潘紅珍（紹興市中心醫(yī)院，浙江紹興 312030）

托伐普坦治療抗利尿激素分泌不當綜合征1例

潘紅珍
（紹興市中心醫(yī)院，浙江紹興 312030）

回顧性分析1例抗利尿激素分泌不當綜合征（SIADH）患者采用托伐普坦治療，劑量從7.5mg（1/2片）到2.1mg（1/7）片，再調整到2.5mg（1/6）片，有效升高了患者的血鈉水平。

抗利尿激素分泌不當綜合征；托伐普坦；血鈉

抗利尿激素分泌不當綜合征 （syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH）是由多種原因引起內(nèi)源性抗利尿激素（arginine vasopressin，AVP）分泌異常增多，使過量自由水被重吸收而留在體內(nèi)，導致稀釋性低鈉血癥。近2年，人們逐漸認識到托伐普坦可應用于抗利尿激素分泌不當綜合征低鈉血癥的治療，療效顯著，但經(jīng)驗尚少?，F(xiàn)報道本院收治的1例抗利尿激素分泌不當綜合征患者，采用托伐普坦治療，將經(jīng)驗報道如下。

1　病歷介紹

患者，男，50歲，因“腦外傷后19天，發(fā)現(xiàn)低鈉血癥15天”于2013年11月收入我院內(nèi)分泌科?；颊呒韧w健。入院前19天，患者從約1米高處摔下，導致頭部損傷，診斷為“創(chuàng)傷性硬膜下血腫、創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦挫裂傷、頂骨骨折”。2013年11月9日全麻下行 “開顱血腫清除術+骨瓣腹部包埋術”手術順利，術后傷口恢復良好。胃納佳，有輕微頭暈頭痛，言語表達障礙，無惡心嘔吐，無腹痛腹瀉。手術當天及術后3天電解質均正常。術后第8天，血鈉115mmol/L，予每天10%氯化鈉80mL靜脈滴注和限水后，血鈉波動在112～131 mmol/L。查體:心率78次/min，呼吸19次/min，血壓108/64mmHg，體溫36.8℃；患者神清，部分運動性失語，反應遲鈍，頭皮見一弧形手術縫合傷口，皮膚彈性良好，雙瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，心肺腹未見明顯異常，雙下肢無水腫，四肢肌力V級。輔助檢查:血紅蛋白106g/L，紅細胞壓積32%；尿比重1.025，尿滲透壓652 mOsm/kg，尿鈉172.3mmol/L；BNP 13pg/mL，血尿酸 169μmol/L、血肌酐 45μmol/L，ACTH（8am）23.2ng/L（正常值:10～80ng/L），血總皮質醇（8am）155μg/L（正常值:35～250μg/L）；臥位時的醛固酮、腎素活性正常；甲狀腺功能FT3 2.9 pg/mL（正常值:2.0～4.4 pg/mL），F(xiàn)T4 1.6 ng/dL（正常值:0.9～1.7 ng/dL），TSH 1.2μIU/mL（正常值:0.3～4.2μIU/mL）。中心靜脈壓12.5cmH2O（提示患者非低血容量）。故擬診為“抗利尿激素分泌不當綜合征”。予嚴格限水（24小時尿量600～900mL）和口服氯化鈉（10%氯化鈉20mL，3次/d）治療，監(jiān)測血鈉波動在118～122mmol/L。

2013年12月3日8:30血鈉123mmol/L，予口服托伐普坦7.5mg（1/2片），間隔6小時監(jiān)測血鈉水平。約7小時后發(fā)現(xiàn)患者左側頭顱凹陷（此處因外傷手術而去除顱骨），出現(xiàn)輕度頭痛，無惡心嘔吐，反應能力、語言表達和四肢肌力無明顯改變。尿量800mL（未飲水），15:30血鈉132mmol/L。為避免血鈉上升過快引起滲透性脫髓鞘病變，囑患者增加飲水，并靜脈滴注 5%葡萄糖注射液，20:30血鈉142mmol/L。為延緩血鈉升高速度，增加到兩條靜脈通路補液，血鈉漸下降到126mmol/L，見圖1?；颊?4小時入量5850mL，出量（尿量）7900mL。此后給予托伐普坦2.1mg（1/7片）口服，囑咐患者不必限水，第2個24小時內(nèi)，最高血鈉為137mmol/L，24小時入量4150mL，出量3900mL，見圖2。此后，給予托伐普坦2.5mg（1/6片），1次/d，血鈉水平漸恢復到正常范圍，見圖3。24小時尿量在1100～2000mL?；颊哐哉Z表達及反應能力較前明顯改善。

圖1　第一次口服托伐普坦7.5mg（1/2片）后血鈉水平變化。

圖2　第二次口服托伐普坦2.1mg（1/7片）后血鈉水平變化。

圖3　第三次口服托伐普坦2.5mg（1/6片）后，血鈉水平逐漸升高。

2　討論

SIADH常見病因有肺癌、肺部感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、術后、HIV感染、藥物等。SIADH有很多診斷標準，近期有文獻提出以下診斷標準［1］:血Na+＜135 mmol/L時，血漿滲透壓＜275 mOsm/kg，尿滲透壓＞100mOsm/kg；在未使用利尿劑或未嚴格的限制鈉攝入情況下尿Na+＞40mmol/L；甲狀腺和腎上腺功能正常；血尿酸＜200μmol/L，血尿素氮＜4.5mmol/L，血肌酐＜80μmol/L；輸入生理鹽水糾正低鈉血癥無效；限水治療低鈉血癥有效；除外肝硬化、腎衰和心衰疾病。稀釋性低鈉血癥的發(fā)生，本質上歸因于抗利尿激素過多分泌導致自由水過度潴留，屬于水代謝異常，并非鈉代謝異常（總尿鈉排出并不增多）。本文患者在腦外傷術后出現(xiàn)頑固性低鈉血癥，尿滲透壓、尿鈉符合上述標準，血尿酸和肌酐偏低（提示稀釋性），積極補鈉治療無效，并除外了其他低鈉血癥的常見原因，因此SIADH診斷明確。

