周玨，王紅衛(wèi)，陳潔，王華（寧波市臨床病理診斷中心，浙江 寧波315000）

乳腺大汗腺病變48例臨床病理分析

周玨，王紅衛(wèi)，陳潔，王華
（寧波市臨床病理診斷中心，浙江 寧波315000）

目的探討乳腺大汗腺病變的臨床病理特點及預(yù)后。方法回顧性分析48例乳腺大汗腺病變的臨床資料并進(jìn)行隨訪。免疫組化采用Envision二步法進(jìn)行免疫表型檢測，抗體包括AR、CK5/6、HER-2、CD34、ER、PR、ECadherin、GCDFP-15、P63、Ki-67。結(jié)果48例均為女性，中位年齡54歲；左乳17例，右乳24例，雙側(cè)7例；最常見臨床表現(xiàn)為單側(cè)乳腺無痛性腫塊。本組病例大汗腺增生5例，不典型大汗腺增生3例，大汗腺腺病4例，不典型大汗腺腺病8例，大汗腺型導(dǎo)管原位癌17例，浸潤性大汗腺癌11例；48例中37例行免疫組化檢測，37例均恒定表達(dá)AR，28例表達(dá)GCDFP-15，20例表達(dá)E-Cadherin。良性及非典型病例一致表達(dá)P63；惡性病例28例中12例強(qiáng)表達(dá)HER-2，4例弱表達(dá)ER、PR。42例獲隨訪資料，40例均存活，2例死亡，生存時間為18個月及26個月。結(jié)論乳腺大汗腺病變?yōu)橐唤M具特征性組織學(xué)形態(tài)的乳腺疾病，具有特殊免疫表型，可能具有自身的起源細(xì)胞。

乳腺；大汗腺病變；免疫表型；診斷；預(yù)后

乳腺大汗腺病變是乳腺疾病中較少見的一類疾病，它在形態(tài)學(xué)中形成一個連續(xù)的病變譜系，從普通的大汗腺增生到浸潤性大汗腺癌，共同特征是均具有細(xì)胞質(zhì)豐富、嗜酸性、顆粒狀，細(xì)胞核增大，染色質(zhì)淡染、塊狀，核膜增厚，核仁顯著等大汗腺細(xì)胞特征［1］。本文收集中心2011年7月～2015 年10月收治診斷的48例乳腺大汗腺病變病例，結(jié)合文獻(xiàn)，探討其臨床病理學(xué)特征、診斷及鑒別診斷。

1　臨床資料

48例乳腺大汗腺病變患者，均為女性，年齡31～78歲，中位年齡54歲。病程3天～24個月，中位病程10個月。左側(cè)17例，右側(cè)24例，雙側(cè)7例。發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊就診39例，其中8例伴乳腺腫痛，4例伴乳腺外觀異常（乳頭內(nèi)陷、橘皮樣等），1例伴皮膚紅腫；單純?nèi)橄俳?jīng)前期脹痛6例，單純?nèi)轭^溢液3例。影像學(xué)檢查:B超提示乳腺腫塊30例，乳腺不規(guī)則致密結(jié)節(jié)影9例，乳腺結(jié)構(gòu)紊亂9例，其中4例可見明確鈣化灶，其中影像學(xué)診斷評分BIRADS 4級以上者25例。12例行粗針穿刺活檢，21例曾行冰凍檢查。48例中20例為良性及非典型性病例，臨床采用病灶切除或乳腺區(qū)段切除手術(shù)，其余28例惡性病例中11例行乳腺癌改良根治術(shù)，14例行保乳術(shù)+前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，3例經(jīng)粗針穿刺活檢確診后赴外地手術(shù)治療。術(shù)后8例行曲妥珠單抗靶向治療1～2個療程，2例行內(nèi)分泌治療 （他莫昔芬等），4例行CHOP等化療方案治療3～6個療程。48例中42例獲隨訪資料，隨訪時間3～36個月，40例均存活，2例死亡，生存時間為18個月及26個月，1例死于病情惡化，1例死于遠(yuǎn)處臟器的轉(zhuǎn)移（肺轉(zhuǎn)移）。

