譚書韜，吳　斌

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院泌尿外科,遼寧沈陽　110004)

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·綜述·

前列腺癌主動監(jiān)測的研究進(jìn)展

譚書韜，吳斌

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院泌尿外科,遼寧沈陽110004)

摘要：主動監(jiān)測是臨床低度風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌的重要治療方法之一，它意味著患者不需即刻接受積極治療而選擇嚴(yán)密隨訪，積極監(jiān)測疾病發(fā)展進(jìn)程。目前國際上對主動監(jiān)測的研究很多，是一個臨床熱點(diǎn)問題。本文綜述了相關(guān)文獻(xiàn)，從意義、篩選標(biāo)準(zhǔn)、隨訪策略等幾個方面進(jìn)行分析，認(rèn)為主動監(jiān)測是一種與積極治療不同的針對低危前列腺癌的治療選擇，能有效避免過度治療，但仍需進(jìn)一步研究。

關(guān)鍵詞：前列腺癌；主動監(jiān)測；篩選標(biāo)準(zhǔn)；隨訪策略

前列腺癌是男性泌尿生殖系最常見的惡性腫瘤之一：在美國每10萬名男性中有85.6人罹患前列腺癌，在歐洲則有59.3人[1]，近年來，在我國的發(fā)病率也逐漸上升。前列腺癌的各種治療方法越來越受到關(guān)注。前列腺癌的主動監(jiān)測治療是對已經(jīng)明確前列腺癌診斷、有治愈性治療適應(yīng)證的患者，因擔(dān)心生活質(zhì)量、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等因素，不即刻進(jìn)行積極治療而選擇嚴(yán)密隨訪、積極監(jiān)測疾病發(fā)展進(jìn)程，在達(dá)到預(yù)先設(shè)定的疾病進(jìn)展閾值時再予以積極治療的治療方法。主要針對臨床低度風(fēng)險(xiǎn)、有根治性治療機(jī)會的前列腺癌患者。選擇主動監(jiān)測的患者必須充分知情，了解并接受腫瘤局部進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[2]。

1主動監(jiān)測的意義

主動監(jiān)測的目的是減少低危前列腺癌患者的過度治療。近年來，由于前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)檢查的普及，前列腺癌的檢出率明顯上升。PSA檢查的進(jìn)步以及前列腺穿刺技術(shù)的不斷改進(jìn)使得更多早期的前列腺癌被發(fā)現(xiàn)，甚至一些可能永遠(yuǎn)不會出現(xiàn)臨床癥狀的前列腺癌也被診斷[3]。如何制定這一部分前列腺癌患者的治療策略引起了泌尿外科醫(yī)生的思量。如果采取積極的手術(shù)或藥物方式治療，一旦出現(xiàn)性功能及排尿障礙，患者的生活質(zhì)量將大大下降；同時積極的根治性治療會加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。而根據(jù)許多醫(yī)療中心的經(jīng)驗(yàn)，泌尿外科醫(yī)生可以將前列腺癌患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，對于不同危險(xiǎn)度的患者分別采用主動監(jiān)測、根治性治療或者姑息性治療等不同方法[5]。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)分析，分化良好的前列腺癌患者的20年腫瘤特異性生存率為80%～90%。同時根據(jù)一些隨訪的結(jié)果來看，只有有限的患者在采取主動監(jiān)測后需要進(jìn)一步的積極治療。

