劉曼曼，劉文霞，張歌，李潔，王興玲

(鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，鄭州　450052)

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·病例報(bào)告·

體外受精-胚胎移植后單卵三胎合并單卵雙胎妊娠并成功減胎1例

劉曼曼，劉文霞，張歌，李潔，王興玲*

(鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，鄭州450052)

報(bào)道1例患者體外受精-胚胎移植(IVF-ET)后形成單卵三胎合并單卵雙胎妊娠，于孕7周(胚胎移植后32 d)采用經(jīng)陰道B超監(jiān)測下胚芽抽吸法行選擇性減胎術(shù)，減滅單絨毛膜三胎后成功減胎。并探討IVF-ET后多胎妊娠的原因及減胎術(shù)的處理方式。

體外受精-胚胎移植；單卵三胎；單卵雙胎；多胎妊娠；選擇性減胎術(shù)

隨著國內(nèi)外輔助生殖技術(shù)的蓬勃發(fā)展，多胎妊娠的發(fā)生率較自然妊娠條件下明顯升高，單卵雙胎甚至單卵三胎妊娠的發(fā)生也時(shí)見報(bào)道。單卵雙胎在自然妊娠中的發(fā)生率僅為0.42%，而在應(yīng)用輔助生殖技術(shù)后其發(fā)生率約為自然妊娠的2～12倍[1-3]，單卵三胎則較為罕見，僅占所有妊娠的0.004%[4]。但曾有文獻(xiàn)報(bào)道，輔助生殖技術(shù)下的單絨毛膜三胎的發(fā)生率較自然妊娠高約100倍[5-7]。多胎妊娠對母兒都存在不良影響，其危害程度隨胚胎數(shù)的增加而增大。近年來，改善胚胎培養(yǎng)條件、單胚胎或單囊胚移植、胚胎冷凍保存、選擇性多胎減胎術(shù)等相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，有效地減少了多胎妊娠的危害。本文對我中心1例單卵三胎合并單卵雙胎妊娠并成功減胎的患者進(jìn)行報(bào)道并討論。

患者27歲，女性，漢族，孕1產(chǎn)0，平素月經(jīng)規(guī)律，排卵基本正常，2013年1月因“自然流產(chǎn)術(shù)后未避孕未孕1年”來我中心就診，2012年子宮輸卵管碘油造影提示雙側(cè)輸卵管通暢，走行迂曲，宮腔鏡檢查無明顯異常。男方精液檢查未見明顯異常。于2013年10月在我中心行夫精人工授精(AIH)助孕未孕，后多周期監(jiān)測排卵提示卵泡發(fā)育不良，綜合考慮患者情況及病史，改行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)治療。

采用長方案促排卵，月經(jīng)第18天給予長效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a，達(dá)菲林，3.75 mg/支，益普生，法國)1.875 mg肌肉注射，降調(diào)節(jié)后給予重組FSH(果納芬，450 U/支，默克雪蘭諾，德國)150 U啟動(dòng)，因后期卵泡發(fā)育慢且黃體生成素(LH)水平低將果納芬加量至200 U并添加LH(樂芮，75 U/支，默克雪蘭諾，德國)75 U聯(lián)合促排卵，共促排15 d，應(yīng)用FSH(果納芬，450 U/支，默克雪蘭諾，德國)2 487.5 U，肌注艾澤(250 μg/支，默克雪蘭諾，德國)37 h 52 min后行經(jīng)陰道B超引導(dǎo)下取卵，共獲卵14枚。行常規(guī)IVF后，體外培養(yǎng)，有12枚形成2原核(2PN)胚胎。按照Peter評分標(biāo)準(zhǔn)對胚胎進(jìn)行評分，第3天形成9枚可利用胚胎，選取形態(tài)學(xué)上質(zhì)量較優(yōu)的2枚8細(xì)胞優(yōu)質(zhì)胚胎(8C/I、8C/II)進(jìn)行移植，剩余胚胎經(jīng)患者同意后全部行囊胚培養(yǎng)，并行玻璃化冷凍后備用。

新鮮胚胎移植后14 d檢測尿HCG水平為陽性，外周血總HCG水平為911 U/L。移植后30 d行陰道B超顯示：宮內(nèi)可見2個(gè)孕囊回聲，其中1個(gè)孕囊內(nèi)可見3個(gè)獨(dú)立胚芽回聲(胚芽長分別為3.3 mm、3.2 mm、3.3 mm)；另1個(gè)孕囊內(nèi)可見2個(gè)獨(dú)立的卵黃囊及2個(gè)胚芽回聲(胚芽長為3.0 mm、3.1 mm)，5個(gè)胚芽均可見原始心管搏動(dòng)(圖1)。