2　方法

手術(shù)標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定液固定，常規(guī)石蠟包埋，4μm切片，HE染色。復(fù)診所有48例病理切片，病變分類參照乳腺病理診斷難點中大汗腺細(xì)胞增生性病變一章（2011版）［2］，并對比粗針穿刺活檢結(jié)果及冰凍診斷結(jié)果。免疫組化采用Envision二步法，VETANA機(jī)染，選用的抗體為AR、CK5/6、HER-2、CD34、ER、PR、E-Cadherin、GCDFP-15、P63、Ki-67（各抗體均按要求稀釋濃度比例）。所選試劑購自于羅氏公司（ER、PR、HER-2）、福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司（AR、CK5/6、P63、Ki-67）及北京中杉生物技術(shù)開發(fā)有限公司（CD34、E-Cadherin、GCDFP-15），并嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行操作。染色結(jié)果判斷:細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞膜、細(xì)胞核等出現(xiàn)棕黃色反應(yīng)為陽性，HER-2染色結(jié)果參照《乳腺癌HER-2檢測指南》標(biāo)準(zhǔn)及方法進(jìn)行判讀，Ki-67按陽性細(xì)胞的百分比計數(shù)。

3　結(jié)果

3.1病理特征除3例為穿刺活檢組織外，45例為手術(shù)切除標(biāo)本。本組大汗腺增生5例，不典型大汗腺增生3例，大汗腺腺病4例，不典型大汗腺腺病8例，大汗腺型導(dǎo)管原位癌17例，浸潤性大汗腺癌11例，其中伴發(fā)纖維腺瘤者13例。20例良性及非典型病變中，巨檢8例乳腺組織增生，未見明確腫塊，有明確病灶但界限不清者12例，鏡下細(xì)胞單層或復(fù)層排列，部分形成微乳頭細(xì)胞簇或?qū)Ч軆?nèi)部不規(guī)則腔隙，胞漿豐富，嗜酸顆粒狀，不典型病例核具有輕度異型性，核仁易見，部分可見細(xì)胞質(zhì)內(nèi)空泡；28例惡性病變中巨檢腫塊大小1.0cm×0.7cm× 0.5cm～5.5cm×2.5cm×2.0cm，病變多為界清、實性腫塊，切面灰白灰紅，質(zhì)地中等，其中5例病灶較彌漫，無明確邊界。鏡下導(dǎo)管上皮細(xì)胞多呈明顯復(fù)層排列，組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜，細(xì)胞具有較為顯著的異型性，部分病例可見壞死，核分裂像多見，但仍保留明顯的大汗腺細(xì)胞的特征（胞漿嗜酸，核仁明顯等），浸潤性病灶可見明確的浸潤區(qū)域，侵犯周圍正常乳腺組織。見圖1～4。

3.2免疫表型48例中37例行免疫組化檢測，37例均恒定表達(dá)AR，28例表達(dá)GCDFP-15，20例表達(dá)E-Cadherin。良性及非典型病例一致表達(dá)P63，提示肌上皮細(xì)胞完整；惡性病例28例中12例強(qiáng)表達(dá)HER-2，4例弱表達(dá)ER、PR，不表達(dá)CK5/6，CD34標(biāo)記血管陽性，Ki-67表達(dá)指數(shù)5%～40%。見圖5～8。

圖1　大汗腺型導(dǎo)管原位癌，腫瘤細(xì)胞含豐富的嗜酸性胞質(zhì)，在管腔周圍排列成實性、微乳頭結(jié)構(gòu)，管腔內(nèi)可見多量壞死。

