術(shù)后放療在I期/II期/III期胸腺腫瘤中的作用
——ChART回顧性數(shù)據(jù)庫(kù)研究結(jié)果

劉乾文 谷志濤 楊富 傅劍華 沈毅 魏煜程 譚黎杰 張鵬 韓泳濤 陳椿 張仁泉 李印 陳克能 陳和忠 劉永煜 崔有斌 王允 龐烈文 于振濤 周鑫明 柳陽(yáng)春 向錦 劉媛 方文濤 中國(guó)胸腺腫瘤協(xié)作組成員

胸腺腫瘤包括胸腺瘤和胸腺癌是前縱隔最常見(jiàn)的原發(fā)惡性腫瘤，比較少見(jiàn)，常無(wú)癥狀生長(zhǎng)。根據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)，美國(guó)胸腺腫瘤每年發(fā)生率為0.13/10萬(wàn)[1]。超過(guò)30%的胸腺腫瘤伴隨重癥肌無(wú)力[2]。手術(shù)是胸腺腫瘤最重要的治療方式。整個(gè)腫瘤的完全切除是獨(dú)立預(yù)后因素[3-6]。國(guó)際胸腺腫瘤協(xié)作組（International Thymic Malignancy Interest Group, ITMIG）推薦整個(gè)胸腺和周圍組織的整塊切除以達(dá)到完全切除[7]。局部復(fù)發(fā)是術(shù)后的主要失敗模式[3,5,8,9]。完全切除者復(fù)發(fā)率低于非完全切除者，生存期較長(zhǎng)[10]?；煶Ｓ糜谛叵倌[瘤，尤其用于誘導(dǎo)化療。術(shù)前化療有助于提高R0切除率[7]。術(shù)后化療不推薦用于完全切除者?；熞灿糜诓豢汕谐蚓植恐委熀笥腥庋勰[瘤殘留的胸腺腫瘤[11,12]。術(shù)后放療常用于Masaoka-Koga分期為IV期的胸腺腫瘤，以期獲得局部控制[5,8,13]。盡管臨床上對(duì)Masaoka-Koga分期I期-III期完全切除胸腺腫瘤通常給予術(shù)后放療，但是否需要尚存在爭(zhēng)議。雖然一些研究表明對(duì)于Masaoka-Koga分期I期-III期完全切除胸腺腫瘤可以從術(shù)后放療獲得潛在的生存獲益[4,5,9,14-21]，但大部分學(xué)者認(rèn)為單純手術(shù)就足夠了。有關(guān)胸腺腫瘤的認(rèn)識(shí)多來(lái)自于回顧性、單中心研究。目前尚無(wú)前瞻性隨機(jī)研究評(píng)價(jià)術(shù)后放療對(duì)胸腺惡性腫瘤的作用。中國(guó)胸腺瘤研究協(xié)作組（Chinese Alliance of Research for Thymomas, ChART）成立于2012年，旨在多中心合作促進(jìn)胸腺腫瘤的治療。已建立了來(lái)自中國(guó)18個(gè)中心的胸腺腫瘤回顧性資料數(shù)據(jù)庫(kù)。本研究利用ChART數(shù)據(jù)庫(kù)，探討I期-III期胸腺腫瘤術(shù)后放療的作用。

1 材料和方法

回顧性分析ChART數(shù)據(jù)庫(kù)1994年至2012年間接受手術(shù)治療胸腺腫瘤患者的資料。腫瘤分期、手術(shù)和放射治療資料完整者納入分析。排除接受新輔助治療、合并其他惡性腫瘤和僅行腫瘤活檢患者。所有患者根據(jù)Masaoka-Koga分期系統(tǒng)[22]重新分期。組織學(xué)分類參照2004年世界衛(wèi)生組織（World Health Orgnizaition, WHO）發(fā)布的分類標(biāo)準(zhǔn)[23]。

用SPSS統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件19.0（SPSS Inc, Chicago, IL）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)性變量用Student’s t-test進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料用四格表和Pearson卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析。用Kaplan-Meier計(jì)算生存率，用Log-rank檢驗(yàn)比較生存率。用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于此研究?jī)H使用去除標(biāo)識(shí)患者身份的資料，免除知情同意書(shū)。

