王英南，陳 康，楊國(guó)慶，竇京濤，杜 錦，谷偉軍，臧 麗，金 楠，巴建明，呂朝暉，母義明

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·臨床診療提示 ·

小腦扁桃體下疝畸形合并垂體前葉激素缺乏三例臨床特征分析

王英南，陳 康，楊國(guó)慶，竇京濤，杜 錦，谷偉軍，臧 麗，金 楠，巴建明，呂朝暉，母義明

目的通過對(duì)小腦扁桃體下疝畸形(Chiari畸形)合并垂體前葉激素缺乏患者臨床特征進(jìn)行分析，加強(qiáng)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。方法分析2010年9月—2014年6月中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的3例Chiari畸形合并垂體前葉激素缺乏患者一般資料、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和影像學(xué)檢查結(jié)果。結(jié)果3例患者外生殖器陰毛稀疏或無，陰莖短??；患者1、3身材矮小，3例患者骨齡均落后2～3年、心功能未見異常。內(nèi)分泌功能檢查顯示，患者1生長(zhǎng)激素(GH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促甲狀腺激素(TSH)、促黃體生成素(LH)、促卵泡刺激素(FSH)均缺乏，患者2垂體前葉激素LH、FSH缺乏，患者3垂體前葉激素GH缺乏。MRI顯示3例患者均表現(xiàn)為小腦扁桃體下疝畸形，患者1、3伴脊髓空洞癥；患者1垂體前葉高度降低，垂體后葉正常短T1信號(hào)影未顯示，垂體柄未顯示；患者2垂體略變窄，高度約4 mm，左翼見稍長(zhǎng)T1信號(hào)影，增強(qiáng)掃描后呈相對(duì)稍低T1信號(hào)影；患者3 T1信號(hào)影未見明顯異常。結(jié)論Chiari畸形患者臨床表現(xiàn)多樣，可以合并垂體前葉激素缺乏，MRI檢查可伴脊髓空洞癥或T1信號(hào)影異常。

Arnold-Chiari畸形；垂體功能減退癥；疾病特征

王英南，陳康，楊國(guó)慶，等.小腦扁桃體下疝畸形合并垂體前葉激素缺乏三例臨床特征分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(21)：2577-2580.[www.chinagp.net]

WANG Y N，CHEN K,YANG G Q,et al.Clinical features of three cases of tonsillar hernia malformation combined with anterior pituitary hormone deficiencies[J].Chinese General Practice，2016，19(21)：2577-2580.

小腦扁桃體下疝畸形(Chiari畸形)的診斷需依據(jù)MRI檢查，表現(xiàn)為小腦扁桃體向下疝入枕骨大孔，也可同時(shí)伴有其他畸形。有文獻(xiàn)報(bào)道，Chiari畸形與腺垂體功能減退存在一定關(guān)系，Chiari畸形可以合并多種先天性畸形，垂體發(fā)育不良導(dǎo)致的垂體前葉激素缺乏只是這些畸形中的一種，因此Chiari畸形的患者可合并垂體前葉激素缺乏的表現(xiàn)[1]。現(xiàn)對(duì)本院近年收治的3例Chiari畸形合并垂體前葉激素缺乏患者的臨床表現(xiàn)、激素水平及影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，以提高臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1　資料與方法

1.1臨床資料回顧性收集2010年9月—2014年6月中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的3例Chiari畸形患者，其中患者1以生長(zhǎng)發(fā)育遲緩為主訴，患者 2以性不發(fā)育為主訴，患者3以生長(zhǎng)遲緩為主訴。

1.2方法

1.2.1收集一般資料、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果收集患者一般資料(包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、外生殖器情況、性腺發(fā)育情況)、臨床表現(xiàn)〔是否身材矮小(身高低于同年齡、同性別平均身高的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)、面容、骨齡(BA)、心功能等〕、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果〔包括生長(zhǎng)激素(GH)、胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)、皮質(zhì)醇(Cor)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促甲狀腺激素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)、總甲狀腺素(T4)、游離三碘甲狀原氨酸(FT3)、總?cè)饧谞钤彼?T3)、促黃體生成素(LH)、促卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、睪酮(T)〕。

