影響肝母細胞瘤兒童術后生存的因素分析

蔣文軍，曹李明，李治熹

影響肝母細胞瘤兒童術后生存的因素分析

蔣文軍，曹李明，李治熹

目的分析影響肝母細胞瘤兒童術后生存期的因素。方法選擇2003年1月～2010年3月手術治療的肝母細胞瘤患兒76例，進行定期隨訪，統(tǒng)計術后5 a生存率，并分析其影響因素。結果本組肝母細胞瘤兒童術后5 a生存率為48.68%（37/76）；在≤2歲、血清LDH水平＞240 U/L、血清CRP水平＞10 mg/L患兒，5 a生存率分別為46.15%、35.90%、37.84%，明顯低于＞2歲、血清LDH水平≤240 U/L、血清CRP水平≤10 mg/L患兒（分別為54.16%、62.16%、58.97%）；血清AFP水平＞10000 μg/L患兒5a生存率為10.71%，明顯低于＜100 μg/L、100～10000μg/L患兒的68.75%、71.88%；PretextⅠ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者5 a生存率分別為80%、55.56%、8.33%，病理分型胎兒型、胚胎型、混合型分別為60.98%、44.44%、23.53%，5 a生存率均依次減低，組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；血清AFP水平、Pretext分期、病理分型是影響肝母細胞瘤兒童術后生存期的獨立危險因素（OR1=4.223，OR2=5.826，OR3=9.342，P＜0.05）。結論肝母細胞瘤兒童術后5 a生存期仍較低，血清AFP水平、Pretext分期和病理分型是需要重點考慮的問題。

肝母細胞瘤；兒童；生存期；影響因素

【Key words】Hepatoblastoma；Children；Survival；Influencing factors

肝母細胞瘤（Hepatoblastoma）是兒童常見的肝臟惡性腫瘤，約占兒童原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的50%～60%，多發(fā)于3歲以下的兒童[1]，具有惡性程度高，術后生存期短的臨床特點[2]。近年來，隨著外科手術治療技術的不斷進步和鉑類化療藥物的應用，該腫瘤患兒5 a生存率有所提高，但仍不理想。國外Ismail et al[2]研究發(fā)現(xiàn)血清AFP水平的穩(wěn)定性對肝母細胞瘤的復發(fā)與生存期有一定的影響。美國兒童腫瘤研究組報告術前臨床分期（Pretext）越高，肝母細胞瘤患兒預后越差[3]。我們對影響肝母細胞瘤患兒生存的因素進行了分析，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2003年1月～2010年3月接受手術治療并經(jīng)術后病理學檢查證實的肝母細胞瘤患兒76例，男49例，女27例；年齡6個月～12歲，平均年齡（2.45±1.75）歲。腹部腫塊67例，腹痛22例，腹脹21例，黃疸6例。根據(jù)國際兒童腫瘤協(xié)會（SIOP）治療前病變范圍臨床分期（Pretext）[4]：Ⅰ期25例、Ⅱ期27例、Ⅲ期24例。納入標準:術前MRI/CT增強掃描和腹部超聲檢查符合肝母細胞瘤表現(xiàn)；均行手術切除治療，病理證實為肝母細胞瘤，術后給予規(guī)范化輔助化療。排除合并其他惡性腫瘤、遠處轉移、依從性差和術后未進行規(guī)范化化療者。

1.2影像學檢查使用MRI（美國GE Signa 1.5 T超導MRI）/CT（德國西門子SOMATOM Emotion64排螺旋CT）增強掃描及腹部超聲（日本HITACHI公司HI VISION 900型多功能彩色多普勒超聲診斷儀）進行腹部檢查。

1.3治療方法依據(jù)患兒術前CT/MRI等影像學檢查結果，確定手術切除范圍。采用外科根治手術切除聯(lián)合輔助化療。先行手術切除腫瘤，然后再給予化療6個療程；對腫瘤體積較大，一期手術難以完全切除的患兒，先行小切口切除部分腫瘤，在獲得病理學明確診斷后，行2個療程化療，待影像學檢查證實腫瘤體積顯著縮小后，再行二次根治性手術完整切除腫瘤，術后給予規(guī)范化化療4個療程。選擇DA與IEV化療方案交替進行。DA方案：順鉑50 mg/m2（或卡鉑200 mg/m2），1次/d，第1～3 d，阿霉素20 m/m2，1次/d，第1～3 d；IEV方案：異環(huán)磷酰胺300 mg/m2，1次/d，第1～5 d，足葉乙甙50 mg/m2，1次/d，第1～5 d，長春新堿1.0 mg/m2，1次/d，第1 d。每次化療間隔3～4周，4個周期為一療程。

1.4統(tǒng)計學方法應用SPSS 19.0醫(yī)學統(tǒng)計學軟件進行分析，計數(shù)資料采用x2檢驗，相關因素分析采用多因素Logistic回歸分析，以P＜0.05表示具有統(tǒng)計學差異。

2　結果

2.1一般情況患兒入院時血常規(guī)檢查顯示，白細胞（WBC）計數(shù)＞10×109/L 38例，血紅蛋白（HGB）＜120 g/L 30例，血小板（PLT）計數(shù)＞300×109/L 33例，乳酸脫氫酶（LDH）＞240 U/L 37例，堿性磷酸酶（ALP）＞500 U/L 40例，血清CRP＞10mg/L 39例，血清AFP＜100 μg/L 16例，100～10000 μg/L 32例，＞10000 μg/L 28例。術后參照《諸福棠實用兒科學》[5]肝母細胞瘤分型標準分為：胎兒型41例、胚胎型18例、混合型17例。