在本例中，SIADH還需要與腦性鹽耗綜合征（cerebral salt wasting syndrome，CSWS）進行鑒別。CSWS常發(fā)生于嚴重腦外傷患者，與心房鈉尿肽、腦鈉尿肽等利尿因子的分泌紊亂有關，臨床上以低鈉血癥和低血容量為突出表現(xiàn)，因此中心靜脈壓偏低。本例中心靜脈壓正常，限水后血壓無下降，支持SIADH的診斷。

如限水效果不佳，抗利尿激素受體拮抗劑可作為二線治療，其能夠阻斷過多抗利尿激素作用，促進自由水通過腎臟排出體外，從而升高血鈉水平。但臨床醫(yī)生對此類藥物的應用尚缺少經(jīng)驗。托伐普坦是選擇性抗利尿激素V2受體拮抗藥，用于治療成人心力衰竭引起的水鈉潴留和SIADH所致低鈉血癥。它與V2受體的親和力是內(nèi)源性抗利尿激素的1.8倍，因此能夠有效拮抗抗利尿激素作用。服用托伐普坦后，尿自由水排出增多，尿量明顯增加，血鈉水平升高，幾乎不影響血鉀濃度。血中藥物濃度峰值在服藥后2～4小時出現(xiàn)，半衰期約為8小時，因此升高的血鈉濃度基本可持續(xù)24小時。食物不影響托伐普坦生物利用度。

此藥的兩項大型多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究（SALT-1和SALT-2研究）［2］，納入各種原因引起的低鈉血癥患者448例（心衰138例，SIADH及其他190例，肝硬化120例），充分證實了托伐普坦升高血鈉的有效性和安全性。李玲等［3］評價了聯(lián)用托伐普坦治療心力衰竭合并低鈉血癥 （n=65）的療效，結果顯示，每日口服托伐普坦15～60mg，可有效并且安全降低血鈉水平。每天一次托伐普坦15mg，很少引起血鈉升高過快的情況。Gargani等［4］總結了4項托伐普坦治療SIADH的大型研究 （包括SALT-1和SALT-2研究的亞組分析）［5］，即其中58例SIADH患者，藥物可有效地升高血鈉水平，以托伐普坦15mg起始，有5.9%的患者在用藥初期出現(xiàn)血鈉升高過快的表現(xiàn)。

本文患者服用約7.5mg（1/2片）托伐普坦，在10小時內(nèi)血鈉升高19mmol/L（從123mmol/L升高到142mmol/L），提示藥物具有很強的作用。在慢性低鈉血癥患者，短期大幅度升高血鈉水平可能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變。因此，作者對藥物劑量進行了調整。最終的合適劑量是2.5mg，1次/d。國外也有小劑量（3mg，1次/d）托伐普坦治療SIADH的報道［6］。這些臨床經(jīng)驗提示，在應用托伐普坦治療SIADH時，起始劑量宜偏小，可從1/4片開始，甚至1/6片，根據(jù)血鈉升高幅度，逐漸調整藥物劑量，防止血鈉升高過快引起的不良反應。

另一個重要問題是，托伐普坦治療心力衰竭和肝硬化引起的低鈉血癥（15～60mg，1次/d）很少出現(xiàn)血鈉急劇升高，而在SIADH治療中，血鈉可能會明顯上升。作者推測可能與低鈉血癥的發(fā)生機制不同有關。SIADH本質為抗利尿激素分泌過多所致，因此抗利尿激素拮抗劑的作用效果就更加直接，而心力衰竭和肝硬化患者，其血容量過多和低鈉血癥的發(fā)生機制和多種激素的分泌紊亂有關（包括心房利鈉肽、腎素-血管緊張素II-醛固酮系統(tǒng)以及腎功能、抗利尿激素），因此，抗利尿激素拮抗劑僅糾正了一種激素的代謝紊亂，對血容量和血鈉的影響可能會弱一些。

根據(jù)本例及文獻報道認為，托伐普坦可有效升高SIADH患者的血鈉水平，宜從小劑量（2.5mg）開始，再個體化調整至最佳劑量，治療期間需密切監(jiān)測血鈉水平。

［1］P eter Gross.Cl inical management of SIADH.Ther Adv Endocrinol Metab，2012，3（2）:61

［2］Schrier RW，Gross P，Gheorghiade M，et al.Tolvaptan，a selectiveoralvasopressinV2-receptorantagonist，for hyponatremia.N Engl J Med，2006，355:2099

［3］李玲，白樺，朱文玲.托伐普坦治療心力衰竭患者低鈉血癥的療效和安全性.中華心血管病雜志，2011，39（10）:936

［4］ Gargani Luna，Schmidt Philip H，Gheorghiade M.Tolvaptan for the treatment of hyponatremia secondary to the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion.Expert Rev Cardiovasc Ther，2011，9（12）:1505

［5］Verbalis JG，Adler S，Schrier RW，et al.Efficacy and safety of oral tolvaptan therapy in patients with the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion.Eur J Endocrinol，2011，164（5）:725

［6］ Torres AC，Wickham EP，Biskobing DM.Tolvaptan for the management of syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion:lessons learned in titration of dose.Endocr Pract，2011，17（4）:e97