呂嘉林 張權(quán) 秦娜 楊新杰 張新勇 吳羽華 李曦 張卉 王敬慧 張樹(shù)才

全球范圍內(nèi)，肺癌的發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤的前列。大多數(shù)患者由于確診時(shí)已為晚期，5年總生存率僅為16%。隨著基礎(chǔ)研究及藥物研發(fā)的進(jìn)展，近10年來(lái)，靶向治療已成為晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的重要治療模式之一。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）在EGFR突變患者中的顯著療效，給肺癌的治療帶來(lái)革命性的改變[1,2]。間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）重排是繼EGFR突變之后被發(fā)現(xiàn)的肺癌另一個(gè)重要的驅(qū)動(dòng)基因[3]。ALK陽(yáng)性患者占NSCLC 5%-8%，一系列ALK抑制劑的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果奠定了克唑替尼一線治療的地位，克唑替尼治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的客觀緩解率為59.8%-74%，中位疾病無(wú)進(jìn)展生存期為7.7個(gè)月-10.9個(gè)月[4-6]。

肺癌腦轉(zhuǎn)移比例超過(guò)40%，腦部也是ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位，腦轉(zhuǎn)移的治療效果是影響患者預(yù)后的重要因素。至此，ALK陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移患者的治療模式尚無(wú)前瞻性隨機(jī)對(duì)照的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，報(bào)告也較少。本研究對(duì)我院確診的ALK陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行回顧性分析，了解ALK陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移患者的治療狀況及生存情況，為臨床醫(yī)生提供思路。

1 資料與方法

1.1 入組患者 北京胸科醫(yī)院2013年3月-2016年3月期間，確診IV期ALK陽(yáng)性NSCLC患者共84例，22例（26.2%）確診時(shí)有腦轉(zhuǎn)移，3例合并EGFR突變被剔除，19例納入分析。全部患者接受胸計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）、頭核磁共振/CT、骨掃描、腹部CT或核磁、淺表淋巴結(jié)彩超等分期檢查。記錄患者的臨床資料，包括性別、年齡、吸煙狀況、美國(guó)東部協(xié)作腫瘤組體力活動(dòng)狀態(tài)（Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS）評(píng)分、分期、組織學(xué)類型、治療情況及轉(zhuǎn)歸等。腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-nodemetastasis, TNM）分期以美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee for Cancer, AJCC）第七版分期系統(tǒng)為標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 治療方案

1.2.1 化療 化療方案包括培美曲塞、吉西他濱、紫杉醇、多西紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱等聯(lián)合鉑類的方案。

1.2.2 靶向治療 克唑替尼250 mg，bid，po，如有明顯藥物相關(guān)不良反應(yīng)，可減量至200 mg，bid，po。

1.2.3 放療 全腦放療（whole brain radiotherapy, WBRT）的劑量為30 GY/10 f；立體定向放射外科治療（stereotactic radiosurgery, SRS）在外院進(jìn)行。

1.3 療效評(píng)價(jià) 療效評(píng)價(jià)采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1版。療效判定包括完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）及疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）。客觀緩解率（objective response rate, ORR）包括CR和PR，疾病控制率 （disease control rate, DCR）包括CR、PR和SD。初始治療1個(gè)月后進(jìn)行腦部病灶的療效評(píng)價(jià)，之后每2個(gè)月-3個(gè)月隨訪一次。

1.4 ALK重排檢測(cè)方法 每例福爾馬林固定石蠟包埋的組織標(biāo)本或胸水細(xì)胞塊切取4 μm厚度的切片，采用D5F3兔克隆抗體（Cell Signal Technology, U.S.）、Optiview DAB IHC檢測(cè)試劑盒和Optiview放大試劑盒在Benchmark XT（瑞士）自動(dòng)免疫組化染色機(jī)上檢測(cè)（操作方法按照Benchmark XT自動(dòng)組化染色機(jī)操作規(guī)程及ALK檢測(cè)程序進(jìn)行），每例設(shè)兔單克隆IgG陰性。由病理科醫(yī)師負(fù)責(zé)判讀結(jié)果，任何比例的腫瘤細(xì)胞胞漿呈強(qiáng)染色即為ALK陽(yáng)性，腫瘤細(xì)胞胞漿無(wú)強(qiáng)染色為陰性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 顱內(nèi)疾病無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）為一線治療開(kāi)始至腦部疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間，總生存期（overall survival, OS）為從確診腦轉(zhuǎn)移至任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間，全組隨訪日期截止至2016年5月31日。采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。PFS和OS采用Kaplan-Meier法計(jì)算，組間差異采用Log-rank分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值均采用雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 84例患者IV期ALK陽(yáng)性NSCLC中，中位年齡52歲，男性45例，腺癌76例，不吸煙57例。其中22例為初診腦轉(zhuǎn)移患者，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為26.2%，剔除3例EGFR與ALK雙突變患者，共19例患者可供分析，其中2例為胸部病灶術(shù)后的腦轉(zhuǎn)移患者，17例為晚期。19例患者的一般情況見(jiàn)表1。

