申俊杰　尹軍團(tuán)（國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作河南中心，河南　鄭州　450002）

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Me-too藥創(chuàng)造性的把握與研發(fā)策略

申俊杰尹軍團(tuán)
（國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作河南中心，河南鄭州450002）

摘要：Me-too藥開(kāi)發(fā)是利用已知藥物的作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系，通過(guò)對(duì)先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾，獲得療效更好、更安全的專利新藥的模擬創(chuàng)新策略。本文介紹了當(dāng)前Me-too藥的發(fā)展現(xiàn)狀，并結(jié)合專利審查實(shí)踐中遇到的問(wèn)題，從Me-too藥創(chuàng)造性與研發(fā)策略的角度作了討論和建議。

關(guān)鍵詞:創(chuàng)造性；Me-too藥；先導(dǎo)化合物；達(dá)拉菲尼

1　引言

Me-too藥是一類擁有與同類藥物相仿或更優(yōu)藥效，但結(jié)構(gòu)上具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物，這類藥物的研發(fā)流程一般包括：（a）選擇市場(chǎng)關(guān)注度高、結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度適中、臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)易于開(kāi)展、新近上市或處于臨床Ⅲ期研究的化學(xué)小分子藥物作為先導(dǎo)化合物（Lead Com?pound）；（b）系統(tǒng)調(diào)研先導(dǎo)化合物及其類似結(jié)構(gòu)的專利保護(hù)文獻(xiàn)，總結(jié)構(gòu)效關(guān)系，綜合考慮結(jié)構(gòu)新穎性、合成難易和是否潛在影響藥效三方面的因素，確定先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)改造位點(diǎn)；（c）快速合成一定數(shù)量的衍生物，開(kāi)展分子和細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)，同時(shí)應(yīng)關(guān)注衍生物的關(guān)鍵理化性質(zhì)，注意所有的數(shù)據(jù)都應(yīng)和先導(dǎo)化合物進(jìn)行對(duì)比；（d）獲得若干體外效果優(yōu)于先導(dǎo)化合物的新型衍生物后，可以考慮先進(jìn)行一些簡(jiǎn)單的毒性和藥代評(píng)價(jià)，再進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)；（e）選擇各方面指標(biāo)都理想的候選化合物進(jìn)行全面的臨床前研究。

開(kāi)展Me-too藥開(kāi)發(fā)具有幾個(gè)明顯的優(yōu)點(diǎn)：（a）模擬的對(duì)象為國(guó)外制藥公司剛剛上市的新藥，己經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的藥效和安全性評(píng)價(jià)，可以預(yù)期開(kāi)發(fā)的品種無(wú)論在藥效學(xué)性質(zhì)，還是安全性性質(zhì)上，都將和原型藥物比較類似，因此研發(fā)成功上市的幾率較高；（b）Me-too藥并非只是簡(jiǎn)單的模仿，還將對(duì)現(xiàn)有藥物的缺陷有針對(duì)性地進(jìn)行去除或改良，以期得到更加優(yōu)良的藥物，是具有較高水準(zhǔn)和技術(shù)含量的創(chuàng)新；（c）考慮到我們醫(yī)藥企業(yè)極少具備研發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)高投入的先導(dǎo)藥物的創(chuàng)新能力，Me-too藥符合我國(guó)的新藥研發(fā)國(guó)情，利于推動(dòng)我國(guó)新藥研制綜合能力的提高。

Me-too策略是當(dāng)今世界各國(guó)廣泛采用的戰(zhàn)略，新藥研究開(kāi)發(fā)中Me-too策略的主要方法包括應(yīng)用生物電子等排體替換、前藥設(shè)計(jì)及手性藥物研究等，已經(jīng)成功地應(yīng)用

