復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院泌尿外科(上海 201700)

李偉亮　謝　寧△　吳振啟

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經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后使用吡柔比星或絲裂霉素定期灌注化療治療膀胱腫瘤臨床研究

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院泌尿外科(上海 201700)

李偉亮謝寧△吳振啟

摘要目的：對(duì)比淺表性膀胱尿路上皮癌在經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TUR-Bt)后使用吡柔比星及絲裂霉素兩種藥物定期灌注化療的療效及安全性。方法：選取淺表性膀胱尿路上皮癌并且行TUR-Bt手術(shù)治療患者42例，隨機(jī)分為絲裂霉素組、吡柔比星組，每組各21例。吡柔比星組術(shù)后使用30mg吡柔比星定期膀胱灌注，絲裂霉素組術(shù)后使用20mg絲裂霉素定期灌注腫瘤。觀察兩組復(fù)發(fā)及化療不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：隨訪時(shí)間12～48個(gè)月，期間共有3例患者失訪，隨訪3年期間吡柔比星組共復(fù)發(fā)8例，復(fù)發(fā)率40.00%，絲裂霉素組共復(fù)發(fā)15例，復(fù)發(fā)率71.43%，3年總復(fù)發(fā)率兩組比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；灌注治療期間不良反應(yīng)以膀胱刺激癥狀、惡心、胸悶、心悸、尿道狹窄等最為常見，其中吡柔比星組發(fā)生14例次，絲裂霉素組發(fā)生22例次，不良反應(yīng)發(fā)生率在兩組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：在淺表性膀胱尿路上皮癌TUR-Bt術(shù)后給予吡柔比星或絲裂霉素兩種藥物進(jìn)行定期灌注化療，兩種藥物均能起到一定的預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)作用，但以吡柔比星療效較好，不良反應(yīng)發(fā)生率低。

主題詞膀胱腫瘤/治療電化學(xué)療法@吡柔比星絲裂霉素化學(xué)療法，腫瘤局部灌注

膀胱腫瘤中上皮腫瘤占到膀胱腫瘤95%以上，淺表性腫瘤為最常見類型，其治療多采取經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(Transurethral resection of bladder tumors，TUR-Bt)，部分患者在術(shù)后可能復(fù)發(fā)。研究顯示術(shù)后復(fù)發(fā)腫瘤相對(duì)于初發(fā)腫瘤惡性程度更高，成為導(dǎo)致患者死亡的主要原因[1-2]。臨床上對(duì)于此類患者在術(shù)后采取定期膀胱灌注化療藥物往往能明顯改善減少腫瘤復(fù)發(fā)提高患者生存質(zhì)量，但是臨床化療藥物較多，何種藥物療效更佳并無一致觀點(diǎn)。本文對(duì)我院診治的42例淺表性膀胱尿路上皮癌患者，在行TUR-Bt術(shù)治療后給予吡柔比星或絲裂霉素定期灌注化療，旨在對(duì)比

兩種藥物治療療效及安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1一般資料選取2011年1月至2013年12月期間我院診治的淺表性膀胱尿路上皮癌并且行TUR-Bt手術(shù)治療42例，其中男性31例，女性11例，年齡38～77例；初發(fā)者39例，復(fù)發(fā)者3例，單發(fā)腫瘤者29例，多發(fā)腫瘤者13例；臨床分期情況：T04例，T118例，T29例，T311例，腫瘤最大4.2cm。將42例患者隨機(jī)分為吡柔比星組與絲裂霉素組各21例，兩組在年齡、性別、臨床分期等方面比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1　兩組患者一般資料比較

2治療方法

2.1吡柔比星組：采用吡柔比星(國藥準(zhǔn)字號(hào)：H20045983，規(guī)格10ml/支)定期灌注治療，在TUR-Bt術(shù)后24h內(nèi)開始首次灌注化療，先用5ml注射用水將30mg吡柔比星進(jìn)行稀釋，然后用5%葡萄糖注射液進(jìn)一步稀釋，最后稀釋至30ml后備用，行人工導(dǎo)尿排空膀胱后將稀釋的藥液完全注入膀胱內(nèi)，拔出尿管，每間隔10min變換體位一次，分別取左側(cè)臥位、仰臥位、右側(cè)臥位、俯臥位，共保留藥液在膀胱內(nèi)40min，然后排出。最初每周灌注1次，共8次，后1月灌注1次，共10次。

2.2絲裂霉素組：采用絲裂霉素(國藥準(zhǔn)字號(hào)：H20023070，規(guī)格10ml/支)定期灌注治療，絲裂霉素由日本協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)，規(guī)格2mg/支。首次灌注時(shí)間及灌注方法、藥液保留時(shí)間同吡柔比星組，藥液換為絲裂霉素20mg溶解于0.9%生理鹽水30ml，后期灌注時(shí)間亦與吡柔比星組相同。

3觀察指標(biāo)觀察患者灌注時(shí)尿急、尿頻、尿急、血尿等發(fā)生情況，定期檢測尿常規(guī)、血常規(guī)、肝功能、腎功能、泌尿道超聲等，術(shù)后定期復(fù)查術(shù)后了解膀胱腫瘤復(fù)發(fā)情況，要求第1年每3個(gè)月復(fù)查一次膀胱鏡，術(shù)后第2年每半年復(fù)查1次。

