唐劍耀，劉紅星，2，黃初升，2

（1.廣西師范學(xué)院化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，廣西 南寧 530001；2.西南民族藥協(xié)同創(chuàng)新中心（廣西師范大學(xué)），廣西 桂林 541001）

綜述與進(jìn)展

烯丙基醚脫烯丙基保護(hù)研究進(jìn)展

唐劍耀1，劉紅星1，2，黃初升1，2

（1.廣西師范學(xué)院化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，廣西 南寧 530001；2.西南民族藥協(xié)同創(chuàng)新中心（廣西師范大學(xué)），廣西 桂林 541001）

摘 要：烯丙基用作胺基和羥基的保護(hù)基時(shí)，既能夠在溫和的條件下引入，又能夠在溫和的反應(yīng)條件下選擇性地脫去，同時(shí)對(duì)那些對(duì)酸堿敏感的基團(tuán)并沒有影響，因此被廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成中。本文主要綜述了近十年來利用烯丙基醚來脫烯丙基的機(jī)理及方法。

關(guān)鍵詞：烯丙基；脫保護(hù)基；選擇性

在有機(jī)合成中羥基保護(hù)是一個(gè)重要的問題，傳統(tǒng)的保護(hù)酚羥基、醇羥基的方法是形成酯鍵（如乙酸酯，苯甲酸酯）、醚鍵（如甲基醚，芐基醚、烷硅醚）或者形成縮醛、縮酮，但是這些保護(hù)基要么在酸性或者堿性條件下容易脫去保護(hù)而沒有選擇性，要么在比較苛刻的條件下沒有選擇性。如氯甲基甲醚保護(hù)酚羥基，在酸性條件下其他對(duì)酸敏感的不穩(wěn)定基團(tuán)容易受到影響，而酯基無論在堿性還是酸性條件下都不穩(wěn)定。然而有些反應(yīng)條件下不可避免酸堿條件，而烯丙基醚包括烯丙基芳香醚和烷基烯丙基醚，在溫和的強(qiáng)酸、強(qiáng)堿下都是穩(wěn)定的，而且脫保護(hù)時(shí)具有選擇性。脫烯丙基具有反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，其他酸堿敏感基團(tuán)不受影響等優(yōu)點(diǎn)［1］，被廣泛應(yīng)用于具有生物活性的有機(jī)物如甾體、黃酮類化合物、多肽、糖類等的有機(jī)合成中［2-5］。Tsuji［6］和M.Trost［7］提出以化學(xué)計(jì)量的鈀的絡(luò)合物作為催化劑，與烯丙基形成π-絡(luò)合物而脫除烯丙基，大大推動(dòng)了烯丙基保護(hù)基在有機(jī)合成中的應(yīng)用，到目前為止，很多脫烯丙基的方法都是鈀與烯丙基形成π-絡(luò)合物而脫去烯丙基。

通訊聯(lián)系人：劉紅星（1954-），女，湖北武漢人，教授，從事天然產(chǎn)物化學(xué)研究，E-mail:172278191@qq.com

1 鈀催化脫烯丙基

1.1 鈀/碳催化

芳香烯丙基醚在Pd/C催化下，氫源（如氫氣、甲酸胺等）還原脫去烯丙基。雖該反應(yīng)條件溫和，但芳香烯丙基醚分子內(nèi)同時(shí)有不飽和碳碳雙鍵時(shí)，反應(yīng)條件控制不好，容易把碳碳雙鍵還原為飽和碳碳單鍵。如Nemai C.Ganguly等［8］以20個(gè)烯丙基芳香醚在10% Pd/C為催化劑，HCO2NH4為氫源，CH3OH為溶劑下進(jìn)行脫烯丙基保護(hù)，以70%～98%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物，同時(shí)對(duì)一些可還原的官能團(tuán)如-CHO、-COCH3、-CO2Et 和-NHCOCH3等并沒有影響，但是底物分子含有-NO2的芳香烯丙基醚脫去烯丙基的同時(shí)，-NO2被還原為-NH2?；衔?既有烯丙基又有α，β-不飽和雙鍵，在烯丙氧基保護(hù)進(jìn)行脫保護(hù)時(shí)，由于烯丙氧基為末端烯，位阻相對(duì)較小，首先脫去烯丙基，然后再對(duì)α，β-不飽和雙鍵碳碳雙鍵加成。如化合物3用此方法進(jìn)行時(shí)，也可以對(duì)α，β-不飽和雙鍵進(jìn)行加成生成化合物1～4（Scheme 1）。