1.2.2內(nèi)分泌功能檢查結(jié)果(1)GH分泌功能：測(cè)定GH、IGF-1水平，患者均行胰島素低血糖興奮試驗(yàn)(將生物合成人胰島素0.1 U/kg加入2 ml 0.9%氯化鈉溶液中稀釋后空腹靜脈注射，注射前及注射后30、60、90、120 min抽取靜脈血測(cè)定血糖、GH水平，當(dāng)血糖<2.5 mmol/L時(shí)有出汗、心悸等低血糖反應(yīng))和吡啶斯的明興奮試驗(yàn)(患者口服溴吡斯的明片2 mg/kg，分別于口服前及口服后60、90、120 min抽取靜脈血測(cè)GH水平)，兩次興奮試驗(yàn)后GH峰值<5.00 μg/L判斷為GH缺乏。(2)垂體腎上腺軸功能：測(cè)定8：00 Cor、ACTH水平，24 h尿游離Cor， 8：00 Cor<198.7 nmol/L及ACTH<17.6 pmol/L，24 h尿游離Cor<129.7 nmol/L，胰島素低血糖興奮實(shí)驗(yàn)后Cor<550.0 nmol/L為垂體腎上腺儲(chǔ)備功能低下。(3)垂體甲狀腺軸功能：測(cè)定TSH、FT4、T4、FT3、T3，以TSH<5.5 mU/L及FT4<10.4 pmol/L提示垂體甲狀腺儲(chǔ)備功能低下。(4)垂體性腺軸功能：測(cè)定LH、FSH、E2、T水平,行戈那瑞林興奮試驗(yàn)，30 s內(nèi)靜脈滴注戈那瑞林100 μg，于試驗(yàn)前15 min、試驗(yàn)即刻、試驗(yàn)后15、60、120 min時(shí)抽取靜脈血測(cè)LH、FSH水平，LH<1.5 U/L，與給藥前LH相比，給藥后LH峰值增高<2倍，且FSH<1.4 U/L,E2<50.0 pmol/L,T<14.0 nmol/L,則提示繼發(fā)性睪丸功能減退。

1.2.3影像學(xué)檢查結(jié)果注射釓噴酸葡胺注射液(中國(guó)北陸藥業(yè))行垂體MRI檢查；依據(jù)左腕關(guān)節(jié)X線片判斷BA。

2　結(jié)果

3例患者一般資料及臨床表現(xiàn)詳見表1、2。3例患者均無多飲、多尿、低比重尿。內(nèi)分泌功能檢查顯示，患者1垂體前葉激素GH、ACTH、TSH、LH、FSH均缺乏，患者2垂體前葉激素LH、FSH缺乏，患者3垂體前葉激素GH缺乏(見表3)。MRI顯示3例患者均表現(xiàn)為小腦扁桃體下疝畸形，患者1、患者3伴脊髓空洞癥；患者1垂體前葉高度降低，垂體后葉正常短T1信號(hào)未顯示，垂體柄未顯示；患者2垂體略變窄，高度約4 mm，左翼見稍長(zhǎng)T1信號(hào)影，增強(qiáng)掃描后呈相對(duì)稍低信號(hào)影；患者3 T1信號(hào)影未見明顯異常(見圖1)。

表1　患者一般資料

表2　患者臨床表現(xiàn)

注：BA=骨齡

注：A為患者1有小腦扁桃體疝伴脊髓空洞癥，B為患者2有小腦扁桃體疝，C、D為患者3有小腦扁桃體疝伴脊髓空洞癥、腦積水

圖1　患者頭顱MRI檢查

注：參考范圍：生長(zhǎng)激素(GH)0.05～5.00 μg/L，胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)681.0 μg/L(男13歲)、625.0 μg/L(男16歲)、539.0 μg/L(男18歲)，皮質(zhì)醇(Cor)198.7～797.5 nmol/L，促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)2.2～17.6 pmol/L，促甲狀腺素(TSH)0.3～5.5 mU/L，游離甲狀腺素(FT4)10.4～4.3 pmol/L，總甲狀腺素(T4)55.3～160.8 nmol/L，游離三碘甲狀原氨酸(FT3)2.7～6.3 pmol/L，總?cè)饧谞钤彼?T3)1.0～2.9 nmol/L，黃體生成素(LH)1.5～9.3 U/L，促卵泡刺激素(FSH)1.4～18.1 U/L，雌二醇(E2)50.0～200.0 pmol/L，睪酮(T)14.0～25.4 nmol/L

