前列腺特異性抗原密度預(yù)測前列腺癌包膜侵犯的價值研究

翁錫君，謝立平，鄭祥義，汪 朔，蔡柏森，項尖尖，尤啟漢

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·論著·

前列腺特異性抗原密度預(yù)測前列腺癌包膜侵犯的價值研究

翁錫君，謝立平，鄭祥義，汪 朔，蔡柏森，項尖尖，尤啟漢

310003浙江省杭州市，浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科〔翁錫君(現(xiàn)任職于浙江省寧波市泌尿腎病醫(yī)院)，謝立平，鄭祥義，汪朔〕，超聲科(蔡柏森，項尖尖)，病理科(尤啟漢)

【摘要】目的探討前列腺特異性抗原密度(PSAD)預(yù)測前列腺癌包膜侵犯的價值。方法選取2007年3月—2014年1月于浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科治療的局限性前列腺癌患者222例為研究對象，根據(jù)術(shù)后病理分期將患者分為包膜侵犯組(pT3a期，110例)和局限包膜內(nèi)組(pT2期，112例)。采用Gleason評分評價前列腺癌的分化程度。采集患者外周靜脈血，以化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法檢測總前列腺特異性抗原(tPSA)、游離前列腺特異性抗原(fPSA),計算游離前列腺特異性抗原與總前列腺特異性抗原比值(f/t)。經(jīng)直腸B超測定前列腺體積，計算PSAD。結(jié)果兩組年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組Gleason評分、tPSA、f/t及PSAD比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Gleason評分、tPSA、f/t、PSAD預(yù)測前列腺癌包膜侵犯的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.623〔95%CI(0.549，0.697)〕、0.653〔95%CI(0.582，0.725)〕、0.338〔95%CI(0.267，0.408)〕、0.708〔95%CI(0.641，0.775)〕，且均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。PSAD最佳界點為0.27 μg·L-1·cm-3，靈敏度和特異度分別為83.6%、48.2%，陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為47.0%、84.2%。多因素Logistic回歸分析顯示，高PSAD是前列腺癌包膜侵犯的危險因素〔OR=4.639,95%CI(1.303，16.514)，P=0.018〕。結(jié)論PSAD預(yù)測前列腺癌包膜侵犯具有一定的準確性，有一定的臨床應(yīng)用價值。

【關(guān)鍵詞】前列腺腫瘤；前列腺特異性抗原；前列腺特異性抗原密度；包膜侵犯

翁錫君，謝立平，鄭祥義，等.前列腺特異性抗原密度預(yù)測前列腺癌包膜侵犯的價值研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(20)：2406-2409.[www.chinagp.net]

WENG X J,XIE L P,ZHENG X Y,et al.Prediction value of prostate-specific antigen density in capsular invasion of prostate cancer[J].Chinese General Practice，2016，19(20)：2406-2409.

隨著前列腺癌早期篩查工作的開展，前列腺癌發(fā)病率逐年增加，越來越多的患者接受了根治性前列腺切除術(shù)。然而部分患者術(shù)后病理提示腫瘤存在前列腺外侵犯，如包膜侵犯、精囊侵犯或淋巴轉(zhuǎn)移等，是術(shù)后生化復(fù)發(fā)和不良預(yù)后的重要預(yù)測因子[1]。因此，如何在術(shù)前預(yù)判腫瘤的侵犯情況至關(guān)重要。現(xiàn)有的影像學(xué)檢查技術(shù)，如計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)、正電子發(fā)射計算機體層顯像(PET/CT)等，尚無法在早期準確診斷腫瘤是否存在前列腺外的微轉(zhuǎn)移。一般認為MRI的診斷準確性最高，可達75%～90%[2]。臨床需要在術(shù)前借助一些預(yù)測工具來判斷腫瘤是否存在前列腺外的侵犯，其中Partin tables應(yīng)用最廣泛，但對包膜侵犯的預(yù)測準確性較低[3-5]。

前列腺特異性抗原密度(PSAD)是指單位體積前列腺的前列腺特異性抗原(PSA)水平，其在前列腺癌的早期篩查中，提高了PSA的靈敏度。近期國外研究發(fā)現(xiàn)，PSAD與前列腺癌根治術(shù)后的病理特征存在相關(guān)性[6]，但其是否能夠幫助預(yù)測腫瘤存在前列腺外的侵犯仍存在爭議[7-11]，國內(nèi)尚未見較大樣本量的相關(guān)報道。本研究旨在通過回顧性分析浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科前列腺癌隨訪數(shù)據(jù)庫中的患者臨床資料，探討PSAD對前列腺癌包膜侵犯的預(yù)測價值。