芳香烯丙基醚在Pd/C催化時(shí)，由于氫源如氫氣、甲酸胺等還原脫去烯丙基存在一定的缺點(diǎn)，特別是底物中除了烯丙氧基之外還含有末端烯烴或者是-NO2，這時(shí)在沒有氫源的Pd/C催化下也可以順利脫去烯丙基。如Li Qun Shen等合成天然甾體Krempene B，選用烯丙基而非芐基保護(hù)酚羥基，關(guān)鍵一步的脫烯丙基保護(hù)，以5% Pd/C為催化劑，甲醇作溶劑，對(duì)甲苯磺酸作用72 h，以90%產(chǎn)率得到目標(biāo)的天然產(chǎn)物Krempene B，而對(duì)末端碳碳雙鍵并沒有影響（Scheme 2）。該方法適用于對(duì)酸不敏感的芳香烯丙基醚脫烯丙基保護(hù)。

以上兩種方法都存在一定的不足，要么對(duì)碳碳雙鍵發(fā)生加成反應(yīng)，要么對(duì)酸敏感基團(tuán)不穩(wěn)定。Alson Mart等［9］對(duì)底物含有對(duì)酸堿敏感基團(tuán)的烷基烯丙基醚進(jìn)行脫烯丙基保護(hù)時(shí)，以50 mol%甚至100 mol% Pd（OH）2/C為催化劑，甲醇、異丙醇、叔丁醇等作為溶劑，在沒有氫源的條件下進(jìn)行脫烯丙基保護(hù)，發(fā)現(xiàn)以56%～94%產(chǎn)率只得到脫掉烯丙基后的相應(yīng)的醇，并提出反應(yīng)機(jī)理為:烯丙基在零價(jià)鈀的作用下異構(gòu)化，然后在價(jià)鈀氧化脫去，得到脫去烯丙基的產(chǎn)物。由于所用的催化劑量較大，又進(jìn)行改進(jìn)，把50 mol% Pd（OH）2換成Pd（OH）2/C和Pd/C 各10 mol%，如化合物8脫烯丙基保護(hù)，得到化合物9（Scheme 3）。

1.2 鈀配合物催化

鈀碳催化是液固兩相反應(yīng)，脫烯丙基保護(hù)時(shí)不利于反應(yīng)，而鈀配合物如Pd（PPh3）4、PdCl2（PPh3）2等可以溶于溶劑中，使其更有利于鈀與烯丙基形成π-絡(luò)合物，從而促進(jìn)脫除烯丙基反應(yīng)進(jìn)行。Alexandre Martinez等［10］在合成大環(huán)催化劑的重要中間體11，芳香烯丙基醚10脫烯丙基保護(hù)時(shí)，在Pd（PPh3）4催化下，MeOH為溶劑，K2CO3為堿，以86%產(chǎn)率得到脫保護(hù)物質(zhì)11（見Scheme 4）。該方法的反應(yīng)條件對(duì)于脫烯丙基比較溫和，對(duì)底物含有-CHO、-CN、-NO2等容易氧化和還原的基團(tuán)的物質(zhì)進(jìn)行脫烯丙基保護(hù)時(shí)，對(duì)這些基團(tuán)并沒有影響［11］。Young Ho Seo［12-13］在合成具有熱休克蛋白抑制作用的天然產(chǎn)物butein時(shí)，用烯丙基保護(hù)酚羥基的查爾酮12，關(guān)鍵一步烯丙基脫保護(hù)，在PdCl2（PPh3）2、NH4HCO2以及微波作用下，以48%產(chǎn)率得到天然產(chǎn)物butein（Scheme 4）。