3　討論

Chiari畸形為一種先天性疾病，第一個(gè)對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)性研究的是奧地利人Hans Chiari，距目前已有100多年的歷史，本病無特征性臨床表現(xiàn)，不易被早期診斷，可伴發(fā)脊髓空洞、顱頸部畸形[2]，其主要臨床表現(xiàn)：(1)枕頸區(qū)壓迫；(2)脊髓受損；(3)小腦損害；(4)合并腦積水時(shí)顱內(nèi)高壓。此外，也有脊柱側(cè)彎、聽力障礙、睡眠呼吸暫停、夏科關(guān)節(jié)病等特殊臨床表現(xiàn)。對(duì)于Chiari畸形合并垂體前葉激素缺乏的病例報(bào)道較少，1992年FUJITA等[1]報(bào)道了7例Chiari畸形合并垂體前葉激素缺乏的患者,不久后MAGHNIE等[3]也報(bào)道了1例妊娠4周時(shí)形成的Chiari畸形、脊髓空洞癥及垂體前葉激素缺乏患者。2011年宋素彩等[4]報(bào)道了1例Chiari畸形并脊髓空洞癥致腺垂體功能減退的患者。本院報(bào)道的3例患者分別表現(xiàn)為GH缺乏、促性腺激素LH、FSH缺乏、合并垂體柄中斷綜合征所致垂體前葉激素缺乏。對(duì)于Chiari畸形合并垂體前葉功能減退的患者，可出現(xiàn)相應(yīng)垂體前葉激素缺乏的臨床表現(xiàn)。因此，診斷有Chiari畸形的患者需注意對(duì)垂體前葉功能的評(píng)估。

Chiari 畸形的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚無確切結(jié)論。有學(xué)者認(rèn)為，神經(jīng)外胚層的發(fā)育異常是Chiari 畸形形成的原因[5-6]，但DAGTEKIN等[7]的研究推測(cè)，Chiari 畸形的原發(fā)病變?yōu)檎砉前l(fā)育異常，而這種發(fā)育異常起源于旁中胚層，而非神經(jīng)外胚層。1998年，日本醫(yī)生回顧性分析了14例脊髓空洞癥患者，這些患者同時(shí)合并GH缺乏，提示該病的病變可能是中胚層，表現(xiàn)為中胚層體節(jié)枕骨部發(fā)育不良[8]。楊俊[9]也提出Chiari 畸形的患者可表現(xiàn)為枕骨發(fā)育遲緩，在出生后因后顱窩過度擠壓，使得正常發(fā)育的后腦結(jié)構(gòu)疝入到椎管內(nèi)，隨著顱頸交接的腦脊液循環(huán)障礙顱內(nèi)壓逐漸升高，致使垂體組織缺血壞死和/或移位，進(jìn)而引起垂體前葉激素缺乏。此外，也有家族性Chiari 畸形的病例報(bào)道,并提出Chiari 畸形可能有基因?qū)W改變[10]。上述學(xué)者的觀點(diǎn)主要包括先天性發(fā)育異常及顱內(nèi)壓改變。垂體柄中斷綜合征的病因可能與圍生期損傷有關(guān)，郭清華等[11]報(bào)道5例垂體柄中斷綜合征的患者中4例為臀先露，特發(fā)性GH缺乏的病因中也提到了圍生期先露異常[12],可能與臀先露的患者顱內(nèi)壓的改變導(dǎo)致垂體功能受損有關(guān)[4]。因此，Chiari 畸形合并垂體前葉激素缺乏在病因上有一定的關(guān)聯(lián)性，可能與先天性發(fā)育異常或顱內(nèi)壓改變有關(guān)?；颊?合并腦積水、骨骼畸形，考慮這些因素可能導(dǎo)致其GH缺乏。本文患者2及患者3就診初期并未確診有垂體前葉激素缺乏，但在后期的隨訪觀察中逐漸出現(xiàn)垂體前葉激素水平的不足。因此，對(duì)于Chiari 畸形的患者除了要觀察生長(zhǎng)發(fā)育情況外，還要做好對(duì)垂體激素水平的檢測(cè)。