目前，國際上多個醫(yī)療中心的研究結(jié)果表明，主動監(jiān)測的效果從安全性和有效性方面來講都是切實(shí)而可靠的。KLOTZ等[6]進(jìn)行了主動監(jiān)測隨訪研究，該研究樣本量為299人，隨訪時間為8年，總生存率為85%，疾病特異性生存率為99.3%。中位PSA倍增時間為7年，其中42%的患者PSA倍增時間>10年。在因PSA倍增時間<2年而接受前列腺癌根治術(shù)的24例患者之中，14例(58%)為pT3a至pT3c，2例(8%)為N陽性[7]。英國Royal Marsden醫(yī)院的VAN等[8]報(bào)道了一項(xiàng)326例患者的主動監(jiān)測研究結(jié)果：20%的人接受了主動監(jiān)測后的根治性治療，在此期間內(nèi)沒有患者發(fā)生轉(zhuǎn)移或死于前列腺癌，并且所有手術(shù)患者的病理均證實(shí)為器官局限性，其中58%的患者為pT1期、中位PSA倍增時間為12年，這說明主動監(jiān)測適用于低危前列腺癌患者，是一種安全的治療措施，能有效避免前列腺癌的過度治療。

2主動監(jiān)測的篩選標(biāo)準(zhǔn)

主動監(jiān)測的首要步驟和前提條件是篩選符合監(jiān)測條件的患者。在理想情況下，只有需要積極處理的前列腺癌才需要積極治療，所以要篩選低危前列腺癌患者以納入監(jiān)測，這需要有明確的納入標(biāo)準(zhǔn)[9]。

目前，國際上篩選不同風(fēng)險(xiǎn)的前列腺癌患者的常用方法是預(yù)測模型方法[9]。治療前PSA水平、穿刺活檢Gleason評分還有臨床分期等因素是這些預(yù)測模型中常用的一部分信息。已經(jīng)公布的主要的主動監(jiān)測篩選標(biāo)準(zhǔn)見表1[10-14]。EPSTEIN標(biāo)準(zhǔn)最初于1994年制定，2004年最新更新，該標(biāo)準(zhǔn)整合了臨床數(shù)據(jù)與穿刺活檢信息以確定潛在的低危前列腺癌，同時該標(biāo)準(zhǔn)是目前最常用的檢驗(yàn)低危前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)之一[10，15]。根據(jù)我國最新的2014 CUA指南，通過前列腺穿刺發(fā)現(xiàn)的前列腺癌的主動監(jiān)測的指征為：PSA<10 ng/mL、Gleason總分≤6、陽性活檢數(shù)≤3、每條穿刺標(biāo)本的腫瘤≤50 %。在制定標(biāo)準(zhǔn)時其嚴(yán)格程度是必須充分考慮的因素：寬泛的標(biāo)準(zhǔn)可能降低納入患者的監(jiān)測安全性，但是過于嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)勢必會減少進(jìn)行主動監(jiān)測的患者數(shù)量。

Johns Hopkins醫(yī)院的CARTER等[16]研究發(fā)現(xiàn)，PSA水平、PSA密度、PSA斜率、陽性針數(shù)、單針陽性百分比、年齡以及診斷的早晚與治療決策有關(guān)。他們主動監(jiān)測的81例患者中有25例(31%)出現(xiàn)前列腺癌進(jìn)展。這些患者的PSA密度明顯升高，free PSA降低。這25例患者中，13例施行了根治術(shù)，其中12例(92%)為局限性前列腺癌。在2007年的研究報(bào)告中，CARTER等根據(jù)對407人的研究更新了他們主動監(jiān)測的經(jīng)驗(yàn)。該研究中位隨訪時間為3.4年，59%(239)例仍然在繼續(xù)主動監(jiān)測，25%(103)例滿足條件從主動監(jiān)測中撤出接受了進(jìn)一步治療，中位撤出時間為診斷后2.2年(0.96～7.39)年。在103例進(jìn)行了進(jìn)一步治療的患者中，53例(51%)施行了根治術(shù)。非治愈性前列腺癌的判定條件如下：①pT2同時Gleason評分≥7(4+3)和/或任意分期分級但病理切緣陽性；②pT3aN0同時Gleason總分≥7和/或手術(shù)切緣陽性；③無論分級及切緣，任意大于pT3a的分期或任意N陽性分期。大約有20%的患者存在上訴無法治愈的情況。但是JAIN等[17]的一項(xiàng)研究指出，在主動監(jiān)測的治療過程中，大多數(shù)患者并沒有穿刺Gleason評分的升級。