圖2　大汗腺化生，擴(kuò)張的腺泡內(nèi)可乳頭狀結(jié)構(gòu)，被覆單層、稍擁擠的高柱狀大汗腺細(xì)胞，核位于基底部。

圖3　浸潤性大汗腺癌，腫瘤細(xì)胞浸潤間質(zhì)，團(tuán)巢狀排列，細(xì)胞嗜酸，伴有顯著異型。

圖4　不典型大汗腺腺病，上皮細(xì)胞胞質(zhì)顆粒狀、嗜酸，核有多形性，核仁明顯。

圖5　浸潤性大汗腺癌GCDFP-15（+）

圖6　浸潤性大汗腺癌HER-2（+++）

圖7　浸潤性大汗腺癌AR（+）

圖8　不典型大汗腺腺病，P63（+），提示肌上皮細(xì)胞完整。

4　討論

乳腺大汗腺病變是一類少見的，診斷上尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的病理變化，普遍存在認(rèn)識模糊、診斷經(jīng)驗缺乏的現(xiàn)象［3］。從大汗腺增生-不典型增生-導(dǎo)管原位癌-浸潤性癌的序列病變，形成了一個連續(xù)的形態(tài)學(xué)譜系。一般而言，對于大汗腺增生性病變并無獨特的臨床病理學(xué)特征，可累及各年齡段女性，常無特殊癥狀和體征，部分病例可見鈣鹽沉積，本組8例大汗腺增生病例中有4例大汗腺增生性病變影像學(xué)上顯示明顯的鈣化灶。其病理學(xué)評估標(biāo)準(zhǔn)與一般的導(dǎo)管細(xì)胞相似，如細(xì)胞復(fù)層增生、增生細(xì)胞充滿管腔并使導(dǎo)管腔膨脹擴(kuò)大，但與之不同的是，良性大汗腺增生性病變并不像普通型導(dǎo)管增生細(xì)胞那樣有明顯的黏附性，因此并不形成典型的流水狀排列和梭形細(xì)胞橋，而當(dāng)出現(xiàn)細(xì)胞的異型性（細(xì)胞質(zhì)淡染、細(xì)胞核不再位于基底、細(xì)胞核的多形性、核仁明顯及具有多形性）以及結(jié)構(gòu)的異型性（細(xì)胞擁擠復(fù)層排列、形成微乳頭、腺樣腔隙和梁狀結(jié)構(gòu)）時，將考慮為不典型的大汗腺病變。如何區(qū)分大汗腺導(dǎo)管原位癌和大汗腺型不典型導(dǎo)管增生則是多數(shù)病理醫(yī)生感到困惑不解的難點。本組病例中有3例在冰凍診斷時出現(xiàn)判斷困難，未能明確診斷。而目前文獻(xiàn)尚無較多指導(dǎo)意見，且無公認(rèn)的、恰當(dāng)?shù)脑\斷標(biāo)準(zhǔn)［4-5］，病理醫(yī)生只能借助最基本的診斷原則分析此類病變，主要從組織結(jié)構(gòu)、細(xì)胞學(xué)和病變范圍三方面進(jìn)行詳細(xì)的對比及闡述，組織結(jié)構(gòu)上低級別大汗腺型導(dǎo)管原位癌更傾向于復(fù)雜的細(xì)胞橋、篩孔狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞學(xué)形態(tài)在不典型大汗腺型導(dǎo)管增生與低級別大汗腺導(dǎo)管原位癌的區(qū)別上并不明顯，主要均表現(xiàn)為細(xì)胞及細(xì)胞核的增大（3倍或以上），核仁增大，核膜不規(guī)則、染色質(zhì)粗糙，胞質(zhì)空泡化，而病變范圍對區(qū)別兩者有一定參考價值［6］，不典型大汗腺型導(dǎo)管增生范圍通常局限（＜2～4mm），累及1個小葉單位，而低級別大汗腺型導(dǎo)管原位癌范圍通常較大（＞4mm），累及2個及以上小葉單位，并累及導(dǎo)管。根據(jù)Schnitt［7］和Collins等［8］的報道，如果大汗腺型導(dǎo)管內(nèi)增生性病變中大汗腺細(xì)胞核輕度異常于良性大汗腺細(xì)胞，且存在1個或多個足以診斷導(dǎo)管原位癌的結(jié)構(gòu)特征，則應(yīng)將該種病變診斷為大汗腺型導(dǎo)管原位癌。可見當(dāng)腫瘤細(xì)胞為輕度細(xì)胞異型且無壞死時，其結(jié)構(gòu)的異型性對明確診斷可能會起關(guān)鍵作用。如果大汗腺導(dǎo)管內(nèi)病變出現(xiàn)高度細(xì)胞異型性，即使沒有發(fā)現(xiàn)大范圍增生和結(jié)構(gòu)異型性，確診大汗腺型導(dǎo)管原位癌亦無異議。

