不僅會對宇航員的健康、太空探索計劃造成難以挽回的影響，更會成為遠期太空定居發(fā)展過程中的一大阻礙。為此，航天口腔醫(yī)學亟需更多的關(guān)注。

當前研究主要集中于宿主對于太空環(huán)境的適應(yīng)性改變，然而，口腔微生態(tài)系統(tǒng)對太空或模擬太空環(huán)境的適應(yīng)能力尚待進一步研究。根據(jù)既往飛行任務(wù)中口腔疾病記載以及飛行時間日益延長的趨勢來看，以齲病為代表的慢性感染性疾病極有可能成為未來太空飛行任務(wù)中最為頻發(fā)且難以逆轉(zhuǎn)的疾病，針對此類疾病相關(guān)的病原微生物在模擬太空環(huán)境下生物學特性的深入研究將有利于防治太空環(huán)境中出現(xiàn)的慢性感染性口腔疾病。此外，太空微重力環(huán)境以及模擬微重力環(huán)境能提供不同于地球表觀重力的生物體生長環(huán)境，可以為牙源性干細胞等口腔相關(guān)基礎(chǔ)研究開拓新的思路。今后除進一步深入太空或地面模擬太空環(huán)境探索極端環(huán)境對口腔健康的影響外，未來口腔醫(yī)生培養(yǎng)過程中還可加入與極端環(huán)境口腔疾病防治相關(guān)的知識內(nèi)容，以應(yīng)對航天醫(yī)學等特種醫(yī)學的發(fā)展需要。

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（本文編輯 李彩）

［中圖分類號］R 78

［文獻標志碼］A ［doi］ 10.7518/hxkq.2016.01.018

［收稿日期］2015-03-16； ［修回日期］ 2015-09-18

［基金項目］國家自然科學基金（31200985）；科技部 “ 973計劃 ” 前期研究專項課題（2011CB512108）；四川大學青年教師科研啟動基金（2012SCU11019）；四川省教育廳大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃（20-1410610327）

［作者簡介］陳婧，學士，E-mail：sallychen.jc@gmail.com

［通信作者］李雨慶，副教授，博士，E-mail：liyuqing@scu.edu.cn

Progress on space oral medicine research under microgravity environment

Chen Jing， Cheng Xingqun， Xu Xin， Zhou Xuedong， Li Yuqing.
（State Key Laboratory of Oral Diseases， West China Hospital of Stomatology， Sichuan University，Chengdu 610041， China）

Supported by: The National Natural Science Foundation of China （31200985）； The National Basic Research Program of China— “973 Pilot Research Program” （2011CB512108）； The Scientific Research Foundation for Young Investigators， Sichuan University， China （2012SCU11019）； The Undergraduate’s Platform for Innovation and Entrepreneurship Trainning Program， Sichuan Education Department， China （201410610327）. Correspondence: Li Yuqing， E-mail: liyuqing@scu.edu.cn. ［Abstract］ As an interdisciplinary of stomatology and space medicine， space oral medicine focuses mainly on oral diseases happened under space environment. With the manned space technology stepping into the new era， space oral medicine has been put under the spotlight. This article will review the historical events on this subject， summarize the newly progress especially on craniomaxillofacial bone， tooth-derived stem cell and oral microbiology researches and still put forward future prospect.

［Key words］oral medicine； space medicine； weightlessness