正是因?yàn)榫哂猩鲜龅膬?yōu)點(diǎn)，Me-too藥吸引了眾多制藥公司的關(guān)注，F(xiàn)DA在1986-2014年間批準(zhǔn)的專利藥中，新分子實(shí)體（New Molecular Entity，NCE）的數(shù)量不足三分之一，其余大部分是對(duì)舊藥結(jié)構(gòu)修飾獲得的Me-too藥。目前有許多Me-too藥研發(fā)的成功范例。如武田公司在阿斯特拉（Astra）公司開(kāi)發(fā)的抗?jié)冃滤帄W美拉唑（omepra?zole）的基礎(chǔ)開(kāi)發(fā)了療效相同、結(jié)構(gòu)相近但作用更快的新藥蘭索拉唑（lamsoprazole）；日本大正公司在美國(guó)開(kāi)發(fā)的紅霉素基礎(chǔ)上，通過(guò)將其結(jié)構(gòu)上的6-羥基改造成甲氧基，成功開(kāi)發(fā)了療效更好、不良反應(yīng)更小的甲紅霉素；美國(guó)在我國(guó)開(kāi)發(fā)的抗瘧疾藥篙甲醚的基礎(chǔ)上將甲氧基改成乙氧基，開(kāi)發(fā)了篙乙醚。這些均為與先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)相似的Me-too藥，本文將對(duì)其創(chuàng)造性的把握與研發(fā)策略進(jìn)行探討。

2　Me-too藥創(chuàng)造性的把握

雖然Me-too藥僅是通過(guò)對(duì)先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)改造或結(jié)構(gòu)修飾等方式獲得的與先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)相似的新藥，但是依然有很多Me-too藥的創(chuàng)造性得到了認(rèn)可，并取得了自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

奧美拉唑是阿斯特拉公司精心研制的第一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑，于1988年上市，該藥對(duì)胃酸有強(qiáng)而持久的抑制作用［2］。

奧美拉唑

泰妥拉唑

2004年在日本上市的泰妥拉唑（tenatoprazole）是由日本東京田邊、日本三菱公司和日本北陸制藥公司聯(lián)合研制開(kāi)發(fā)的一種新型質(zhì)子泵抑制劑。該藥顯著抑制胃酸的分泌，同時(shí)對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌也有抑制作用，療效比奧美拉

唑強(qiáng)7倍，而且穩(wěn)定性也較奧美拉唑有顯著提高。就其結(jié)構(gòu)來(lái)看，就是將奧美拉唑結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)用吡啶環(huán)替換而生產(chǎn)出另一新藥。

在我國(guó)專利制度日益完善、新藥研發(fā)資金投入相對(duì)不足、研究水平相對(duì)落后的現(xiàn)實(shí)情況下，采用Me-too策略發(fā)現(xiàn)新藥是藥企獲得自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一個(gè)重要突破口，相對(duì)于新藥創(chuàng)新來(lái)說(shuō)，Me-too策略降低了技術(shù)難度、風(fēng)險(xiǎn)和研發(fā)成本。這樣既可以避免專利侵權(quán)，又可以加快我國(guó)化學(xué)合成藥物的研究，為新藥研究開(kāi)發(fā)工作提供必要的技術(shù)積累和資金積累，促進(jìn)我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于Me-too藥的專利申請(qǐng)日益增加，下面結(jié)合具體案例討論Me-too藥創(chuàng)造性的把握。

《專利審查指南》第二部門(mén)第四章規(guī)定，發(fā)明的創(chuàng)造性，是指與現(xiàn)有技術(shù)相比，發(fā)明具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步［3］。其中，發(fā)明有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，是指對(duì)所屬領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)是非顯而易見(jiàn)的。在創(chuàng)造性的判斷中，考慮發(fā)明的技術(shù)效果有利于正確評(píng)價(jià)發(fā)明的創(chuàng)造性，如果發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有預(yù)料不到的技術(shù)效果，則不必再懷疑其技術(shù)方案是否具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，可以確定發(fā)明具備創(chuàng)造性?？梢?jiàn)，具備預(yù)料不到的技術(shù)效果是判斷發(fā)明具備創(chuàng)造性的充分條件。《專利審查指南》第二部分第十章對(duì)于化合物的創(chuàng)造性規(guī)定，對(duì)于結(jié)構(gòu)上與已知化合物接近的化合物，必須要有預(yù)料不到的用途或效果，預(yù)料不到的技術(shù)效果可以是對(duì)已知化合物的某一已知效果有實(shí)質(zhì)性的改進(jìn)或提高［3］。