2.2肝母細胞瘤兒童術后5 a生存率的單因素分析肝母細胞瘤兒童術后5 a生存率為48.68%（37/76）；≤2歲、術前血清LDH水平＞240 U/L、血清CRP水平＞10 mg/L的患兒5 a生存率明顯低于＞2歲、血清LDH水平≤240 U/L、血清CRP水平≤10 mg/L患兒，差異有顯著性統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；血清AFP水平＞10000μg/L患兒5a生存率明顯低于＜100 μg/L、100～10000 μg/L患兒，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；在PretextⅠ期、Ⅱ期、Ⅲ期和組織病理學分型為胎兒型、胚胎型和混合型兒童，其5a生存率均依次降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表1）。

2.3影響肝母細胞瘤兒童術后生存期的多因素分析血清AFP水平、Pretext分期、病理分型是影響肝母細胞瘤患兒術后生存期的獨立危險因素（OR1=4.223，OR2=5.826，OR3=9.342，P＜0.05，表2）。

表1　影響肝母細胞瘤兒童術后5 a生存率的單因

表2　影響肝母細胞瘤術后生存期的多因素分析

3　討論

肝母細胞瘤是一種多發(fā)生于嬰幼兒的肝臟惡性腫瘤，其中3歲以下幼兒構成比達80%以上[6]，手術根治性切除是治療該腫瘤的首選，以往單純手術治療其療效不佳，5 a生存率不足20%[7]。近年來，隨著化療藥物研究的不斷進展，應用于兒童的化療藥物越來越多。目前，根治術聯(lián)合輔助化療治療兒童肝母細胞瘤，已使其5 a生存率達到50%左右，但仍有40%以上的患兒生存期低于5年[8，9]。本研究發(fā)現(xiàn)肝母細胞瘤患兒5 a生存率僅48.68%。因此，探討影響兒童肝母細胞瘤術后生存的因素具有重要的臨床價值。

本研究發(fā)現(xiàn)血清AFP水平是影響肝母細胞瘤患兒術后生存期的獨立危險因素。臨床研究充分證實AFP是肝臟惡性腫瘤的重要標志物，在肝母細胞瘤患者，其水平顯著增高，不僅對初診具有重要的參考意義，且在整個治療過程中始終是評估患兒治療效果及預后的重要客觀指標[10～12]。Ismail et al[2]報道，在初診、術后和化療后血清AFP水平是否降低對獲得良好預后具有重要意義。Von研究顯示[13]，血清AFP水平＞10000 μg/L或＜100 μg/L為兒童肝母細胞瘤預后不良的危險因素。本研究根據(jù)患兒AFP水平，將其分為＜100 μg/L，100～10000 μg/L和＞10000 μg/L三組，結果發(fā)現(xiàn)AFP＞10000 μg/L患兒5 a生存率明顯低于＜100 μg/L和100～10000μg/L組，AFP＜100 μg/L組患兒生存率略低于100～10000μg/L組，但尚無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），AFP＜100 μg/L組患兒生存率略低的原因被認為系小細胞未分化型肝母細胞瘤的患者，通常AFP升高不明顯，而該類患兒對化療不敏感，術后容易復發(fā)，導致生存期限縮短[14]。本研究與以往研究存在差異，可能與選擇樣本量較小有關，提示定期檢測AFP有助于評估肝母細胞瘤患兒治療效果及疾病進展情況。

本研究發(fā)現(xiàn)PretextⅠ期、Ⅱ期、Ⅲ期，病理分型胎兒型、胚胎型、混合型患者5 a生存率均依次減低。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)Pretext分期、病理分型也是影響肝母細胞瘤患兒術后生存期的獨立危險因素。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)高水平AFP通常伴有Pretext高分期及病理學高惡性分型[15，16]。美國兒童腫瘤研究組報告證實Pretext分期越高，手術切除難度越大，對肝臟的損傷越大，不論是術后康復還是機體免疫功能的恢復均有直接的影響[17]。同時，諸多研究發(fā)現(xiàn)胚胎型和混合型肝母細胞瘤分化程度較低，PretextⅢ期、Ⅳ期構成比高，術后易復發(fā)[18]。另外，本研究發(fā)現(xiàn)部分PretextⅢ期患兒因病情較重、腫瘤體積較大，術前、術后處理均較復雜，術后化療在周期及劑量掌握上通常更注重安全性，對治療效果也有一定的影響。

本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)血清CRP、LDH水平越高，患兒預后越差。LDH是糖酵解中重要的同工酶，腫瘤細胞代謝旺盛、壞死加速及細胞膜通透性改變均可導致血清LDH活性增高[19]。CRP是一種肝臟產(chǎn)生的急性期蛋白，其水平越高表明機體炎癥狀態(tài)與組織損傷程度越重[20]，故血清CRP和LDH可反映患兒病情的嚴重程度，可間接估計預后。

肝母細胞瘤術后生存期仍處于較低的水平，血清AFP水平、Pretext分期、病理分型為其獨立影響因素，術后重點加強對高水平AFP、Pretext高分期及胚胎型、混合型肝母細胞瘤患兒的檢測及規(guī)范化化療將有利于改善預后。

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（收稿：2015-04-23）

（本文編輯：陳宗炳）

Factor affecting survival of children with hepatoblastoma after operation

Jiang Wenjun，Cao Liming，Li Zhixi.Department of Children Surgery，Sichuan Provincial People's Hospital，Chengdu 610072

10.3969/j.issn.1672－5069.2016.01.030

610072成都市四川省人民醫(yī)院兒外科

蔣文軍，男，43歲，大學本科，主治醫(yī)師。主要從事新生兒普外科疾病診治研究。E-mail:jiangwenjun335@163.com