A：孕囊1，可見3個(gè)胚芽1、2、3；B：孕囊2，可見2個(gè)胚芽1、2圖1　胚胎移植后30 d陰道B超結(jié)果

及時(shí)告知患者夫婦多胎妊娠對母兒的危害及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，患者知情同意后要求進(jìn)行陰道選擇性減胎術(shù)，并簽署減胎知情同意書?；颊咦≡汉笮谐Ｒ?guī)術(shù)前檢查，于胚胎移植后32 d行陰道B超監(jiān)測下減胎術(shù)，減滅單絨毛膜三胎的胚胎。陰道反復(fù)擦洗3次后在我中心手術(shù)室行經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下選擇性減胎術(shù)。術(shù)中通過反復(fù)抽吸法抽吸單卵三胎的胚芽及胎心，術(shù)后陰道超聲監(jiān)測單絨毛膜三胎被成功減滅，后囑患者住院觀察，3 d后及7 d后復(fù)查陰道彩超顯示單絨毛膜雙活胎。目前患者孕4月，妊娠狀態(tài)良好，無明顯先兆流產(chǎn)跡象。

討論盡管多胎妊娠在輔助生殖技術(shù)助孕治療中的發(fā)生率明顯提高，但單卵雙胎及單卵三胎妊娠的發(fā)生率仍然較低，本報(bào)道中提到的單絨毛膜三胎合并單絨毛膜雙胎妊娠病例在國內(nèi)外臨床中也較為少見。

目前普遍認(rèn)為輔助生殖技術(shù)是導(dǎo)致多胎妊娠發(fā)生的重要因素，但是對于單卵多胎妊娠的研究仍較少，其發(fā)生的具體原因尚不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為女方高齡、控制性促排卵、透明帶相關(guān)操作、輔助孵化(AH)、延長胚胎培養(yǎng)時(shí)間可能與之有關(guān)。這些因素可能造成透明帶損傷或內(nèi)細(xì)胞團(tuán)細(xì)胞凋亡，以及胚胎暴露于低鈣培養(yǎng)微環(huán)境中容易導(dǎo)致胚胎內(nèi)細(xì)胞團(tuán)之間的細(xì)胞鏈接降低等。有學(xué)者認(rèn)為，單卵多胎是受精卵發(fā)育成為胚胎的各個(gè)時(shí)期中胚胎細(xì)胞團(tuán)分裂的結(jié)果[8]。已有研究報(bào)道，單卵雙胎在卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)周期中比IVF周期發(fā)生率增高，AH后單卵雙胎的發(fā)生率亦明顯增高[9]。囊胚培養(yǎng)最初的目的是降低多胎的發(fā)生，但有報(bào)道卻認(rèn)為囊胚培養(yǎng)延長了胚胎體外培養(yǎng)的時(shí)間反而促進(jìn)了單卵多胎的發(fā)生，囊胚培養(yǎng)周期中單卵雙胎的發(fā)生率為4.6%～5.0%[10]。本報(bào)道中該患者為單絨毛膜三胎合并單絨毛膜雙胎，分析其具體情況：患者為年輕女性，采用IVF助孕，移植了第3天的2枚8細(xì)胞胚胎；并不存在前文提及的高齡、透明帶操作(ICSI或AH)、囊胚培養(yǎng)等因素，因此推測該病例單卵多胎妊娠的發(fā)生可能與控制性超促排卵治療及輔助生殖技術(shù)有關(guān)。除常規(guī)的促排卵治療外，通過詢問患者生活習(xí)慣及病史了解到，本文中該患者自接受助孕治療前半年開始一直服用一種名為“愛樂維”的復(fù)合維生素，其具體成分為：葉酸0.8 mg，并含有維生素A、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素E等多種微量元素；考慮到患者服用葉酸時(shí)間長，且服用量較大，不排除葉酸較多量服用與多胎妊娠的關(guān)系。但葉酸可能提高多胎妊娠的幾率目前僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，尚缺乏人類的相關(guān)研究。葉酸服用可降低胎兒神經(jīng)管畸形的風(fēng)險(xiǎn)，但是大量的添加是否對人類胚胎發(fā)育存在負(fù)面影響，仍值得我們深思。