2 結(jié)果

ChART數(shù)據(jù)庫(kù)中Masaoka-Koga分期I期-III期胸腺腫瘤共2,159例。其中1,546例有完整的分期、放射治療和手術(shù)資料，最終被納入研究。Masaoka-Koga分期I期、II期和III期者分別為717例、318例和511例?；颊叩幕€特征見(jiàn)表1。649例（41.98%）患者接受術(shù)后放療，897例（58.02%）接受單純手術(shù)。兩組間性別、WHO組織學(xué)分類、腫瘤大小、胸腺切除程度、是否完全切除、Masaoka-Koga分期和輔助化療有顯著差異。

術(shù)后放療5年和10年總生存及無(wú)瘤生存分別為90%和80%、81%和63%。而單純手術(shù)5年和10年總生存及無(wú)瘤生存分別為96%和95%、92%和90%，兩組生存有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.001,P＜0.001）（圖1、圖2）。單因素分析表明WHO組織學(xué)分類、Masaoka-Koga分期、是否完全切除和術(shù)后放療與總生存相關(guān)（表2）。多因素分析顯示W(wǎng)HO組織學(xué)分類（P=0.001）、 Masaoka-Koga分期（P=0.029）和是否完全切除（P=0.003）是總生存的獨(dú)立預(yù)后因素，而術(shù)后放療不是獨(dú)立預(yù)后因素（表3）。

圖1 單純手術(shù)和術(shù)后放療患者總生存曲線。術(shù)后放療降低了I期-III期胸腺上皮腫瘤患者的總生存（P=0.001）。Fig 1 Kaplan-Meier overall survival curve of patients treated with surgery alone, and those treated with PORT. PORT decreased OS of stage I/II/III thymic epithelial tumor (P=0.001).

圖2 單純手術(shù)和術(shù)后放療患者無(wú)瘤生存曲線。術(shù)后放療降低了I期-III期胸腺上皮腫瘤患者的無(wú)瘤生存（P＜0.001）。Fig 2 Kaplan-Meier disease-free survival curve of patients treated with surgery alone, and those treated with PORT. PORT decreased DFS of stage I/II/III thymic epithelial tumor (P＜0.001).

單因素分析表明性別、重癥肌無(wú)力、WHO組織學(xué)分類、Masaoka-Koga分期、手術(shù)方式、術(shù)后放療和是否完全切除與無(wú)瘤生存相關(guān)（表4）。多因素分析表明WHO組織學(xué)分類（P＜0.001）、Masaoka-Koga分期（P=0.005）和是否完全切除（P=0.006）是無(wú)瘤生存獨(dú)立預(yù)后因素（表5）。亞組分析表明不完全切除患者接受術(shù)后放療較單純手術(shù)可以提高總生存和無(wú)瘤生存（P值分別為0.010和0.017）。然而，完全切除者接受術(shù)后放療則會(huì)降低總生存和無(wú)瘤生存（P值分別為＜0.001和＜0.001）。除了II期患者接受放療后無(wú)瘤生存降低外，大部分不同期別和組織學(xué)分類的患者是否接受術(shù)后放療生存無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表6、表7）。

表1 患者的基線特征Tab 1 Patients’ baseline characteristics

3 討論

術(shù)后放療在胸腺腫瘤中的作用尚存在爭(zhēng)議。局部復(fù)發(fā)是胸腺腫瘤術(shù)后最常見(jiàn)的失敗模式。有文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)后放療可以使復(fù)發(fā)率從30%降至5%[24,25]。鑒于胸腺腫瘤罕見(jiàn)、無(wú)痛性生長(zhǎng)的自然病程以及大部分患者死于不相關(guān)的因素，目前尚無(wú)前瞻性研究探討術(shù)后放療的真正作用。

本多中心研究中，從ChART數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選出1,546例Masaoka-Koga分期I期-III期患者。令人遺憾的是術(shù)后放療并未提高總生存。手術(shù)后接受放療患者5年和10年總生存分別為90%和80%，而單純手術(shù)者5年和10年總生存分別為96%和95%（P=0.001）。這可能歸因于術(shù)后放療組有較多胸腺癌、III期以及姑息切除患者。然而，對(duì)于姑息切除患者術(shù)后放療可以提高總生存。