Chiari 畸形唯一有效的治療方法為手術(shù)治療，術(shù)前注意對(duì)垂體前葉功能的評(píng)估，如觀察患者身高、性發(fā)育情況、Cor水平、甲狀腺功能、血糖、電解質(zhì)。對(duì)于有垂體前葉激素缺乏的患者，發(fā)現(xiàn)異常及早處理，及早使用激素替代治療，更有利于降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，利于患者病情的恢復(fù)、改善預(yù)后；對(duì)于無垂體前葉激素缺乏的患者也要長(zhǎng)期隨訪觀察。由于Chiari 畸形合并垂體前葉激素缺乏的患者相對(duì)較少，表現(xiàn)不一，需影像學(xué)及垂體前葉功能的評(píng)估方可診斷。臨床醫(yī)生對(duì)于Chiari 畸形的患者要注意全面評(píng)估垂體功能，除GH外，應(yīng)注意其他腺垂體激素水平的檢測(cè)。

作者貢獻(xiàn)：王英南、陳康進(jìn)行資料收集整理、撰寫論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；杜錦、谷偉軍、臧麗、金楠進(jìn)行評(píng)估、資料收集；楊國(guó)慶、竇京濤、巴建明、呂朝暉、母義明進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

[1]FUJITA K,MATSUO N,MORI O,et al.The association of hypopituitarism with small pituitary,invisible pituitarystalk,type-1 arnold-chiari malformation,and syringomyelia in seven patients born in breech position-a further proof of birth injury theory on the pathogenesis of "idiopathic hypopituitarism" [J].Eur J Pediatr,1992,151(4):266-270.

[2]野戰(zhàn)鷹,蔡琦.小腦扁桃體下疝畸形的診斷及治療的進(jìn)展[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生,2001,1(4):56-57.

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[5]MCLONE D G,KNEPPER P A.The cause of Chiari II malformation:aunified theory[J].Pediatr Neurosci,1989,15(1):1-12.

[6]范博，張亮，李俊,等.Chiari畸形I型合并脊髓空洞癥1例[J].疑難病雜志，2012，11(5)：392.

[7]DAGTEKIN A,AVCI E,KARA E,et al.Posterior cranial fossa morphometry in symptomatic adult Chiari I malformation patients:comparative clinical and anatomical study[J].Clin Neurol Neurosurg,2011,113(5):399-403.

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[11]郭清華,陸菊明,竇京濤,等.垂體柄中斷綜合征五例分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2008,24(5):480-482.

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[12]陸召麟,寧光.內(nèi)分泌內(nèi)科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2009:28.

(本文編輯：李婷婷)

Clinical Features of Three Cases of Tonsillar Hernia Malformation Combined With Anterior Pituitary Hormone Deficiencies

WANGYing-nan,CHENKang,YANGGuo-qing,etal.

DepartmentofEndocrinology,PLAGeneralHospital,Beijing100853,China

ObjectiveTo analyze the clinical features of patients with tonsillar hernia malformation(Chiari malformation) combined with anterior pituitary hormone deficiencies,in order to improve the understanding about this disease.MethodsThe general data,clinical features,laboratory examination results and imaging examination results of three patients with Chiari malformation combined with anterior pituitary hormone deficiencies who were admitted into the Department of Endocrinology of PLA General Hospital from September 2010 to June 2014 were analyzed.ResultsThe three patients had few or no pubes on externalia and small penises.Patient 1 and patient 3 had small stature,and the three patients lagged behind in bone age for 2 to 3 years.No abnormality was noted in cardiac function.The examination of endocrine functions showed that patient 1 had deficiency in GH,ACTH,TSH,LH and FSH,patient 2 had deficiency in LH and FSH,and patient 3 had deficiency in GH.MRI showed that the 3 patients all had tonsillar hernia malformation,and patient 1 and patient 3 also had syringomyelia;patient 1 had decrease in the height of prepituitary gland,without normal posterior pituitary short T1 signal noted and pituitary stalk observed;hypophysis of patient 2 narrowed slightly,with an height of 4 mm,and slightly longer T1 signal shadow was noted in the left wing and became slightly lower after scan enhancement;no abnormalities were noted in the T1 signal shadow of patient 3.ConclusionThe clinical manifestations of Chiari malformation patients are diverse,and anterior pituitary hypofunction is combined.MRI may show syringomyelia or T1 signal shadow abnormality.

Arnold-Chiari malformation;Hypopituitarism;Disease attributes

100853北京市，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科(王英南現(xiàn)工作單位為承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科)

陳康，100853北京市，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科；E-mail：cycon-ck@yeah.net

R 741

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.21.017

2015-12-25；

2016-03-24)