孫　矗，李洪濤，劉子梅，袁　媛，沈　贊上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200233

?

獲診時(shí)間窗等臨床病理因素對(duì)三陰性乳腺癌預(yù)后的影響

孫矗，李洪濤，劉子梅，袁媛，沈贊
上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200233

［摘要］背景與目的：從癥狀首次出現(xiàn)到確診的時(shí)間，稱為獲診時(shí)間窗（diagnostic interval，DI）。三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer， TNBC）常見臨床病理指標(biāo)與DI的關(guān)系及DI對(duì)TNBC患者預(yù)后的影響尚不清楚，將對(duì)此進(jìn)行深入研究。方法：回顧性分析上海市第六人民醫(yī)院2009年9月—2015年9月收治的83例TNBC患者的資料。對(duì)DI等臨床病理指標(biāo)運(yùn)用Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素分析，對(duì)其中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義者采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。運(yùn)用t檢驗(yàn)和Kruskal-Wallis檢驗(yàn)對(duì)DI與常見指標(biāo)間的關(guān)系進(jìn)行深入研究。結(jié)果：DI：T3期＞T1期（P=0.01），Ⅲ期＞Ⅰ期（P=0.03）、Ⅱ期（P=0.01）。與DI≥3個(gè)月組相比，DI＜3個(gè)月組的平均確診年齡和TNM分期均較早（P=0.028和0.035）。T分期、N分期、新輔助化療、TNM分期和DI是總生存時(shí)間（overall survival，OS）的影響因素，年齡、T分期、N分期、TNM分期、月經(jīng)狀態(tài)和新輔助化療是無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）的影響因素，TNM分期是兩者的獨(dú)立影響因素。結(jié)論：疾病分期較晚者，DI較長；DI較短者確診時(shí)的疾病分期和年齡均較早；DI是OS的影響因素；TNM分期是OS和PFS的獨(dú)立影響因素。

［關(guān)鍵詞］獲診時(shí)間窗；三陰性乳腺癌；生存分析

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，是女性癌癥相關(guān)性死亡的首要原因［1］。三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC），是雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progestrogen receptor，PR）和人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）均無表達(dá)的乳腺癌類型，占所有乳腺癌的12%～17%［2］。與其他亞型相比，TNBC復(fù)發(fā)率更高、無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）和總生存時(shí)間（overall survival，OS）更短。復(fù)發(fā)TNBC患者的中位OS是1～2年，而轉(zhuǎn)移性TNBC患者只有1年［3-4］。年齡、腫瘤大小和分期等常見臨床病理指標(biāo)對(duì)預(yù)后的影響，已有不少文獻(xiàn)報(bào)道［5-7］，本文將納入更多指標(biāo)進(jìn)一步分析。

對(duì)腫瘤患者來說，癥狀出現(xiàn)后的快速確診，對(duì)于改善預(yù)后、提高生存質(zhì)量十分重要。從癥狀出現(xiàn)到疾病確診的時(shí)間，稱為獲診時(shí)間窗（diagnostic interval，DI）［8-9］。較短的DI有助于獲得較早的分期和較好的預(yù)后［10-11］。有文獻(xiàn)報(bào)道，DI的大小受包括年齡在內(nèi)的諸多因素影響［8，12-14］。然而，對(duì)TNBC群體中DI的特征及其與預(yù)后之間關(guān)系的研究，國內(nèi)外鮮有報(bào)道，本文將對(duì)此進(jìn)行深入探討。

1　資料和方法

1.1病例收集

收集上海市第六人民醫(yī)院2009年9月—2015 年9月收治的、經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)的83例TNBC患者。隨訪從患者確診之日（穿刺或手術(shù)活檢）開始計(jì)算，隨訪至2015年9月30日。隨訪方式包括門診和電話隨訪?；颊咚劳?、失訪或隨訪截止仍生存者均記為截尾值。OS定義為術(shù)后第1天至患者死亡或末次隨訪的時(shí)間，PFS定義為術(shù)后第l天至首次出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時(shí)間。ER、PR陰性指免疫組化染色陽性細(xì)胞在1%以下［15-17］。排除因體檢或其他原因（非乳腺癌相關(guān)癥狀）獲診的病例。