在藥物化學(xué)領(lǐng)域，Me-too藥的研發(fā)大都以先導(dǎo)化合物為基礎(chǔ)，在保持母核結(jié)構(gòu)不變的前提下，通過(guò)變換母核結(jié)構(gòu)上的部分取代基，對(duì)已知藥物分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造或結(jié)構(gòu)修飾等方式，找到不受專利保護(hù)的相似化學(xué)結(jié)構(gòu)，嘗試獲得療效更好、更安全的專利新藥。由于在藥物合成領(lǐng)域，為了得到更多的類似化合物，通常的做法是保持化合物母核結(jié)構(gòu)不變，通過(guò)對(duì)可變?nèi)〈M(jìn)行進(jìn)一步的改造，進(jìn)而得到結(jié)構(gòu)不同的類似化合物。由于Me-too藥是通過(guò)對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行取代基的變換得到的，其結(jié)構(gòu)與先導(dǎo)化合物接近，而有機(jī)領(lǐng)域在創(chuàng)造性判斷過(guò)程中，通常認(rèn)為進(jìn)行取代基的變換是本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段，得到該Me-too藥是顯而易見(jiàn)的，因而會(huì)得出該Me-too藥不具備創(chuàng)造性的結(jié)論。在《專利審查指南》第二部分第四章第6.3節(jié)規(guī)定，如果發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有預(yù)料不到的技術(shù)效果，則不必再懷疑其技術(shù)方案是否具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，可以確定發(fā)明具備創(chuàng)造性［3］。可見(jiàn)Me-too藥創(chuàng)造性的關(guān)鍵在于證明與先導(dǎo)化合物相比具備預(yù)料不到的技術(shù)效果。

現(xiàn)筆者結(jié)合審查實(shí)踐中Me-too藥的具體案例，來(lái)對(duì)上述問(wèn)題加以說(shuō)明和探討。

［案例1］

本案涉及苯磺酰胺噻唑激酶抑制劑，其具有如下結(jié)構(gòu)：

其權(quán)利要求7要求保護(hù)的具體化合物為：

達(dá)拉菲尼（Dabrafenib），化學(xué)名為N-［3-［5-（2-氨基-4-嘧啶基）-2-（叔丁基）-4-噻唑基］-2-氟苯基］-2，6-二氟

苯磺酰胺，結(jié)構(gòu)式為，是由葛蘭素史克（GlaxoSmithKline）公司開(kāi)發(fā)的BARF激酶抑制劑，商品名為T(mén)afinlar，于2013年5月28日獲FDA批準(zhǔn)，用于治療不可切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

本案請(qǐng)求保護(hù)的化合物是達(dá)拉菲尼的Me-too藥，其與達(dá)拉菲尼的區(qū)別僅在于噻唑5位連接的為喹啉基或吡咯并吡啶基，而達(dá)拉菲尼相應(yīng)的基團(tuán)為氨基嘧啶基，因此，該化合物是與達(dá)拉菲尼結(jié)構(gòu)接近的化合物，對(duì)其創(chuàng)造性的判斷主要基于是否取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果。但是，在本案的說(shuō)明書(shū)中并未記載這些化合物的藥物活性數(shù)據(jù)。雖然在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以預(yù)期這些化合物應(yīng)該具有一定的生物活性，可以認(rèn)為說(shuō)明書(shū)對(duì)權(quán)利要求書(shū)作了清楚、完整的說(shuō)明，認(rèn)為說(shuō)明書(shū)滿足充分公開(kāi)的要求。由于本案化合物與達(dá)拉菲尼核心骨架相同，且進(jìn)行取代基的變換是本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段，如果從其結(jié)構(gòu)上的非顯而易見(jiàn)性這一角度來(lái)說(shuō)明本案的創(chuàng)造性將有很大難度。同時(shí)，由于說(shuō)明書(shū)中并未記載這些化合物的藥物活性數(shù)據(jù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員基于現(xiàn)有技術(shù)，不能判斷其能取得與達(dá)拉菲尼相似或更高的藥物活性，不能判斷其相對(duì)于達(dá)拉菲尼能否取得預(yù)料不到的技術(shù)效果，進(jìn)而不能確定其具備創(chuàng)造性。