詳細(xì)的穿刺信息有助于判斷患者是否納入主動監(jiān)測。穿刺組織中腫瘤總長度<5mm、陽性針數(shù)更接近中心區(qū)等都是相對比較低惡的病理特征。雖然有一些研究觀察了Gleason總分為7(3+4)的前列腺癌，但大多數(shù)研究的入組標(biāo)準(zhǔn)仍然是Gleason總分≤6[18-19]。

患者的年齡大多數(shù)醫(yī)療中心沒有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。有些老年患者的前列腺癌雖然具有相對高的風(fēng)險(xiǎn)，但是仍然可以選擇主動監(jiān)測來觀測腫瘤進(jìn)展的早期征象，來進(jìn)行進(jìn)一步的治療[20]。當(dāng)比較不同的主動監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)時，需要在預(yù)測的敏感性、特異性之間做一個權(quán)衡[13]：使這個標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)確地篩選出更多適合主動監(jiān)測的患者，同時排除那些不適合這種治療的患者。不同標(biāo)準(zhǔn)的誤判率在22%～23%之間[21]。

穿刺病理聯(lián)合影像學(xué)表現(xiàn)及血清學(xué)指標(biāo)可以更好地篩選適合主動監(jiān)測的患者，例如穿刺病理、MRI與PSA檢測的結(jié)合可以更好地判斷哪些患者更為適合主動監(jiān)測，同時對主動監(jiān)測的后續(xù)隨訪有很大幫助[22]。聯(lián)合應(yīng)用這些指標(biāo)的臨床實(shí)用性有待以后的研究通過長期隨訪的結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步評估。另外，毫無疑問，多中心、前瞻性的研究對于制定主動監(jiān)測的篩選標(biāo)準(zhǔn)是必要的。此外，還應(yīng)建立包括一些新型分子檢測的結(jié)果在內(nèi)的主動監(jiān)測患者的資料[23]。目前國際上主要的前列腺癌主動監(jiān)測篩選標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1國際上主要的前列腺癌主動監(jiān)測篩選標(biāo)準(zhǔn)

標(biāo)準(zhǔn)簡稱PSA相關(guān)指標(biāo)穿刺相關(guān)指標(biāo)陽性針數(shù)每針腫瘤所占比例臨床分期EPSTEIN[10-11]密度≤0.15ng/(mL×g)≤2≤50T1cMSKCC[12]≤10ng/mL≤3≤50T1c～T2aPCRIAS[13]≤10ng/mL且密度≤0.2ng/(mL×g)≤2-T1c～T2UCSF[12]≤10ng/mL≤33%(至少6針)≤50T1c～T2UM[14]≤15ng/mL≤2≤20T1c～T2

注：以上幾種標(biāo)準(zhǔn)均要求Gleason評分≤6；EPSTEIN=EPSTEIN標(biāo)準(zhǔn)；MSKCC=Sloan-Kettering紀(jì)念腫瘤中心標(biāo)準(zhǔn)；PCRIAS=國際前列腺癌研究：主動監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)；UCSF=加州大學(xué)舊金山分校標(biāo)準(zhǔn)；UM=邁阿密大學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