1.2統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

DI以3個(gè)月為界值［18］，采用t檢驗(yàn)和Kruskal-Wallis檢驗(yàn)比較組間差異。將可能影響預(yù)后的臨床病理因素（年齡、月經(jīng)狀態(tài)、家族史、DI、T分期、N分期、TNM分期、手術(shù)方式、是否接受新輔助化療和原發(fā)灶所在象限）量化賦值后，以O(shè)S、PFS作為反映預(yù)后的指標(biāo)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。單因素分析采用Kaplan-Meier法，對(duì)可能影響預(yù)后的指標(biāo)進(jìn)行初篩，用log-rank檢驗(yàn)比較顯著性水平。統(tǒng)計(jì)描述及分析采用SPSS 19.0軟件，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將單因素分析提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析并篩選獨(dú)立預(yù)后因素。

2　結(jié) 果

2.1臨床病理特征與DI的分組分析

各指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述見表1。83例患者的中位確診年齡是56歲（24～92歲），中位DI為0.67個(gè)月（0.17～24.30個(gè)月），平均腫塊大小為2.59 cm （1～7 cm）。將年齡、N分期、原發(fā)灶象限、病理類型、月經(jīng)狀態(tài)和手術(shù)方式進(jìn)行分組分析發(fā)現(xiàn)，各組內(nèi)的DI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.34、0.17、0.69、0.90、0.27和0.28）。將TNM分期和T分期進(jìn)行分組分析后發(fā)現(xiàn)，T1和T3兩組間DI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01），而T1和T2、T2和T3之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；Ⅲ期和Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅰ期之間DI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01、0.03），Ⅰ期和Ⅱ期之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，圖1）。以3個(gè)月為界值對(duì)DI分組，發(fā)現(xiàn)DI＜3個(gè)月組與DI≥3個(gè)月組之間，年齡、TNM分期的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.028、0.035），PFS、OS、腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05，表2）。

2.2DI等臨床病理指標(biāo)對(duì)PFS和OS的影響

83例患者的中位OS是30個(gè)月，中位PFS 為27個(gè)月。死亡7例。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移16例。其中，骨轉(zhuǎn)移5例，骨合并肺轉(zhuǎn)移2例，肺轉(zhuǎn)移1例，肝轉(zhuǎn)移2例，其余部位轉(zhuǎn)移6例。單因素分析顯示，T分期、N分期、新輔助化療、TNM分期和DI是OS的影響因素，年齡、T分期、N分期、TNM分期、月經(jīng)狀態(tài)和新輔助化療是PFS的影響因素，生存曲線見圖2。對(duì)單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，進(jìn)一步應(yīng)用Cox多因素分析，結(jié)果顯示，TNM分期是OS和PFS的獨(dú)立影響因素（P=0.025和0.007，表3）。

表1　83例TNBC患者臨床病理特征及預(yù)后單因素分析Tab.1 Clinicopathological characteristics and univariate analysis of 83 TNBC patients

圖1　DI的分組散點(diǎn)圖Fig.1 Grouped scatter plot of DI

表2　DI的分組分析Tab.2 Grouped analysis of DI

圖2　生存曲線Fig.2 Survival curve

表3　OS和PFS的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of possible factors with OS and PFS

3　討 論

有文獻(xiàn)將DI分為患方延遲（從發(fā)現(xiàn)癥狀到尋醫(yī)就診的時(shí)間）和醫(yī)方延遲（從首次就診到確診或起始治療的時(shí)間）［18］。研究表明，患方延遲與進(jìn)展期獲診（即診斷時(shí)疾病已是進(jìn)展期）和不良預(yù)后相關(guān)［19-20］，醫(yī)方延遲的相關(guān)研究較少。我們的入組患者就診后3～5 d即獲確診（手術(shù)或穿刺活檢），醫(yī)方延遲差異不明顯，因此未予分析。