［案例2］

本案涉及苯磺酰胺噁唑和噻唑激酶抑制劑，其具有如下結(jié)構(gòu)：

其權(quán)利要求7要求保護(hù)的具體化合物為：

本案請(qǐng)求保護(hù)的化合物依然是達(dá)拉菲尼的Me-too藥，其與達(dá)拉菲尼的區(qū)別在于噻唑2位連接的取代基不同、以及將噻唑替換為噁唑，因此，該化合物是與達(dá)拉菲尼結(jié)構(gòu)接近的化合物，對(duì)其創(chuàng)造性的判斷主要基于兩個(gè)方面。一方面，該Me-too藥是否取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果。雖然在本案的說(shuō)明書(shū)中記載了這兩個(gè)化合物的藥物活性數(shù)據(jù)，但達(dá)拉菲尼對(duì)B-Raf的pIC50在8.5以上（換算為IC50為小于3.16 nm），而本申請(qǐng)化合物的IC50分別為49.1 nm和46.7 nm，即達(dá)拉菲尼的活性遠(yuǎn)高于本申請(qǐng)所要求保護(hù)的化合物，因此，本案獲得授權(quán)的難度同樣較大。另一方面，由于達(dá)拉菲尼本身活性已經(jīng)很高，該Metoo藥在活性方面超越達(dá)拉菲尼具有很大的難度，而本申請(qǐng)的IC50雖然比達(dá)拉菲尼高，但也是在納摩爾級(jí)別，具有較好的藥物活性，在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中具有應(yīng)用價(jià)值，從發(fā)明創(chuàng)造對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的智慧貢獻(xiàn)角度來(lái)講，本案發(fā)現(xiàn)了具有較好藥物活性和藥用價(jià)值的藥物分子，如果本案申請(qǐng)人可以根據(jù)說(shuō)明書(shū)記載的活性化合物，合理概括權(quán)利要求保護(hù)范圍的話，其創(chuàng)造性還是可以被認(rèn)可的。

3　Me-too藥研發(fā)策略

實(shí)踐證明，Me-too藥策略是一條從仿制到創(chuàng)新的捷徑。二戰(zhàn)結(jié)束時(shí)，日本的制藥工業(yè)比美國(guó)落后三十年，但由于日本重視模仿性創(chuàng)新，從1986年開(kāi)始，上市新藥數(shù)連續(xù)十年世界排名第一。Me-too藥作為新藥研究的重要途徑之一，我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)應(yīng)大膽借鑒國(guó)外新藥研發(fā)的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，通過(guò)Me-too藥研發(fā)加快自主創(chuàng)制新藥的步伐。從上述對(duì)Me-too藥創(chuàng)造性的探討我們可以看到，Me-too藥的創(chuàng)造性是可以得到認(rèn)可并取得了自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的。那么，我國(guó)制藥企業(yè)應(yīng)如何開(kāi)展Me-too藥研發(fā)呢？

首先，制藥企業(yè)在進(jìn)行新藥研發(fā)前，必須重視對(duì)專利文獻(xiàn)信息的檢索、分析及利用，掌握國(guó)內(nèi)外藥物研發(fā)水平和動(dòng)態(tài)，追蹤競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的技術(shù)發(fā)展動(dòng)向，尤其要關(guān)注新分子實(shí)體（NCE），尋找專利保護(hù)盲區(qū)，經(jīng)過(guò)對(duì)其作用機(jī)理、作用靶點(diǎn)的分析，進(jìn)行改進(jìn)和創(chuàng)新。國(guó)外的制藥企業(yè)都十分重視藥品專利情報(bào)研究，很多大型制藥企業(yè)如葛蘭素史克、輝瑞等幾乎都設(shè)有專門(mén)的競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)部門(mén)，負(fù)責(zé)藥品從研制、生產(chǎn)到銷售等方面進(jìn)行全面、系統(tǒng)的專利情報(bào)調(diào)研分析。

其次，制藥企業(yè)可與科研機(jī)構(gòu)、高等院校建立合作伙伴關(guān)系。目前，國(guó)內(nèi)普遍存在產(chǎn)、學(xué)、研脫節(jié)的情況，導(dǎo)致研究資源和科研成果的嚴(yán)重浪費(fèi)。在化學(xué)合成領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)從事化學(xué)研究的人員數(shù)量居世界前列，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)、學(xué)、研結(jié)合，形成良性互動(dòng)，可以有效提升制藥企業(yè)的研發(fā)水平。同時(shí)，技術(shù)進(jìn)步與經(jīng)濟(jì)效益密不可分，科研成果不能轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力，意味著資源浪費(fèi)。因此，制藥企業(yè)與科研機(jī)構(gòu)、高等院校應(yīng)開(kāi)展廣泛的合作，資源共享，企業(yè)為科研院校出資，把科研院校研究工作與企業(yè)的應(yīng)用研究結(jié)合在一起，既解決科研院校研究經(jīng)費(fèi)不足的問(wèn)題，也促進(jìn)了企業(yè)的技術(shù)進(jìn)步，同時(shí)有效地化解研究成果轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)生產(chǎn)力比率低的問(wèn)題。