1對象與方法

1.1研究對象選取2007年3月—2014年1月于浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科治療的局限性前列腺癌患者222例為研究對象，年齡45～83歲。納入標(biāo)準：(1)因PSA異?；蛴跋駥W(xué)檢查提示腫瘤可疑，而后行組織活檢確診，具有Gleason評分，且術(shù)前臨床分期為T1～T2c；(2)術(shù)前均未行新輔助化療或使用可能影響PSA水平的藥物，如5α-還原酶抑制劑等；(3)接受開放或腹腔鏡下的根治性前列腺切除術(shù)，手術(shù)標(biāo)本送組織病理學(xué)檢查，術(shù)后病理分期≤pT3a，即病理未提示合并存在精囊侵犯、淋巴轉(zhuǎn)移等；(4)臨床資料完整。根據(jù)術(shù)后病理分期將患者分為包膜侵犯組(pT3a期，110例)和局限包膜內(nèi)組(pT2期，112例)。

1.2方法

1.2.1Gleason評分B超定位下行前列腺組織穿刺獲取病理標(biāo)本，采用Gleason評分評價前列腺癌的分化程度，將前列腺癌組織分為主要分級區(qū)和次要分級區(qū)，每區(qū)評分為1～5分，評分越高，分化越差。主要分級區(qū)和次要分級區(qū)評分之和為該患者的Gleason評分。

1.2.2術(shù)前PSA水平測定于前列腺按摩后1周，膀胱鏡檢查、導(dǎo)尿等操作48 h，射精24 h，前列腺穿刺1個月后，無急性前列腺炎、尿潴留等疾病時測定PSA水平。采集患者外周靜脈血3～5 ml，采用全自動微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套免疫試劑(美國雅培公司)，以化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法檢測總前列腺特異性抗原(tPSA)、游離前列腺特異性抗原(fPSA),計算游離前列腺特異性抗原與總前列腺特異性抗原比值(f/t)。

1.2.3前列腺體積測定經(jīng)直腸B超測定前列腺左右、前后、上下徑，按照球形體積計算公式，將半徑換算為三徑并簡化，前列腺體積=最大橫向直徑×最大前后直徑×最大縱向直徑×0.52[12]。PSAD=tPSA/前列腺體積。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0進行統(tǒng)計學(xué)分析，非正態(tài)分布的計量資料以M(P25,P75)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗[11,13]；采用ROC曲線分析各指標(biāo)預(yù)測前列腺癌包膜侵犯的價值，ROC曲線下面積(AUC)>0.700提示評價指標(biāo)具有一定的診斷價值[14]；采用多因素Logistic回歸分析前列腺癌包膜侵犯的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1臨床資料比較兩組年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組Gleason評分、tPSA、f/t及PSAD比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,見表1)。

表1　兩組患者臨床資料比較〔M(P25,P75)〕

注：tPSA=總前列腺特異性抗原，f/t=游離前列腺特異性抗原與總前列腺特異性抗原比值，PSAD=前列腺特異性抗原密度

2.2ROC曲線分析Gleason評分、tPSA、f/t、PSAD預(yù)測前列腺癌包膜侵犯的AUC分別為0.623〔95%CI(0.549，0.697)〕、0.653〔95%CI(0.582，0.725)〕、0.338〔95%CI(0.267，0.408)〕、0.708〔95%CI(0.641，0.775)〕，且均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。PSAD最佳界點為0.27 μg·L-1·cm-3，預(yù)測列腺癌包膜侵犯的靈敏度和特異度分別為83.6%、48.2%，陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為47.0%、84.2%(見圖1)。

注：tPSA=總前列腺特異性抗原，f/t=游離前列腺特異性抗原與總前列腺特異性抗原比值，PSAD=前列腺特異性抗原密度

圖1Gleason評分、tPSA、f/t、PSAD預(yù)測前列腺癌患者包膜侵犯的ROC曲線

Figure 1ROC curves of Gleason score,tPSA,f/t and PSAD predicting capsular invasion of prostate cancer

2.3多因素Logistics回歸分析以Gleason評分、tPSA、f/t、PSAD為自變量，以包膜侵犯(是=1，否=0)為因變量行多因素Logistics回歸分析。結(jié)果顯示，高PSAD是前列腺癌包膜侵犯的危險因素〔β=1.534，SE=0.648，Wald χ2值=5.611，OR=4.639,95%CI(1.303，16.514)，P=0.018〕。