TNBC患者的治療需要手術(shù)和輔助治療（如放化療）密切配合。因此，除DI之外，輔助治療延遲（adjuvant treatment delay，AD）也值得關(guān)注，即從手術(shù)結(jié)束到輔助治療開始的時(shí)間。De Melo Gagliato等［21］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于乳腺癌患者來說，AD≥2個(gè)月會(huì)對(duì)OS產(chǎn)生影響。Trufelli等［22］研究發(fā)現(xiàn)，AD每延長1個(gè)月，浸潤性乳腺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)提高1.3倍，并且AD是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但也有文獻(xiàn)表明，AD不會(huì)影響患者的生存率［23-24］。本研究入組的患者，術(shù)后均立即接受了輔助治療，因此AD這一指標(biāo)并未納入考量。考慮到本研究數(shù)據(jù)來源機(jī)構(gòu)所在地的特殊性（地處上海，診療比較規(guī)范），而我國又是一個(gè)醫(yī)療水平發(fā)展很不平衡的國家，因此對(duì)于中國大多數(shù)TNBC患者群體來說，其生存研究中應(yīng)該對(duì)AD這一指標(biāo)給予足夠的重視。

本研究統(tǒng)計(jì)分析還顯示，TNM分期是OS和PFS的獨(dú)立影響因素。分期越高，PFS和OS越短，預(yù)后越差。相比普通類型乳腺癌，TNBC診斷時(shí)分期通常較晚，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)也較高。一旦轉(zhuǎn)移，主要療法還是全身化療。然而，目前針對(duì)轉(zhuǎn)移性TNBC的一線化療方案效果并不理想，這也是此類患者預(yù)后差的原因之一。最近，Hu等［25］研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)治療方案相比，順鉑聯(lián)合吉西他濱可延長轉(zhuǎn)移性TNBC患者的中位PFS。并且，以順鉑代替紫杉醇作為轉(zhuǎn)移性TNBC的一線治療用藥，在不明顯增加化療相關(guān)不良反應(yīng)的同時(shí)，還可以減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，從而有利于增加患者的治療依從性。

早診斷、早治療對(duì)腫瘤患者的綜合管理十分重要，其關(guān)鍵就是縮短DI。本研究為期0.67個(gè)月的DI值暫無法與其他TNBC患者群體的DI數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，因?yàn)閲鴥?nèi)外尚未見相關(guān)報(bào)道。然而目前，DI在其他腫瘤患者群體中的研究已經(jīng)開展。Din等［8］對(duì)15種常見腫瘤進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，中位DI較短的腫瘤包括乳腺癌（27 d）、睪丸癌（41 d）和胰腺癌（59 d），較長的包括骨髓瘤（149 d）、肺癌（113 d）和白血病（102 d）。在乳腺癌、膀胱癌和宮頸癌中，診斷之前出現(xiàn)“NICE癥狀”者DI較短。“NICE癥狀”指與癌癥可疑相關(guān)的、需要急迫處理（比如就診）的癥狀［26］。對(duì)于乳腺癌來說，“NICE癥狀”包括乳腺腫塊、乳腺皮膚改變、橘皮樣變、乳頭溢液或出血和單側(cè)乳頭濕疹；“non-NICE癥狀”包括乳腺疼痛、貧血、厭食、乏力和體重下降［8］。本研究并未以初診癥狀為分組要素對(duì)DI進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，因?yàn)楸狙芯咳虢M的患者均是以“NICE癥狀”為首診原因。或許由于“non-NICE癥狀”缺乏特異性，患者不易因此就診，導(dǎo)致就診者以“NICE癥狀”為主。

本研究在國內(nèi)首次對(duì)TNBC群體的DI及其與疾病預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示：①T3期患者的DI＞T1期，Ⅲ期患者＞Ⅱ期和Ⅰ期，理論上講，T分期和TNM分期較晚者，癥狀應(yīng)該更明顯，其DI應(yīng)該較短，然而我們的結(jié)論與之不符，原因可能是T3期和Ⅲ期患者病例數(shù)較少，且T3期和Ⅲ期患者平均年齡較大，該人群對(duì)癥狀重視程度不夠；② DI＜3個(gè)月組與DI≥3個(gè)月組相比，前者平均確診年齡和TNM分期均早于后者，通常年輕患者群體對(duì)癥狀重視程度較高、就診意識(shí)較強(qiáng)，因而DI較短，由于及時(shí)就診，獲診時(shí)的TNM分期也較早；③ T分期、N分期、新輔助化療、TNM分期和DI是OS的影響因素，確診年齡、T分期、N分期、TNM分期、月經(jīng)狀態(tài)和新輔助化療是PFS的影響因素，其中，TNM分期是OS和PFS的獨(dú)立影響因素。這一結(jié)果再次強(qiáng)調(diào)了TNM分期對(duì)疾病診治的重要價(jià)值。

［參考文獻(xiàn)］

［1］ FOROUZANFAR M H， FOREMAN K J， DELOSSANTOS A M， et al. Breast and cervical cancer in 187 countries between 1980 and 2010： a systematic analysis ［J］. Lancet， 2011，378（9801）： 1461-1484.