3主動監(jiān)測的隨訪策略

發(fā)現(xiàn)主動監(jiān)測患者的前列腺癌進(jìn)展是泌尿外科醫(yī)生的一個挑戰(zhàn)，選取哪些因素做為判斷腫瘤進(jìn)展的參數(shù)，從而不錯過最佳治療期依舊是一個有爭議的問題。各個研究機(jī)構(gòu)的指南給出的主動監(jiān)測策略和后續(xù)隨訪周期不盡相同。雖然這些策略不完全相同，但相似度很大。我國目前常用的隨訪內(nèi)容包括直腸指診、重復(fù)穿刺、PSA、MRI等。主動監(jiān)測過程中一個重要的節(jié)點(diǎn)是判定腫瘤在主動監(jiān)測中的進(jìn)展，以指導(dǎo)患者轉(zhuǎn)入積極治療。不同研究者闡述的主動監(jiān)測轉(zhuǎn)入積極治療的指征也各有特點(diǎn)。VAN等[8]的研究應(yīng)用PSA動態(tài)監(jiān)測、Gleason評分的進(jìn)展和單針陽性比率的增加作為前列腺癌患者主動監(jiān)測進(jìn)展的指征。STEPHENSON等[24]研究表明在主動監(jiān)測的患者中由于直腸指診而發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的患者PSA倍增時間<2年。在對患者進(jìn)行主動監(jiān)測的隨訪指導(dǎo)時，泌尿外科醫(yī)師必須指出規(guī)律的定期隨訪是帶有強(qiáng)制性的，在沒有密切監(jiān)測下若出現(xiàn)疾病進(jìn)展，則患者具有很大的危險(xiǎn)性[25]。

3.1重復(fù)穿刺重復(fù)穿刺對于主動監(jiān)測中的患者有很大意義，是患者病理進(jìn)展的重要證據(jù)[26-27]，但各個研究報(bào)道的穿刺周期稍有區(qū)別。在Johns Hopkins醫(yī)院，實(shí)行主動監(jiān)測的患者每年都需要重復(fù)穿刺活檢，而有的醫(yī)療中心則把穿刺周期定為12～18個月[20]。在UCSF的500人的研究之中，24%的患者在主動監(jiān)測的過程中接受了下一步治療。在這些人中，38%在重復(fù)活檢時有Gleason分級的進(jìn)展，這是進(jìn)行下一步治療的提示[13]。另外，重復(fù)穿刺并不會對患者的勃起功能等產(chǎn)生額外的傷害[28]。但同時需要強(qiáng)調(diào)，頻繁的重復(fù)穿刺會給患者帶來不良的心理影響與一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且存在感染的風(fēng)險(xiǎn)，所以不必要的穿刺應(yīng)盡量避免[27]。

3.2PSA水平眾所周知，PSA水平是前列腺癌的一個有效標(biāo)記，所以在主動監(jiān)測的隨訪中，PSA水平非常重要。所有的前期研究都強(qiáng)調(diào)了PSA檢測和PSA動力學(xué)對于預(yù)測前列腺癌生物學(xué)行為和確定正確治療時機(jī)的重要性。PSA的快速上升和患者最終死于前列腺癌之間有相關(guān)性。CARTER等[7]的報(bào)告支持這一結(jié)論：對于死于前列腺癌的患者，在死亡之前的15年中PSA速率是顯著升高的。在一個中位隨訪時間為64個月的研究之中，299人之中只有2人(<1%)死于前列腺癌，而這2例患者的PSA倍增時間均<2年，均在最終診斷后5年內(nèi)死亡。KHATAMI等[29]的研究也表明主動監(jiān)測后行手術(shù)治療的患者，PSA倍增時間<2年是生化復(fù)發(fā)的一個強(qiáng)有力的預(yù)測指標(biāo)。WELTY 等以及MARGEL等[30-31]的研究提示了PSAD在前列腺癌的主動監(jiān)測中亦有很大作用。邁阿密的SOLOWAY等[14]報(bào)道了一個主動監(jiān)測的研究結(jié)果，在99例患者之中，8例接受了治療(3例行雄激素剝奪治療、5例行治愈性治療)。在5例治愈性治療之中，2例行根治術(shù)、3例行放療。這些患者在隨訪83個月時均未見生化復(fù)發(fā)。Kaplan-Meier分析顯示主動監(jiān)測患者的5年無治療率生存為85%。COX回歸分析顯示了PSA倍增時間和臨床分期對預(yù)測疾病進(jìn)展及判斷手術(shù)治療的時機(jī)有顯著作用。這說明了PSA動態(tài)監(jiān)測在預(yù)測前列腺癌進(jìn)展中的重要性。但是，不能忽視的是PSA檢測仍存在敏感性、特異性和重復(fù)性不高的問題，這也在一定程度上限制了PSA在監(jiān)測隨訪中的作用。