2.2 治療情況 19例腦轉(zhuǎn)移患者中，4例未接受任何抗腫瘤治療，其余15例患者的一線治療情況：化療5例（26.3%），化療+SRS 1例（5.3%），克唑替尼3例（15.8%），克唑替尼+WBRT 3例（15.8%），克唑替尼+SRS 1例（5.3%），手術(shù)2例（10.5%）。全程治療中共10例接受局部治療（WBRT/SRS/手術(shù)），10例接受克唑替尼治療，其中一線7例，二線及以上3例。

2.3 療效 15例中13例可評(píng)價(jià)療效，2例CR，1例PR，10例SD，顱內(nèi)ORR為23.1%（3/13），DCR為100%。

2.4 PFS 13例患者中9例（69.2%）進(jìn)展，4例（30.8%）未進(jìn)展，中位顱內(nèi)PFS為12個(gè)月（95%CI: 1.845-22.155）。分析顯示，患者的臨床特征，包括性別、年齡分組（＜60歲與≥60歲）、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、是否有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、是否有顱外轉(zhuǎn)移與PFS無(wú)相關(guān)性，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。因PS評(píng)分、吸煙狀態(tài)及病理類型各亞組例數(shù)不均衡，未做統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。一線接受局部治療患者的PFS優(yōu)于未接受局部治療患者（圖1），一線接受克唑替尼治療的患者PFS優(yōu)于未接受克唑替尼治療患者（圖2）。因例數(shù)少未做Cox多因素分析（表2）。但需注意的是，一線接受克唑替尼治療的7例患者中4例同時(shí)接受了腦部的局部治療，這4例患者的中位顱內(nèi)PFS為27.0個(gè)月，3例單純克唑替尼治療患者的中位PFS僅為4.2個(gè)月，因例數(shù)少，尚不能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，但上述結(jié)果顯示出克唑替尼聯(lián)合局部治療較單純靶向治療對(duì)延長(zhǎng)PFS的明顯優(yōu)勢(shì)。

表 1 患者的一般情況Tab 1 Patient characteristics (n= 19)

圖 1 一線是否接受腦部局部治療患者的顱內(nèi)PFSFig 1 Intracranial PFS for patients according first-line brain local therapy

圖 2 一線是否接受克唑替尼治療患者的顱內(nèi)PFSFig 2 Intracranial PFS for patients according first-line crizotinib therapy

2.5 OS 全組19例患者12例（63.2%）存活，6例（31.6%）死亡，1例（5.3%）失訪，因生存事件不足50%，尚不能統(tǒng)計(jì)生存結(jié)果。12例存活中的9例均接受了克唑替尼和腦部的局部治療（圖3）。

2.6 腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展后的治療 本組患者中6例腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展后的治療：1例克唑替尼，1例WBRT，1例靶向聯(lián)合WBRT和SRS，3例WBRT并繼續(xù)服用克唑替尼，其中3例患者均為既往接受過(guò)克唑替尼治療，6例患者均在隨訪中。

表 2 患者的顱內(nèi)PFSTab 2 Intracranial PFS for patients

圖 3 全組患者的OS曲線Fig 3 OS for all of patients. OS: overall survival.