［2］ FOULKES W D， SMITH I E， REIS-FILHO J S. Triplenegative breast cancer ［J］. N Engl J Med， 2010， 363（20）：1938-1948.

［3］ DENT R， TRUDEAU M， PRITCHARD K I， et al. Triplenegative breast cancer： clinical features and patterns of recurrence ［J］. Clin Cancer Res， 2007， 13（15）： 4429-4434. ［4］ KASSAM F， ENRIGHT K， DENT R， et al. Survival outcomes for patients with metastatic triple-negative breast cancer：implications for clinical practice and trial design ［J］. Clin Breast Cancer， 2009， 9（1）： 29-33.

［5］ ARRIAGADA R， LE M G， DUNANT A， et al. Twenty-five years of follow-up in patients with operable breast carcinoma ［J］. Cancer， 2006， 106（4）： 743-750.

［6］ FAN Y P， LIU C L， CHIANG I J， et al. Development of a prognostic nomogram for identifying those factors which influence the 2- and 5-year survival chances of Taiwanese women diagnosed with breast cancer ［J］. Eur J Cancer Care （Engl）， 2011， 20（5）： 620-626.

［7］ SCHMIDT M， VICTOR A， BRATZEL D， et al. Long-term outcome prediction by clinicopathological risk classification algorithms in node-negative breast cancer--comparison between Adjuvant！， St Gallen， and a novel risk algorithm used in the prospective randomized Node-Negative-Breast Cancer-3 （NNBC-3） trial ［J］. Ann Oncol， 2009， 20（2）：258-264.

［8］ DIN N U， UKOUMUNNE O C， RUBIN G， et al. Age and gender variations in cancer diagnostic intervals in 15 cancers： analysis of data from the UK Clinical Practice Research Datalink ［J］. PLoS One， 2015， 10（5）： e0127717.

［9］ NEAL R D， DIN N U， HAMILTON W， et al. Comparison of cancer diagnostic intervals before and after implementation of NICE guidelines： analysis of data from the UK General Practice Research Database ［J］. Br J Cancer， 2014， 110（3）：584-592.

［10］ T?RRING M L， FRYDENBERG M， HANSEN R P， et al. Time to diagnosis and mortality in colorectal cancer： a cohort study in primary care ［J］. Br J Cancer， 2011， 104（6）： 934-940.

［11］ RICHARDS M A， WESTCOMBE A M， LOVE S B， et al. Influence of delay on survival in patients with breast cancer：a systematic review ［J］. Lancet， 1999， 353（9159）： 1119-1126.

［12］ WELLER D， VEDSTED P， RUBIN G， et al. The Aarhus statement： improving design and reporting of studies on early cancer diagnosis ［J］. Br J Cancer， 2012， 106（7）： 1262-1267.

［13］ LYRATZOPOULOS G， NEAL R D， BARBIERE J M， et al. Variation in number of general practitioner consultations before hospital referral for cancer： findings from the 2010 National Cancer Patient Experience Survey in England ［J］. Lancet Oncol， 2012， 13（4）： 353-365.

［14］ NEAL R D， ALLGAR V L. Sociodemographic factors and delays in the diagnosis of six cancers： analysis of data from the “National Survey of NHS Patients： Cancer” ［J］. Br J Cancer， 2005， 92（11）： 1971-1975.

［15］ ALLRED D C， CARLSON R W， BERRY D A， et al. NCCN Task Force Report： estrogen receptor and progesterone receptor testing in breast cancer by immunohistochemistry ［J］. J Natl Compr Canc Netw， 2009， 7（Suppl 6）： S1-S21.

［16］ HAMMOND M E H， HAYES D F， DOWSETT M， et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer［J］. J Clin Oncol， 2010， 28（16）：2784-2795.

［17］ HAMMOND M E H. ASCO-CAP guidelines for breast predictive factor testing： an update ［J］. Appl Immunohistochem Mol Morphol， 2011， 19（6）： 499-500.