3.3影像學(xué)目前，主動監(jiān)測的影像學(xué)隨訪主要包括超聲和MRI。研究表明，它們對判斷腫瘤的T分期有一定的作用，但其效果并未得到確切的證實(shí)[32]。在主動監(jiān)測過程中，MRI以及基于MRI的各種成像有助于發(fā)現(xiàn)有意義的臨床進(jìn)展，但是在應(yīng)用MRI判斷臨床進(jìn)展的同時，我們必須首先更加明確地定義影像學(xué)的進(jìn)展表現(xiàn)[33-35]。另外MRI引導(dǎo)下的前列腺穿刺是目前研究的一個熱點(diǎn)，前列腺癌的MRI影像學(xué)表現(xiàn)更為特異，并且相比較超聲引導(dǎo)下的前列腺穿刺更為精確。OUZZANE等[36]在一個281人入組的研究中發(fā)現(xiàn)，MRI引導(dǎo)下的穿刺相比常規(guī)穿刺等重新評估約10%的患者。

3.4心理影響主動監(jiān)測是一種新興的減少低危前列腺癌患者過度治療、提高患者生活質(zhì)量的治療方法。大部分患者在主動監(jiān)測過程中都有比行根治術(shù)更高的生活質(zhì)量，但不可忽視的是有一部分患者生活在帶瘤生存的心理壓力之下，這種恐懼對這一部分患者的生活亦造成了相當(dāng)程度的影響[37]。我們從臨床實(shí)踐中可以看到，診斷為癌癥會極大的改變一個人還有他的家庭。此外，由于大量的研究者提供了各式各樣的結(jié)論，使得治療策略的選擇也更加復(fù)雜化。

在研究心理影響的問題時，主動監(jiān)測必須與等待觀察區(qū)別開來，后者是因?yàn)榛颊叩臈l件并不適于積極的局部治療，所以密切觀察以行對癥而非治愈性治療。相反，前者是針對那些有條件進(jìn)行治愈性治療的患者的，這些前列腺癌患者最初并不治療，密切觀察隨訪直至疾病進(jìn)展時行治愈性治療[38]。在主動監(jiān)測患者心理方面的數(shù)據(jù)還很少。由于等待觀察和主動監(jiān)測二者之間的區(qū)別，等待觀察患者的心理研究結(jié)果尚不清楚能否應(yīng)用于主動監(jiān)測。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，接受主動監(jiān)測治療的患者有不錯的生活質(zhì)量并且沒有被消極的心理所影響。對于如何篩選出那些更容易受消極心理影響的患者則需要更長時間和更深入的隨訪和調(diào)查[39]。

目前，只有少數(shù)研究關(guān)注等待觀察及主動監(jiān)測對患者社會心理的影響。有關(guān)觀察等待的研究描述了各種形式的焦慮、心理不確定性，同時指出這使患者的生活質(zhì)量下降[40]。目前還不清楚選擇主動監(jiān)測的患者是否也會產(chǎn)生這些情緒的改變。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，患者在經(jīng)歷根治性治療和等待觀察后的5年生活質(zhì)量并沒有明顯區(qū)別。擔(dān)憂、焦慮、消極，在每一組中都存在。對于患者來說，無論選擇了何種治療，都會擔(dān)心癌癥復(fù)發(fā)或進(jìn)展。然而，焦慮對于主動監(jiān)測的患者來說可能是比生化進(jìn)展更大的一個選擇手術(shù)的因素。WOMBLE等[41]對密歇根州的低危前列腺癌患者調(diào)查后發(fā)現(xiàn)一半的患者在最開始時都接受了主動監(jiān)測治療，這個比率較之前大為提高，說明主動監(jiān)測治療的接受度在逐步提高。毫無疑問，針對進(jìn)行主動監(jiān)測的前列腺癌患者進(jìn)行專門的心理教育，對于患者來說是最佳的規(guī)避心理問題的方法。同時，文化、社會和智力上的差異也不能被忽略。有學(xué)者認(rèn)為，很多患者自己并不是十分清楚的意識到這個問題，所以患者的心理教育問題就更值得臨床醫(yī)生注意。