Hirokazu Tsukamoto等［14］對(duì)底物含其他對(duì)酸堿敏感基團(tuán)的烷基烯丙基醚，在2當(dāng)量的1，3-甲基巴比妥酸（DMBA）、Pd（PPh3）4（5mol%）、以甲醇為溶劑的條件下，室溫反應(yīng)成功脫去烯丙基保護(hù)基，以78%～100%的高產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物而不影響其他基團(tuán)；同時(shí)發(fā)現(xiàn)化合物13含有硫原子，在DMBA/ Pd（PPh3）4/CH3OH體系中成功脫去烯丙基，而并沒有使催化劑Pd（PPh3）4中毒失去活性，得到化合物14（Scheme 5）。分子內(nèi)同時(shí)含有烯丙基、2-甲基-1-烯丙基、異戊烯基作為醇羥基保護(hù)基，在DMBA/Pd（PPh3）4/CH3OH體系中，可以通過控制反應(yīng)溫度來有序進(jìn)行脫保護(hù)得到相應(yīng)的醇。Guilhem Mora等［15］在復(fù)雜的鈀配合物催化和苯胺作用下，脫去烯丙基醚中的烯丙基得到相應(yīng)的酚和醇，并探究了其脫保護(hù)的機(jī)理。

2 碘催化脫烯丙基

鈀催化劑雖然能有效選擇性地脫去烯丙醚中的烯丙基，但價(jià)格比較高，使用會(huì)受到一定限制，可以在合適的溶劑中用碘催化脫去芳香烯丙基醚中的烯丙基。B. R. Nawghare等［16］嘗試用烯丙基保護(hù)酚羥基的查爾酮15，在20 mol% I2/DMSO、130℃條件下一步轉(zhuǎn)化為脫保護(hù)的黃酮化合物16，結(jié)果并沒有得到化合物16。當(dāng)把碘單質(zhì)的量增至1.1當(dāng)量時(shí)，以72%產(chǎn)率得到16（見Scheme 6），并提出關(guān)環(huán)和脫烯丙基的機(jī)理。并且該I2/DMSO、130℃體系脫含有醛基或者是不飽和碳碳雙鍵的芳香烯丙基醚中的烯丙基時(shí)，對(duì)醛基和不飽和碳碳雙鍵并沒有影響。

Vivek Humne等［17］把溶劑換為聚乙醇400 （PEG-400），即查爾酮在體系I2/PEG-400中更加溫和地反應(yīng)生成黃酮，且溶劑PEG-400可以反復(fù)回收利用，對(duì)查爾酮脫烯丙基關(guān)環(huán)得到黃酮幾乎沒有影響。Shankaraiah G. Konda等［18］用10 mol% I2/PEG-400，室溫?cái)嚢柽x擇性脫去烯丙基醚中的烯丙基保護(hù)基而不影響烯丙胺基，并且對(duì)反應(yīng)用過的溶劑進(jìn)行多次回收PEG-400循環(huán)使用，發(fā)現(xiàn)對(duì)脫烯丙基產(chǎn)率影響不大，并提出反應(yīng)機(jī)理。該方法反應(yīng)試劑便宜易得，反應(yīng)條件不需要無水無氧苛刻條件，在室溫即可進(jìn)行且產(chǎn)率高，溶劑可以反復(fù)回收使用，幾乎不影響產(chǎn)率。Vivek T. Humne等［19］將化合物17脫烯丙基，在酸性的20mol% I2/DMSO 100℃得到脫氫脫烯丙基的產(chǎn)物19，而在酸性的20mol% I2/DMSO 60℃或者I2/PEG-400室溫下，得到只脫烯丙基而不脫氫的化合物18。無論酸性的20mol% I2/DMSO、100℃體系還是酸性20mol% I2/DMSO、60℃或者I2/PEG-400，對(duì)容易被氧化的醛基都沒有影響（Scheme 7），說明酸可以催化碘脫烯丙基。M. Nagaraju［20］用I2-DMSO體系對(duì)化合物22進(jìn)行脫烯丙基時(shí)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率太低，而在NaI/DMSO、130℃體系作用下，以99%的高產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物23，而且該NaI/DMSO、130℃反應(yīng)體系對(duì)含有芐基、叔丁基、甲基保護(hù)基的烯丙基芳香醚脫烯丙基保護(hù)沒有影響（Scheme 7）。

3 其他方法

G?rtner D等［21］在1mol% FeCl2/EtMgCl/m-xylene -THF體系中在20℃下反應(yīng)1h，成功使芳香烯丙基醚脫烯丙基保護(hù)基，該方法脫烯丙基保護(hù)的缺點(diǎn)是:由于EtMgCl是個(gè)很活潑的親核試劑，會(huì)與大部分親電基團(tuán)如醛基、酯基等發(fā)生反應(yīng)而沒有選擇性，同時(shí)反應(yīng)條件比較苛刻，要求無水無氧。