3 討論

肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的自然病程僅3個(gè)月，盡管傳統(tǒng)化療對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者也有一定的效果，但作用有限；WBRT、SRS和手術(shù)是腦轉(zhuǎn)移患者重要的局部治療方法，其中WBRT應(yīng)用最為廣泛。隨著肺癌驅(qū)動(dòng)基因研究的進(jìn)展，NSCLC患者分型越來(lái)越細(xì)，靶向治療成為EGFR突變、ALK陽(yáng)性等患者的重要治療手段，EGFR-TKIs和ALK抑制劑等均為小分子藥物，可通過(guò)血腦屏障，起到治療腦轉(zhuǎn)移的作用，因此對(duì)腦部轉(zhuǎn)移病灶有很好的治療作用。但是，對(duì)于ALK陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移患者的治療，放療、靶向藥物如何選擇，尚無(wú)前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究證據(jù)。文獻(xiàn)[5,7,8]報(bào)告，ALK陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為20%-35%，而且腦轉(zhuǎn)移也是克唑替尼治療后發(fā)生耐藥的主要進(jìn)展部位，約占60%，研究探討此類患者的治療模式對(duì)于指導(dǎo)臨床實(shí)踐有重要意義。

本研究共入組84例IV期ALK陽(yáng)性NSCLC患者，臨床特征分析顯示中位年齡52歲，多見(jiàn)于腺癌、不吸煙患者，其中22例為初診腦轉(zhuǎn)移患者，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為26.2%，較以往研究相似。近些年來(lái)，對(duì)于多驅(qū)動(dòng)基因發(fā)生共突變的現(xiàn)象已屢有報(bào)道，Bar等[9]研究顯示8.3%的NSCLC患者腫瘤組織中存在2種或者2種以上的驅(qū)動(dòng)基因突變。在本研究中，存在3.6%（3/84）的ALK/EGFR共突變。

我們對(duì)19例初診ALK陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，15例經(jīng)過(guò)化療或克唑替尼聯(lián)合或不聯(lián)合WBRT/SRS，顱內(nèi)疾病ORR為23.1%，中位顱內(nèi)PFS為12.0個(gè)月，存活患者為63.2%，中位OS還未達(dá)到，克唑替尼與局部治療能良好地控制患者的顱內(nèi)疾病，延長(zhǎng)生存期。

Costa等[8]對(duì)Profile1005和Profile1007兩項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)中的腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行分析，其中109例未治療過(guò)的無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，克唑替尼治療后的顱內(nèi)ORR為18%，12周的DCR為56%，顱內(nèi)PFS為7個(gè)月，顯示克唑替尼對(duì)ALK陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的良好控制。另外一項(xiàng)研究報(bào)告克唑替尼治療40例腦轉(zhuǎn)移的ORR為25%，PFS為7個(gè)月[10]。Solomon等[11]對(duì)Prol file 1014研究中腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行分析，證實(shí)克唑替尼對(duì)全身疾病和顱內(nèi)疾病的控制均優(yōu)于化療。本組患者顱內(nèi)PFS為12.0個(gè)月，高于上述文獻(xiàn)報(bào)告的結(jié)果，原因有兩個(gè)，一是本組例數(shù)較少，二是與本組有些患者接受克唑替尼治療，有些患者同時(shí)接受克唑替尼及局部治療（WBRT或SRS）有關(guān)，本組患者中PFS較長(zhǎng)的幾例均接受了克唑替尼治療聯(lián)合WBRT或SRS治療，因此，強(qiáng)烈提示靶向治療聯(lián)合局部治療能夠明顯延長(zhǎng)PFS。Johung等[12]對(duì)來(lái)自六個(gè)研究中心的90例ALK陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者（包括27例初診時(shí)腦轉(zhuǎn)移及治療后出現(xiàn)的63例腦轉(zhuǎn)移）分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后的中位OS為49.5個(gè)月，中位顱內(nèi)PFS為11.9個(gè)月，研究的結(jié)論是SRS和/或WBRT聯(lián)合TKI可延長(zhǎng)ALK陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移患者的生存，同時(shí)研究者建議一線使用SRS。本文結(jié)果與此項(xiàng)研究相似。