3.5新型分子標(biāo)記物隨著前列腺癌分子標(biāo)記物的研究進(jìn)展，我們對前列腺癌的診斷與分類能力在不斷提高。不同的前列腺癌易感基因和許多致癌機(jī)制被逐漸發(fā)現(xiàn)。新型分子標(biāo)記物的研究將受到越來越多的關(guān)注。有研究認(rèn)為，前列腺癌TMPRSS2:ERG融合基因可能存在一個更具進(jìn)攻性的基因表型，它可能介導(dǎo)了ERG基因的過表達(dá)。ERG陽性可以用來評估主動監(jiān)測過程中患者的危險(xiǎn)度，可以作為主動監(jiān)測隨訪策略中一個獨(dú)立的監(jiān)測指標(biāo)[42]。在表觀遺傳學(xué)方面，DNA在不同位點(diǎn)的甲基化與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。有研究報(bào)道了GSTP1甲基化在前列腺致癌發(fā)生中的作用[43]。研究對比了根治術(shù)后患者血清中的GSTP1甲基化水平，發(fā)現(xiàn)GSTP1是預(yù)測局限性前列腺癌術(shù)后生化復(fù)發(fā)的強(qiáng)有力因子。另外，有研究報(bào)道了首次穿刺活檢陰性行二次穿刺的患者尿中PCA3的水平，他們發(fā)現(xiàn)PCA3水平的升高與穿刺活檢陽性率的增加有關(guān)[44]。但亦有研究認(rèn)為PCA3水平與腫瘤體積無關(guān)，使得PCA3對于主動監(jiān)測的價(jià)值依舊不明確。在DNA改變及基因表達(dá)方面進(jìn)行的其他研究也對研究前列腺癌主動監(jiān)測有所助益，一旦大型、多中心的研究證實(shí)了這些生物標(biāo)記物的有效性，它們就有可能進(jìn)入臨床常規(guī)監(jiān)測，從而為臨床服務(wù)。

4結(jié)論及展望

總之，主動監(jiān)測是一種與積極治療不同的針對低危前列腺癌的治療選擇。對于滿足主動監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)的患者，如果立刻采取積極處理可能會帶來不必要的過度治療。然而，目前預(yù)測低風(fēng)險(xiǎn)、器官局限性前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)并不完美，并且可能會將一些需要立刻治療的患者誤判。今后，從對比主動監(jiān)測以及積極治療的大宗臨床試驗(yàn)中得來的信息將使我們對兩種治療策略有進(jìn)一步的理解。同時，對主動監(jiān)測患者的跟進(jìn)隨訪亦是相當(dāng)必要的。隨著分子生物標(biāo)記物的發(fā)展，識別前列腺癌的進(jìn)展可能會更加容易并且準(zhǔn)確。

未來，我們應(yīng)該進(jìn)一步完善前列腺癌主動監(jiān)測的臨床標(biāo)準(zhǔn)，使患者最大程度地規(guī)避手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、減少經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、提高生活質(zhì)量，同時不錯過治療的最佳時機(jī)。

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(編輯王瑋)

收稿日期：2015-04-03修回日期：2015-05-18

通訊作者:吳斌，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師. E-mail：wub@sj-hospital.org

作者簡介:譚書韜(1986-)，男(漢族)，講師. 研究方向：泌尿系統(tǒng)腫瘤. E-mail:tanshutao01@163.com

中圖分類號:R737.25

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.01.020