Mangilal.Chouhan等［22］對(duì)化合物25在NiCl2· 6H2O/NaBH4/CH3OH體系0℃下反應(yīng)5～10min，以93%高產(chǎn)率得到化合物26，說明該反應(yīng)體系能選擇性地脫去烯丙基而不還原氰基，化合物27雖然在NiCl2·6H2O/NaBH4/CH3OH的反應(yīng)條件可以脫去保護(hù)酚羥基中的芐基，但該化合物的酚羥基的保護(hù)基既有芐基又有烯丙基，可以選擇性地先脫去烯丙基（Scheme 8）。該方法脫芳香烯丙基醚，不需要無水無氧苛刻條件而且反應(yīng)試劑便宜易得，反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)率高。

4 總結(jié)與展望

由于烯丙基醚對(duì)酸堿比較穩(wěn)定且容易選擇性引入和脫除，近年來主要發(fā)展有鈀催化和碘催化烯丙基醚選擇性脫除烯丙基。其中鈀催化用量少，具有較好的選擇性，可脫去烯丙基而不影響其他官能團(tuán)，但其價(jià)格較昂貴，使用時(shí)會(huì)受到一定的限制。I2/ PEG-400體系由于其只需要催化量，就可以在溫和條件下選擇性脫除烯丙基而不影響其他官能團(tuán)，且PEG-400是環(huán)保溶劑，可以反復(fù)循環(huán)回收利用，幾乎不影響脫除烯丙基的產(chǎn)率，則更適合工業(yè)綠色環(huán)保生產(chǎn)。合成天然產(chǎn)物時(shí)不可避免地要使用不同的保護(hù)基，因此在同一分子中采用不同方法，選擇性地引入和脫去烯丙基而不影響其他基團(tuán)，特別是含有多羥基的化合物如黃酮、糖類等，就顯得非常重要。相信烯丙基作為保護(hù)基將會(huì)在有機(jī)合成中得到更廣泛的應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：

［1]Wuts P G M， Greene T W. Greene's protective groups in organic synthesis［M］. John Wiley & Sons， 2006.

［2]Shen L Q， Huang S Y， Tang Y， et al. The first synthesis of Krempene B［J］. Steroids， 2012， 77（13）: 1398-1402.

［3]Aponte J C， Verástegui M， Málaga E， et al. Synthesis，cytotoxicity， and anti-Trypanosoma cruzi activity of new chalcones［J］. Journal of medicinal chemistry， 2008， 51（19）: 6230-6234.

［4]Wu H P， Lu T N， Hsu N Y， et al. Absolute Stereochemical Assignment of SCH 71450， a Selective Dopamine D4 Receptor Antagonist， Through Enantioselective Epimer Synthesis［J］. European Journal of Organic Chemistry， 2013，2013（14）: 2898-2905.

［5]Kimbonguila A M， Merzouk A， Guib é F， et al. Allylic protection of thiols and cysteine:Ⅰ: The allyloxycarbonylaminomethyl group ［J］. Tetrahedron， 1999， 55（22）: 6931-6944.

［6]Tsuji J. Application of Palladium Catalysts to Natural Product Syntheses［J］. Annals of the New York Academy of Sciences，1980， 333（1）: 250-263.

［7]Trost B M， Self C R. . alpha.-Elimination of. alpha.-acetoxysilanes induced by palladium: evidence for the intermediacy of a vinylcarbene-palladium complex［J］. Journal of the American Chemical Society， 1983， 105（18）: 5942-5944.

［8]Ganguly N C， Dutta S， Datta M. Mild and efficient deprotection of allyl ethers of phenols and hydroxycoumarins using a palladium on charcoal catalyst and ammonium formate［J］. Tetrahedron letters， 2006， 47（32）: 5807-5810.

［9]Mart A， Shashidhar M S. Elaboration of the ether cleaving ability and selectivity of the classical Pearlman's catalyst ［Pd（OH）2/C］: concise synthesis of a precursor for a myoinositol pyrophosphate［J］. Tetrahedron， 2012， 68（47）: 9769-9776.

［10]Martinez A， Hemmert C， Meunier B. A macrocyclic chiral manganese （III） Schiff base complex as an efficient catalyst for the asymmetric epoxidation of olefins［J］. Journal of Catalysis， 2005， 234（2）: 250-255.