結(jié)果

1兩組患者隨訪及療效比較對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪，隨訪時(shí)間12～48個(gè)月，期間共有3例患者失訪，吡柔比星組共復(fù)發(fā)8例，復(fù)發(fā)率40.00%；絲裂霉素組共復(fù)發(fā)15例，復(fù)發(fā)率71.43%。3年總復(fù)發(fā)率兩組比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.11，P<0.05)，見表2。

表2　兩組患者隨訪及療效比較[n(%)]

2兩組患者用藥不良反應(yīng)發(fā)生情況比較灌注治療期間兩組患者均出現(xiàn)一定程度的不良反應(yīng)，以膀胱刺激癥狀、惡心、胸悶、心悸、尿道狹窄等最為常見，其中吡柔比星組發(fā)生14例次，絲裂霉素組發(fā)生22例次，不良反應(yīng)發(fā)生率兩組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.86，P<0.05 )，見表3。

表3　兩組患者用藥不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

討論

膀胱腫瘤是泌尿外科最常見疾病，以淺表性膀胱腫瘤最為多見，而TUR-Bt手術(shù)是腫瘤此類癌癥的主要方法，但是術(shù)后患者仍然有較高比例的復(fù)發(fā)情況，并且以術(shù)后1～2年為復(fù)發(fā)高峰時(shí)間，復(fù)發(fā)率5年之內(nèi)可高達(dá)84%[3]。復(fù)發(fā)后的膀胱癌還會(huì)發(fā)生分級(jí)、分期更高的特點(diǎn)，因此預(yù)防及控制TUR-Bt術(shù)后癌的復(fù)發(fā)是治療膀胱癌的難點(diǎn)。在TUR-Bt術(shù)后定期行膀胱灌注化療是近年來臨床用于控制及預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)，臨床報(bào)道效果較好[3-5]，但是化療藥物種類繁多，療效也存在一定差異性。

本研究主要對(duì)臨床上最常用的兩組膀胱灌注藥物吡柔比星及絲裂霉素的療效進(jìn)行了對(duì)比研究，其中吡柔比星為蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，其作用途徑是抑制核酸的合成，用于抗腫瘤時(shí)能有效的阻止癌細(xì)胞G2期增生終止，進(jìn)而導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡[6]。臨床研究顯示吡柔比星如膀胱灌注用藥，具有彌散快、抗腫瘤效果強(qiáng)等特點(diǎn)，在用藥后5min即可達(dá)到有效藥物濃度，30min時(shí)可達(dá)高峰，在癌細(xì)胞攝取藥物后還能在細(xì)胞內(nèi)保持較高濃度，因此殺傷癌細(xì)胞能例較強(qiáng)[6-7]。絲裂霉素屬于烷化劑類細(xì)胞抑制劑，作用途徑是直接作用于癌細(xì)胞影響細(xì)胞核破碎，細(xì)胞漿發(fā)生變性，也可與癌細(xì)胞的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)形成交聯(lián)，在膀胱局部灌注化療時(shí)能在短時(shí)間內(nèi)形成高峰濃度，但是正常膀胱粘膜對(duì)此藥不易吸收，因此能有效起到抗癌作用[7]。唐良友等學(xué)者對(duì)2001～2009年使用吡柔比星與絲裂霉素膀胱灌注預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析[8]，分析結(jié)果顯示隨訪2年膀胱癌復(fù)發(fā)率吡柔比星灌注患者明顯低于絲裂霉素灌注患者，本文研究結(jié)果顯示，在同樣化療時(shí)間后吡柔比星膀胱灌注組患者復(fù)發(fā)率為40.00%，明顯低于絲裂霉素灌注組患者71.43%，進(jìn)一步顯示吡柔比星預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的療效確實(shí)優(yōu)于絲裂霉素。膀胱灌注化療其最大的不良反應(yīng)是膀胱刺激癥狀，并且容易發(fā)生在膀胱灌注治療的早期，如藥物在膀胱內(nèi)保留時(shí)間越長，發(fā)生幾率越高，一般在停藥后給藥抗炎、解痙等治療癥狀能稍有緩解，少數(shù)患者僅表現(xiàn)為單次發(fā)生，多數(shù)患者會(huì)在灌注治療期間一直存在膀胱刺激癥狀，在停藥后癥狀方能完全消失，在灌注期間還容易發(fā)生血尿，血尿的發(fā)生是衡量化療藥物安全性的主要指標(biāo)，但是臨床上兩種藥物對(duì)血尿發(fā)生的影響研究結(jié)果并不一致，本文研究結(jié)果中絲裂霉素不良反應(yīng)發(fā)生率稍高于吡柔比星，支持吡柔比星不良反應(yīng)低、安全性更高的觀點(diǎn)。在治療過程中亦未發(fā)生極為嚴(yán)重的不良反應(yīng)導(dǎo)致患者中止治療情況，整體看無論是吡柔比星還是絲裂霉素均具有一定安全性。

綜上所述，筆者認(rèn)為在淺表性膀胱尿路上皮癌TUR-Bt術(shù)后使用絲裂霉素或者吡柔比星進(jìn)行定期灌注化療，對(duì)患者均能起到一定的預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)作用，但以吡柔比星療效較好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性更高，但是由于本研究樣本數(shù)量較少，并且存在失訪情況及隨訪時(shí)間具有差異性，因此后期研究時(shí)對(duì)于以上存在的可能影響研究結(jié)果的因素尚需要進(jìn)一步加以控制，以增加研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。

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(收稿:2015-10-12)

【中圖分類號(hào)】R737.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.07.55

△復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院藥劑科