多胎妊娠是輔助生殖技術(shù)中較常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，對母兒危害較大。20世紀(jì)80年代以來，世界各國對多胎妊娠及選擇性減胎術(shù)進(jìn)行了非常廣泛的研究，國內(nèi)以莊廣倫為首的專家也在1994年首次報(bào)道了2例減胎術(shù)后并獲得活產(chǎn)兒的病例[11]。目前，選擇性減胎術(shù)已被廣泛地應(yīng)用于多胎妊娠治療中，當(dāng)其應(yīng)用于三胎及更多胎的妊娠時(shí)，能安全有效地降低多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)。多胎妊娠減胎術(shù)最初用于減滅雙胎妊娠中患有遺傳病的胎兒，Aberg等[12]首次報(bào)道通過心臟穿刺，使雙胎妊娠中1例產(chǎn)前診斷為黏多糖病I型綜合征(Huder綜合征)的胎兒死亡，該孕婦在孕33周分娩1例正常胎兒。多胎妊娠經(jīng)減胎術(shù)后能顯著提高圍產(chǎn)兒結(jié)局，尤其是IVF-ET后的多胎妊娠，通過減胎術(shù)后，可以延長孕齡、改善新生兒預(yù)后。減胎術(shù)主要有經(jīng)陰道和腹壁兩種途徑，孕早期(7～10周)胚胎較小，一般選擇經(jīng)陰道途徑減胎，操作相對簡單安全，誘發(fā)流產(chǎn)率低。妊娠早期胚胎負(fù)壓吸引是經(jīng)陰道多胎妊娠減胎術(shù)較好的手術(shù)方式。本報(bào)道中我們也是選擇此種方法，直接抽吸胚胎，穿刺1次，反復(fù)抽吸，一次性減滅單絨毛膜三胎，這種方式可以減少刺激的次數(shù)，只抽吸胚芽，不注射任何藥物，減少進(jìn)針的機(jī)會(huì)進(jìn)而減少對子宮的刺激，這是本次減胎術(shù)成功的關(guān)鍵。雖然有學(xué)者認(rèn)為，過早進(jìn)行減胎術(shù)有可能失去自然減胎的機(jī)會(huì)，且早期減胎的效果并不優(yōu)于較晚孕周時(shí)進(jìn)行的減胎術(shù)[13-14]。但目前在我國，早期減胎仍是大多數(shù)生殖中心行多胎減胎術(shù)的首要選擇。本文報(bào)道的病例為單絨毛膜三胎妊娠合并單絨毛膜雙胎妊娠，經(jīng)與患者及家屬就多胎妊娠的危害進(jìn)行溝通后，患者及家屬?zèng)Q定盡快住院并行減胎術(shù)，妊娠7周時(shí)進(jìn)行單卵三胎減滅術(shù)成功，術(shù)后3 d及7 d復(fù)查陰道B超宮內(nèi)剩余單卵雙胎生存良好。

綜上所述，輔助生殖技術(shù)助孕容易導(dǎo)致多胎妊娠，鑒于多胎妊娠較嚴(yán)重的母兒并發(fā)癥，對于三胎或三胎以上的多胎妊娠均應(yīng)規(guī)勸患者選擇合適減胎時(shí)機(jī)進(jìn)行減胎，目前孕早期進(jìn)行選擇性減胎術(shù)被認(rèn)為安全有效，并未引起流產(chǎn)率增高[15]，且能改善多胎妊娠的臨床結(jié)局。但減胎術(shù)仍然存在風(fēng)險(xiǎn)，且有減胎失敗的可能，因此臨床上要從預(yù)防和杜絕多胎妊娠的發(fā)生入手，改善控制性促排卵的治療方案、提高胚胎培養(yǎng)條件及培養(yǎng)技術(shù)、盡可能選擇單胚移植，以及積極改善子宮內(nèi)膜容受性，以提高單胎妊娠率，降低多胎妊娠的發(fā)生。同時(shí)，應(yīng)該對多胎妊娠的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行深入研究，以期為臨床干預(yù)提供更有力的依據(jù)。

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[編輯：辛玲]

2016-01-11；

2016-03-30

劉曼曼，女，河南鄭州人，碩士，主治醫(yī)師，生殖醫(yī)學(xué)專業(yè).(*

，Email：wangxl@126.com)

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.08.014