最后，歸結(jié)到專利申請(qǐng)。對(duì)比案例1和案例2我們發(fā)現(xiàn)，對(duì)于Me-too藥，若想獲得專利權(quán)，活性數(shù)據(jù)通常是必不可少的；同時(shí)，由于其結(jié)構(gòu)與先導(dǎo)化合物有很大的相似度，因此，其要有和先導(dǎo)化合物相當(dāng)?shù)幕蚋玫幕钚裕偻艘徊街v，至少要有較好的活性，就像案例2一樣，IC50值雖然比先導(dǎo)化合物高，但也是在納摩爾級(jí)別。此外，除了在結(jié)構(gòu)上對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行修飾改造以獲得具有較好藥物活性的藥物分子外，還可通過(guò)對(duì)先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾改造，獲得具有更好藥代動(dòng)力學(xué)、生物利用度、細(xì)胞毒性、安全性、物化性質(zhì)等方面優(yōu)勢(shì)的藥物分子，這些都可以作為認(rèn)定其具備創(chuàng)造性的依據(jù)。

4　結(jié)束語(yǔ)

從引進(jìn)到模仿，再?gòu)哪７碌絼?chuàng)新是制藥工業(yè)成功的經(jīng)驗(yàn)，Me-too策略是當(dāng)今世界各國(guó)廣泛采用的戰(zhàn)略，具有投資少、周期短、成功率高等特點(diǎn)，是新藥研究的一條重要途徑，也是由仿制向創(chuàng)制轉(zhuǎn)變的捷徑，尤其對(duì)于國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)資金投入相對(duì)不足、研究水平相對(duì)落后的現(xiàn)實(shí)情況下，采用Me-too策略發(fā)現(xiàn)新藥是藥企獲得自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一個(gè)重要突破口，這樣既可以避免專利侵權(quán)，又可以加快我國(guó)化學(xué)合成藥物的研究，為新藥研究開(kāi)發(fā)工作提供必要的技術(shù)積累和資金積累，促進(jìn)我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展。通過(guò)對(duì)Me-too藥創(chuàng)造性把握與研發(fā)策略的討論我們可以看到，對(duì)Me-too藥創(chuàng)造性的判斷主要基于兩個(gè)方面，一方面，證明與先導(dǎo)化合物相比，其在活性、藥代動(dòng)力學(xué)、生物利用度、細(xì)胞毒性、安全性或物化性質(zhì)等方面具備預(yù)料不到的技術(shù)效果；另一方面，如果活性比先導(dǎo)化合物差，則通常需要通過(guò)活性實(shí)驗(yàn)證明其具有較好的藥物活性，在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中具有應(yīng)用價(jià)值。希望上述討論能為專利從業(yè)人員、科研院所及制藥企業(yè)提供參考。

參考文獻(xiàn)：

［1］程志新，李海娟，胡春.Me-too策略在新藥研究開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用.《精細(xì)化工中間體》，2011，41（3），9-14.

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［3］中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局.《專利審查指南》，知識(shí)產(chǎn)權(quán)出版社，2010年1月第1版.

收稿日期：2015-12-25

作者簡(jiǎn)介：申俊杰（1987.04-），男，碩士，研究方向：有機(jī)化學(xué)不對(duì)稱合成于H2受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑、二氫吡啶類鈣拮抗劑、羥甲戊二酞輔酶A還原酶抑制劑、生物烷化劑中氮芥類藥物等新藥的研究與開(kāi)發(fā)。Me-too策略具有投資少、周期短、成功率高等特點(diǎn)，是新藥研究的一條重要途徑，也是由仿制向創(chuàng)制轉(zhuǎn)變的捷徑［1］。

Preliminary Discussion on the Inventiion Aspect and Research& Development Strategy of Me-too Drugs

Shen JunjieYin Juntuan
（Patent Examination Cooperation Henan Center of the Patent Office，SIPO，Zhengzhou Henan 450002）

Abstract:Me-too drugs development is a kind of follow-up innovation strategy which utilizes known drug action mechanism and structure-activity relationship by ways of structural modification of the lead compound to obtain more effect，more secure new patent medicines.This paper introduces the current situation of Me-too drugs，and pro?vides discussions and suggestions from the perspective of the inventive aspect and research&development strategy of Me-too drugs combined with the problems encountered in the practice of patent examination.

Keywords:inventive；Me-too drugs；lead compound；Dabrafenib