三項(xiàng)研究顯示ALK陽(yáng)性NSCLC患者的OS超過(guò)4年，也包括腦轉(zhuǎn)移患者，證實(shí)晚期ALK陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者同樣可以獲得長(zhǎng)期生存[12-14]。生存獲益一方面來(lái)自于靶向治療（包括一代、二代ALK抑制劑）、局部治療，另一方面也同樣來(lái)自于化療、重復(fù)使用ALK抑制劑及支持治療等。本組患者由于存活患者比例占63.2%，尚不能統(tǒng)計(jì)生存資料，OS 范圍為1.5個(gè)月-38.5個(gè)月，存活時(shí)間最短的患者未做任何抗腫瘤治療，現(xiàn)仍存活的12例患者中9例接受了克唑替尼治療和局部治療，提示ALK抑制劑與局部治療聯(lián)合可明顯延長(zhǎng)ALK陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移患者的生存。

文獻(xiàn)[15-17]報(bào)告克唑替尼治療后出現(xiàn)的腦內(nèi)轉(zhuǎn)移患者，接受WBRT或SRS并繼續(xù)克唑替尼口服仍可獲得數(shù)月的PFS，生存仍可獲益。對(duì)于克唑替尼治療的腦轉(zhuǎn)移患者，腦轉(zhuǎn)移再次進(jìn)展后的治療，目前尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本組9例治療后顱內(nèi)進(jìn)展的患者中的6例接受了補(bǔ)救性治療，分別為1例WBRT，1例靶向治療，1例口服克唑替尼聯(lián)合SRS和WBRT治療，3例行WBRT同時(shí)繼續(xù)靶向治療，其中3例患者均為既往接受過(guò)克唑替尼治療，目前這6例顱內(nèi)疾病均得到控制，處于隨訪中。腦轉(zhuǎn)移再次進(jìn)展后的治療，如局部治療（WBRT/SRS/手術(shù)）、化療、一代/二代ALK抑制劑等方案可根據(jù)患者的病情進(jìn)行選擇。研究證實(shí)，二代ALK抑制劑，色瑞替尼、alectinib對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者也有很好的療效，也包括對(duì)克唑替尼耐藥的病例[18-20]。色瑞替尼（NCT02336451，II期）、Brigatinib（NCT01449461，I期/II期）治療ALK陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床研究正在進(jìn)行中。此外，Alectinib、AP26113、PF-06463922也可透過(guò)血腦屏障，對(duì)腦轉(zhuǎn)移有效。

WBRT和SRS聯(lián)合可提高顱內(nèi)控制，但有多項(xiàng)前瞻性研究證實(shí)對(duì)于轉(zhuǎn)移數(shù)目少的患者僅行SRS并不降低OS[21,22]。然而，對(duì)于腦內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，應(yīng)常規(guī)行WBRT。WBRT的缺點(diǎn)是局部控制劣于SRS或手術(shù)，而且伴有神經(jīng)認(rèn)知的損害。日本一項(xiàng)大樣本的研究顯示，SRS對(duì)于5個(gè)-10個(gè)轉(zhuǎn)移灶的控制并不劣于2個(gè)-4個(gè)[23]。ALK陽(yáng)性患者生存期長(zhǎng)，需認(rèn)真考慮WBRT對(duì)神經(jīng)認(rèn)知功能的損害。本組患者3例一線接受WBRT，2例一線接受SRS，補(bǔ)救性治療中5例接受WBRT，1例同時(shí)接受SRS，本文統(tǒng)計(jì)分析顯示，接受一線腦部局部治療的患者的PFS優(yōu)于未接受一線局部治療患者。局部治療作為重要的腦轉(zhuǎn)移控制手段，如何與全身治療配合，使患者的生存獲益是臨床醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)。

綜上所述，克唑替尼聯(lián)合局部治療可使ALK陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者獲得良好的顱內(nèi)疾病控制，腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展后繼續(xù)克唑替尼治療聯(lián)合局部治療仍可繼續(xù)延長(zhǎng)PFS。本文的不足在于例數(shù)偏少，治療不統(tǒng)一，尚不能做OS分析，我們將對(duì)全組患者繼續(xù)隨訪。鑒于在ALK陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移患者中，ALK抑制劑與局部治療（WBRT/SRS）的最佳順序尚不明確，因此，今后有必要開(kāi)展多中心的前瞻性對(duì)照研究，以靶向治療為基礎(chǔ)，權(quán)衡靶向治療與局部治療的合理順序，探索最佳的治療模式，做好患者的全程管理，使得患者生存獲益最大化。