3討論

自PSA臨床應(yīng)用以來，前列腺癌檢出率逐步增加。前列腺癌治療策略的選擇依賴于臨床分期，因此如何于治療前準確評估前列腺癌患者的疾病發(fā)展至關(guān)重要。目前根治性前列腺切除術(shù)仍是治療早期局限性前列腺癌最有效的手段，尤其是針對預(yù)期生存時間超過10年的患者[15]。然而現(xiàn)有的診斷方法，如直腸指檢、血清PSA、腫瘤活檢病理分級、影像學(xué)檢查及盆腔淋巴結(jié)活檢等，均無法準確判定腫瘤是否存在前列腺外的微侵犯和微轉(zhuǎn)移。

有學(xué)者通過分析患者術(shù)前臨床資料對局限性前列腺癌的術(shù)后病理特征進行預(yù)測[3-5]。其中Partin tables最具代表性，其通過前列腺癌患者PSA水平、術(shù)前組織活檢Gleason評分等來預(yù)測前列腺癌根治術(shù)后的病理特征，其準確性已得到多國多中心的驗證[3],Partin tables 2012版預(yù)測包膜侵犯、精囊侵犯、淋巴轉(zhuǎn)移的AUC分別為0.702、0.853、0.917[16]。高旭等[17]研究發(fā)現(xiàn)，將Partin tables應(yīng)用于我國前列腺癌患者也得出類似結(jié)論，其中預(yù)測包膜侵犯的AUC為0.665。在本研究中，PSAD預(yù)測前列腺癌包膜侵犯的AUC為0.708，提示其具有較好的預(yù)測效能。

生理情況下，PSA是由前列腺上皮細胞分泌產(chǎn)生，直接分泌到前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)內(nèi)。由于前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)周圍的血-上皮細胞屏障，避免PSA直接進入血液，從而維持血液中PSA處于低水平。前列腺癌組織破壞血-上皮細胞屏障，致使PSA直接進入血液，前列腺癌惡性程度越高，對于正常前列腺組織破壞越大，血清PSA水平越高。PSAD指單位體積前列腺的PSA水平，即血清總PSA水平與前列腺體積的比值。因此，PSAD兼顧了PSA與前列腺體積，也間接反映了癌腺體的體積。

國外多項研究表明了PSAD在預(yù)測前列腺癌根治術(shù)后病理特征中的價值。KUNDU等[6]在由一項1 662例患者參與的研究中指出，PSAD隨術(shù)后病理特征的惡化程度增加而升高。RADWAN等[8]也發(fā)現(xiàn)，無論PSAD的測量是通過術(shù)后病理標(biāo)本質(zhì)量計算或術(shù)前經(jīng)超聲測量所得，均是預(yù)測術(shù)后病理特征和生化復(fù)發(fā)的重要預(yù)測因子。MAGHELI等[9]更是在一項13 434例患者參與的大樣本研究中發(fā)現(xiàn)，雖然當(dāng)Gleason評分≥7分時，PSAD較tPSA在預(yù)測前列腺癌包膜侵犯時無明顯優(yōu)勢，但當(dāng)Gleason評分<7分時卻有明顯優(yōu)勢。近期SFOUNGARISTOS等[11]在一項285例患者參與的研究中表示，PSAD能準確預(yù)測前列腺癌根治術(shù)后的病理特征，且預(yù)測價值高于PSA和Gleason評分，可作為評價前列腺癌侵襲力的指標(biāo)。

然而也有學(xué)者認為，PSAD對前列腺癌包膜侵犯的預(yù)測價值有限。HORNINGER等[7]在一項102例患者參與的研究中指出，tPSA預(yù)測前列腺癌包膜侵犯時的價值優(yōu)于PSAD，且當(dāng)其聯(lián)合f/t時更具優(yōu)勢。GIANNARINI等[10]也在一項109例患者參與的研究中發(fā)現(xiàn)，PSAD預(yù)測前列腺癌根治術(shù)后病理特征的價值不優(yōu)于tPSA。近期LIN等[13]在一項188例的研究中更是發(fā)現(xiàn)，tPSA仍然是預(yù)測前列腺癌包膜外侵犯的重要預(yù)測因子，但當(dāng)Gleason評分為7分時，PSAD則可能有一定的優(yōu)勢。