大汗腺增生性病變中，大汗腺腺病和非典型性大汗腺腺病在診斷中極易誤診，尤其是在冰凍切片診斷中。本組有12例該類病變，該類病變主要是指那些具有硬化性腺病的結(jié)構(gòu)特征，且其中的上皮顯示大汗腺化生的特征的病變。當(dāng)硬化性腺病中出現(xiàn)大汗腺上皮時，上皮細(xì)胞核增大、核仁明顯，腺體扭曲，形成類似于浸潤性癌的結(jié)構(gòu)，而大汗腺細(xì)胞出現(xiàn)非典型性（細(xì)胞核的大小至少相差3倍并且核仁增大）時尤其如此。此類病變并不適于在冰凍報告中直接診斷，免疫組化學(xué)標(biāo)記肌上皮細(xì)胞將有助于該類疾病與浸潤性癌的區(qū)分。

許多浸潤性乳腺癌顯示大汗腺分化的一些特征，但僅有極少數(shù)被證實為具有純大汗腺特征，該類腫瘤被歸為特殊類型的乳腺癌，即浸潤性大汗腺癌，或稱為伴大汗腺分化的癌［9］。該類腫瘤患者的發(fā)病年齡和臨床表現(xiàn)與非特殊性浸潤性癌無差別，影像學(xué)檢查上與其他類型的乳腺癌亦無法區(qū)分［10］。組織學(xué)形態(tài)上均可見大汗腺特征，表現(xiàn)為細(xì)胞胞質(zhì)豐富，泡沫狀（B型細(xì)胞）到嗜酸性顆粒狀（A型細(xì)胞），核圓形，核仁明顯，生物學(xué)標(biāo)記ER和PR表達(dá)陰性，AR和GCDFP-15表達(dá)陽性，但晚期腫瘤可能GCDFP-15表達(dá)缺失，約有50%的病例可有HER-2的過度表達(dá)和基因擴(kuò)增，本組病例HER-2陽性所占比例為42.9%（12/28）。浸潤性大汗腺癌的臨床治療一般以手術(shù)治療為主（改良根治術(shù)或保乳術(shù)），術(shù)后可輔以靶向治療或化療?，F(xiàn)階段的研究表明，浸潤性大汗腺癌與傳統(tǒng)類型的非特殊性浸潤性癌的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及預(yù)后均無明顯差異［11］，通過對微陣列產(chǎn)生的兩組預(yù)后基因的數(shù)據(jù)進(jìn)行生物信息學(xué)分析顯示，具有“大汗腺分子特征”的伴大汗腺分化的癌，擁有21-基因復(fù)發(fā)高評分和70-基因不良預(yù)后特征，而腫瘤的雄激素受體信號可能對未來的腫瘤治療提供新的措施［12］。

本組病例的臨床病理特征歸納如下:（1）48例患者均為女性，中位年齡54歲，病程較長（中位病程10個月）；（2）48例中41例為單側(cè)乳腺發(fā)病，7例為雙側(cè)乳腺發(fā)病，組織學(xué)類型均為大汗腺病變，其中28例為大汗腺惡性病變；（3）免疫組化檢測37例均表達(dá)AR，28例表達(dá)GCDFP-15，20例表達(dá)E-Cadherin。良性及非典型病例一致表達(dá)P63，提示肌上皮細(xì)胞完整；惡性病例28例中12例強(qiáng)表達(dá)HER-2，4例弱表達(dá)ER、PR。

總之，乳腺大汗腺病變從大汗腺細(xì)胞增生到浸潤性大汗腺癌形成一個連續(xù)的病變譜系［13］，其特殊形態(tài)學(xué)特征已經(jīng)得到病理醫(yī)師的廣泛認(rèn)同，生物學(xué)性質(zhì)尚未得到充分理解［14］，雖然大汗腺細(xì)胞增生性病變屬于導(dǎo)管上皮增生性病變的類型之一，但似乎不是起源于已經(jīng)充分發(fā)育成形的一般導(dǎo)管上皮增生性病變，也并非一般導(dǎo)管上皮增生性病變形成之后的繼發(fā)性改變，它可出現(xiàn)于非增生性大汗腺化生病灶內(nèi)，也可直接發(fā)生于一般導(dǎo)管上皮，提示其很可能有自身的起源細(xì)胞［2，15］。系統(tǒng)復(fù)習(xí)并提高對其細(xì)胞異型性和結(jié)構(gòu)異型性的認(rèn)識，有助于對該類疾病的理解。

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