［18］ UNGER-SALDA?A K. Challenges to the early diagnosis and treatment of breast cancer in developing countries ［J］. World J Clin Oncol， 2014， 5（3）： 465-477.

［19］ RICHARDS M A， WESTCOMBE A M， LOVE S B， et al. Influence of delay on survival in patients with breast cancer：a systematic review ［J］. Lancet， 1999， 353（9159）： 1119-1126.

［20］ UNGER-SALDA?A K， INFANTE-CASTA?EDA C. Delay of medical care for symptomatic breast cancer： a literature review ［J］. Salud Publica Mex， 2009， 51（Suppl 2）： s270-s285.

［21］ DE MELO GAGLIATO D， GONZALEZ-ANGULO A M， LEIX， et al. Clinical impact of delaying initiation of adjuvant chemotherapy in patients with breast cancer ［J］. J Clin Oncol， 2014， 32 （8）： 735-744.

［22］ TRUFELLI D C， MATOS L L， SANTI P X， et al. Adjuvant treatment delay in breast cancer patients ［J］. Rev Assoc Med Bras， 2015， 61（5）： 411-416.

［23］ ELMORE J G， NAKANO C Y， LINDEN H M， et al. Racial inequities in the timing of breast cancer detection， diagnosis，and initiation of treatment ［J］. Med Care， 2005， 43（2）： 141-148.

［24］ HERSHMAN D， MCBRIDE R， JACOBSON J S， et al. Racial disparities in treatment and survival among women with earlystage breast cancer ［J］. J Clin Oncol， 2005， 23（27）： 6639-6646.

［25］ HU X C， ZHANG J， XU B H， et al. Cisplatin plus gemcitabine versus paclitaxel plus gemcitabine as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer （CBCSG006）： a randomised， open-label， multicentre， phase 3 trial ［J］. Lancet Oncol， 2015， 16（4）： 436-446.

［26］ National Institute for Health and Clinical Excellence （Great Britain）. Referral guidelines for suspected cancer： quick reference guide［M］. National Institute for Health and Clinical Excellence， 2005.

DOI：10.19401/j.cnki.1007-3639.2016.06.010

中圖分類號(hào)：R737.9

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1007-3639（2016）06-0538-08

收稿日期：（2016-01-15 修回日期：2016-03-17）

通信作者：沈 贊 E-mail：sshenzzan@vip.sina.com

The infuence of diagnostic interval and other clinicopathological factors on the prognosis of triple-negative breast cancer

SUN Chu， LI Hongtao， LIU Zimei， YUAN Yuan， SHEN Zan
（Department of Oncology， Sixth People's Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200233， China）Correspondence to： SHEN Zan E-mail： sshenzzan@vip.sina.com

［Abstract］Background and purpose： The time from frst onset of symptoms or signs to a defnitive diagnosis is defned as diagnostic interval （DI）. The relation of DI to other clinicopathological parameters and the impact of DI on prognosis of patients with triple-negative breast cancer （TNBC） remain unclear. This article plans to make an intensive study of these questions. Methods： The clinical records of a series of 83 consecutively presenting unselected patients referred to the Shanghai Sixth People's Hospital with diagnosed TNBC between September 2009 and September 2015 were retrospectively reviewed. Clinical and pathological factors included were investigated by univariate analysis using the Kaplan-Meier method， the factors associated with prognosis were further evaluated by multivariable analysis with Cox progression model. t-test and Kruskal-Wallis test were used to study the correlation between DI and other characters. Results： DI： stage T3＞T1（P=0.01）， stage Ⅲ＞Ⅱ （P=0.03） and Ⅰ （P=0.01）. Compared with patients of DI≥3 months， the ＜3 months group had earlier age （P=0.028） and TNM stage （P=0.035）. T stage， N stage， neoadjuvant chemotherapy， TNM stage and DI are infuencing factors of overall survival （OS）. Age， T stage， N stage， TNM stage，menstrual status and neoadjuvant chemotherapy are infuencing factors of progression-free survival （PFS）. TNM staging is an independent infuencing factor for OS and PFS. Conclusion： Patients with later disease stage were more likely to have a longer DI； The shorter DI， the earlier age and stage of disease； DI is the infuence factor of OS； TNM stage is an independent infuencing factor for OS and PFS.

［Key words］Diagnostic interval； Triple-negative breast cancer； Survival analysis