目前，國內(nèi)關(guān)于PSAD預(yù)測前列腺癌病理分期價值的相關(guān)研究較少。朱虹等[18]在一項92例患者參與的研究中發(fā)現(xiàn)，與tPSA比較，PSAD對前列腺癌患者病理分期有更好的預(yù)測價值,病理分期預(yù)測模型可考慮以PSAD替代tPSA。馮衍飛等[19]通過一項50例患者參與的研究也認為，PSAD可作為前列腺癌根治術(shù)后不良病理的預(yù)測指標(biāo)。而劉帥等[20]在一項124例患者參與的研究中指出，與tPSA、PSAD及Gleason評分比較，tPSA對前列腺癌病理分期具有較好的預(yù)測價值，其聯(lián)合Gleason評分可提高預(yù)測準確性。

本研究發(fā)現(xiàn)，PSAD預(yù)測前列腺癌包膜侵犯具有一定的準確性，PSAD取最佳預(yù)測界點0.27 μg·L-1·cm-3時，其靈敏度和特異度分別為83.6%和48.2%，在臨床應(yīng)用需謹慎。本研究為目前國內(nèi)PSAD預(yù)測前列腺癌包膜侵犯價值相關(guān)研究樣本量相對較大的研究，但本研究為回顧性分析，也存在一定的局限性，如剔除了較多臨床資料不完整的患者、經(jīng)直腸超聲測量前列腺體積有一定的誤差，本研究結(jié)論尚需進一步驗證。

作者貢獻：翁錫君進行課題設(shè)計與實施、資料收集整理、成文并對文章負責(zé)；汪朔、蔡柏森、項尖尖、尤啟漢進行課題設(shè)計與實施、評估、資料收集整理；謝立平、鄭祥義進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

Prediction Value of Prostate-specific Antigen Density in Capsular Invasion of Prostate Cancer

WENGXi-jun,XIELi-ping,ZHENGXiang-yi,etal.

DepartmentofUrology,theFirstAffiliatedHospital,ZhejiangUniversity,Hangzhou310003,China

【Abstract】ObjectiveTo discuss the predictive value of prostate-specific antigen density(PSAD) in capsular invasion of prostate cancer.Methods222 patients with localized prostate cancer,who were treated in the Department of Urology of the First Affiliated Hospital of Zhejiang University from March 2007 to January 2014,were selected as the study subjects.According to their postoperative pathological stages,we divided the patients into capsular invasion group(stage pT3a,n=110) and localized in-capsule group(stage pT2,n=112).The differentiation degree of prostate cancer was assessed by adopting Gleason score.After the collection of the peripheral venous blood,we detected the total prostate-specific antigen(tPSA) and the free prostate-specific antigen(fPSA),and calculated the ratio of the two(f/t).The prostate volume was measured by transrectal B ultrasonography to calculate PSAD.ResultsThere was no significant difference in age between the two groups(P>0.05).There were significant differences in Gleason score,tPSA,f/t and PSAD(P<0.05).The areas under the ROC curve(AUC) of Gleason score,tPSA,f/t,PSAD in predicting the capsular invasion of patients with prostate cancer were 0.623 〔95%CI(0.549,0.697)〕,0.653 〔95%CI(0.582,0.725)〕,0.338 〔95%CI(0.267,0.408)〕 and 0.708 〔95%CI(0.641,0.775)〕 respectively,showing significant differences(P<0.05).The best critical point of PSAD was 0.27 ng·ml-1·cm-3with a sensitivity and specificity degree of 83.6% and 48.2% respectively,and the positive and negative predictive value were 47.0% and 84.2% respectively.The multivariate Logistic regression analysis showed that high PSAD was the risk factor of capsular invasion of prostate cancer〔OR=4.639,95%CI(1.303，16.514),P=0.018〕.ConclusionThere is certain accuracy of PSAD in predicting capsular invasion of prostate cancer,which has certain clinical application value.

【Key words】Prostatic neoplasms;Prostate-specific antigen;Prostate-specific antigen density;Capsular invasion

基金項目：國家臨床重點?？平ㄔO(shè)項目(2012泌尿外科)；浙江省中西醫(yī)結(jié)合前列腺病學(xué)重點學(xué)科(2012-XK-A23)

通信作者：謝立平，310003浙江省杭州市，浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科；E-mail:xielp@zjuem.zju.edu.cn

【中圖分類號】R 737.25

【文獻標(biāo)識碼】A

DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.20.009

(收稿日期：2015-12-11；修回日期：2016-05-06)