現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明Masaoka-Koga分期、是否完全切除以及組織學(xué)分類是獨(dú)立預(yù)后因素[3,4,8]。與Detterbeck等[3]的meta分析結(jié)果一致，胸腺瘤各亞類間生存無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究也表明胸腺瘤完全切除就可以獲得滿意的療效，可以避免縱隔放療帶來(lái)的副反應(yīng)，比如放射性肺炎、慢性肺纖維化、限制性心肌病和心包積液[26-30]。Mangi等[21]的回顧性研究表明大部分III期患者可以獲得完全切除，術(shù)后加上放療并不降低復(fù)發(fā)率。III期胸腺瘤患者完全切除術(shù)后輔助放療需要慎重考慮。Utsumi等[19]認(rèn)為A型、AB型、B1型和Masaoka-Koga分期I期和II期患者完全切除就足夠了。另外，III期/IV期和WHO分類為B2/B3患者術(shù)后是否放療生存無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Kondo等[5]分析了1,320例II期和III期胸腺瘤，發(fā)現(xiàn)術(shù)后放療并未顯著降低局部復(fù)發(fā)率，也未提高侵襲性胸腺瘤的預(yù)后。完全切除是胸腺上皮腫瘤治療中最重要的因素。Korst等[20]的meta分析表明II期和III期胸腺上皮腫瘤完全切除術(shù)后輔助放療沒(méi)有顯著降低復(fù)發(fā)。Weksler等[18]利用SEER數(shù)據(jù)庫(kù)報(bào)道了一項(xiàng)回顧性研究。這項(xiàng)大樣本研究表明術(shù)后放療可以提高疾病特異性生存。但是多因素分析表明術(shù)后放療與總生存不相關(guān)?；诒狙芯亢同F(xiàn)有的文獻(xiàn)資料可以看出今后關(guān)于胸腺瘤術(shù)后放療的研究應(yīng)著重于局部復(fù)發(fā)高?；颊?。

表2 總體生存的單因素分析Tab 2 Univariate analysis of factors affecting overall survival

表3 總體生存的多因素分析Tab 3 Multivariate analysis of factors affecting overall survival

表4 無(wú)瘤生存期的多因素分析Tab 4 Univariate analysis of factors affecting disease-free survival

表5 無(wú)瘤生存的多因素分析Tab 5 Multivariate analysis of factors affecting disease-free survival

表6 術(shù)后放療對(duì)無(wú)瘤生存期影響的分層分析Tab 6 Stratified disease-free survival analysis of the role of PORT

胸腺癌是胸腺腫瘤中最具侵襲性的類型。手術(shù)是可切除胸腺癌有望獲得根治的治療方式。完全切除的胸腺癌患者生存優(yōu)于未接受手術(shù)治療者。由于胸腺癌少見(jiàn)，缺乏高級(jí)別證據(jù)，術(shù)后化療和放療的作用尚不明確。Weksler等[31]通過(guò)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)分析了290例胸腺癌患者資料。發(fā)現(xiàn)術(shù)后放療不能提高完全切除患者的總生存。完全切除腫瘤是胸腺癌的重要治療方式。本研究中我們也發(fā)現(xiàn)術(shù)后放療并不能提高胸腺癌的預(yù)后。然而，Hsu等[32]認(rèn)為術(shù)后放療似乎可以提高胸腺癌的預(yù)后，盡管生存差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Omasa等[33]也發(fā)現(xiàn)術(shù)后放療未提高II期和III期胸腺瘤的無(wú)復(fù)發(fā)生存和總生存，但是提高了而II期和III期胸腺癌的無(wú)復(fù)發(fā)生存。Ahmad等[34]發(fā)現(xiàn)放療可以提高胸腺癌患者的總生存和無(wú)復(fù)發(fā)生存。

表7 術(shù)后放療總生存的分層分析Tab 7 Stratified overall survival analysis of the role of PORT

此研究表明根治性切除、W HO組織學(xué)分類和Masaoka-Koga分期是胸腺惡性腫瘤的獨(dú)立預(yù)后因素。我們的研究表明術(shù)后放療無(wú)法給完全切除的I期-III期胸腺腫瘤患者帶來(lái)生存獲益。術(shù)后放療應(yīng)應(yīng)用于姑息切除的患者，可以提高其預(yù)后。由于此研究為回顧性研究，放射野和放射劑量千差萬(wàn)別，為明確術(shù)后放療的真正作用，今后需針對(duì)復(fù)發(fā)高?；颊哌M(jìn)行前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)。