［11]Vutukuri D R， Bharathi P， Yu Z， et al. A mild deprotection strategy for allyl-protecting groups and its implications in sequence specific dendrimer synthesis［J］. The Journal of organic chemistry， 2003， 68（3）: 1146-1149.

［12]Seo Y H. Butein Disrupts Hsp 90's Molecular Chaperoning Function and Exhibits Anti-proliferative Effects Against Drug-resistant Cancer Cells［J］. Bull. Korean Chem. Soc，2013， 34（11）: 3345-3349.

［13]Seo Y H， Jeong J H. Synthesis of Butein Analogues and their Anti-proliferative Activity Against Gefitinib-resistant Non-small Cell Lung Cancer （NSCLC） through Hsp90 Inhibition［J］. Bulletin of The Korean Chemical Society，2014， 35（5）: 1294-1298.

［14]Tsukamoto H， Suzuki T， Kondo Y. Remarkable solvent effect on Pd （0）-catalyzed deprotection of allyl ethers using barbituric acid derivatives: Application to selective and successive removal of allyl， methallyl， and prenyl ethers［J］. Synlett， 2007（20）: 3131-3136.

［15]Mora G， Piechaczyk O， Le Goff X F， et al. Palladium-Catalyzed Deallylation of Allyl Ethers with a Xanthene Phosphole Ligand. Experimental and DFT Mechanistic Studies［J］. Organometallics， 2008， 27（11）: 2565-2569.

［16]Nawghare B R， Sakate S S， Lokhande P D. A New Method for the Facile Synthesis of Hydroxylated Flavones by Using Allyl Protection［J］. Journal of Heterocyclic Chemistry，2014， 51（2）: 291-302.

［17]Humne V， Lokahnde P. Efficient Deallylation of Allyl Phenyl Ethers by Molecular Iodine in PEG-400 and Their Utility for Flavone Synthesis［J］. Synthetic Communications，2014， 44（7）: 929-935.

［18]Konda S G， Humne V T， Lokhande P D. Rapid and selective deallylation of allyl ethers and esters using iodine in polyethylene glycol-400［J］. Green Chem.， 2011， 13（9）: 2354-2358.

［19]Humne V T， Hasanzadeh K， Lokhande P D. Selective O-deallylation of dihydropyrazoles by molecular iodine in the presence of active N-allyl and formyl groups［J］. Research on Chemical Intermediates， 2013， 39（2）: 585-595.

［20]Nagaraju M， Krishnaiah A， Mereyala H B. Simple and Highly Efficient Method for the Deprotection of Allyl Ethers Using Dimethylsulfoxide-Sodium Iodide［J］. Synthetic Communications， 2007， 37（15）: 2467-2472.

［21]G?rtner D， Konnerth H， von Wangelin A J. Highly practical iron-catalyzed C-O cleavage reactions［J］. Catalysis Science & Technology， 2013（10）: 2541-2545.

［22]Chouhan M， Kumar K， Sharma R， et al. NiCl2·6H2O/ NaBH4in methanol: a mild and efficient strategy for chemoselective deallylation/debenzylation of aryl ethers［J］. Tetrahedron Letters， 2013， 54（34）: 4540-4543.

中圖分類號(hào)：O 629.9

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1671-9905（2016）02-0015-05

基金項(xiàng)目：廣西自然科學(xué)基金（2013GXNSFAAO19041）；廣西研究生教育創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目（20121106030703M02）；西南民族藥協(xié)同創(chuàng)新中心資助課題（CICSEM 2013-B6）

作者簡(jiǎn)介：唐劍耀 （1989-）， 男，廣西貴港人，在讀碩士研究生， E-mail:tangjianyao@163.com

收稿日期：2015-12-07

Research Progress of Allyl Ethers Deallylation Protection

TANG Jian-yao1，LIU Hong-xing1，2，HUANG Chu-sheng1，2
（1.College of Chemistry and Materials Science， Guangxi Teachers Education University， Nanning 530001， China；2.Collaborative Innovation Center of Southwest Ethnic Medicine， Guilin 541001， China）

Abstract:When allyl was used as protecting groups of amine and hydroxyl， it had selectively capable of introducing and removing under mild reaction conditions， and had no effect on other acid-base sensitive groups. So it was widely used in organic synthesis. This paper reviewed allyl ethers deallylation mechanism and methods in the past decade.

Key words:allyl； deprotection； selectivity