張騰霄　王斌　劉爽　劉棟棟　徐占玲

（綏化學(xué)院食品與制藥工程學(xué)院　黑龍江綏化　152061）

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硫辛酸生產(chǎn)工藝及廢水處理工藝的研究進(jìn)展

張騰霄王斌劉爽劉棟棟徐占玲

（綏化學(xué)院食品與制藥工程學(xué)院黑龍江綏化152061）

硫辛酸是一種輔酶和新型高效抗氧化劑，成為當(dāng)今用于研發(fā)抗衰老、延長(zhǎng)人類(lèi)壽命藥品和保健品的重要原料藥。文章詳細(xì)研究論述了目前世界范圍內(nèi)現(xiàn)有的硫辛酸合成方法及工藝、廢水處理方法及工藝，并對(duì)各種工藝的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行了討論，為工業(yè)化生產(chǎn)硫辛酸提供工藝選擇和指導(dǎo)。

硫辛酸；合成方法；生產(chǎn)工藝；純化工藝；廢水處理

硫辛酸有雙硫五元環(huán)結(jié)構(gòu)，電子密度很高，具有顯著的親電子性和與自由基反應(yīng)的能力，催化?；漠a(chǎn)生和轉(zhuǎn)移，參與三羧酸循環(huán)及光合成反應(yīng)［1，2］。1951年生化學(xué)家Lester Reed第一次成功的從豬肝中分離出硫辛酸并鑒定了其分子結(jié)構(gòu)［3］。隨后，大量藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)硫辛酸具有抗氧化、消除自由基、保護(hù)巰基酶免受重金屬離子毒害等作用，在水相和油相均表現(xiàn)出優(yōu)良的抗氧化性能，臨床用于治療糖尿病及其并發(fā)癥、肝損傷及代謝異常、缺血再灌注、退行性神經(jīng)病變、輻射損傷、白內(nèi)障、心臟病等病癥［4-11］。因其安全可靠，療效確切，故硫辛酸在醫(yī)藥、保健、美容等領(lǐng)域用量逐步大增。

目前，世界范圍內(nèi)對(duì)硫辛酸的需求量劇增，但供給量卻很少，因此硫辛酸的高效合成方法和工藝成為研發(fā)熱點(diǎn)。硫辛酸有R型和S型兩種對(duì)應(yīng)異構(gòu)體，R型有活性，S型無(wú)活性但無(wú)毒性，等量R型和S型組成外消旋體α-硫辛酸。1952年，HornbergerJr等以4-（四氫呋喃基）-丁酸和3-（α-四氫吡喃基）-丙酸為原料合成了硫辛酸［12］。1955至 1957年，Reed、Bullock等以6-氯羰基己酸乙酯（己二酸單乙酯酰氯）、乙烯和硫脲等為原料合成了硫辛酸并多次對(duì)工藝進(jìn)行改進(jìn)和優(yōu)化［13-15］，1957年，Sergre等以2-乙酰氧乙基環(huán)己酮為起始原料合成了硫辛酸［16］。1961年，Reed等以己二酸單乙酯酰氯為原料合成了硫辛酸［17］。1983年，Golding等由S-蘋(píng)果酸合成了S-硫辛酸后，進(jìn)而確定了R-硫辛酸的絕對(duì)構(gòu)型［18］。2001年，Nikalje等以己辛酸二酯為原料合成了有立體構(gòu)型的硫辛酸［19］。根據(jù)目前關(guān)于硫辛酸合成方法及工藝的文獻(xiàn)資料，對(duì)其合成方法、路線(xiàn)、工藝優(yōu)缺點(diǎn)等方面歸納比較如下。

一、硫辛酸的合成路線(xiàn)與工藝

（一）以6，8-二氯辛酸乙酯為起始原料的合成路線(xiàn)。該合成方法采用以硫化鈉、硫磺、6，8-二氯辛酸乙酯等為原料，經(jīng)過(guò)硫化、環(huán)合、水解、酸化、精制等工序制得［20，21］。合成步驟如下：

1.硫化鈉、硫磺在60℃下反應(yīng)制備二硫化鈉，反應(yīng)式如下：

2.硫化和環(huán)合反應(yīng)。二硫化鈉與6，8-二氯辛酸乙酯在水、乙醇溶劑中，以四丁基溴化銨為催化劑，75℃下反應(yīng)得到α-硫辛酸乙酯和副產(chǎn)物A1的混合物，該步反應(yīng)收率為58%，反應(yīng)式如下：

3.水解和酸化反應(yīng)。α-硫辛酸乙酯先用氫氧化鈉溶液在60℃下反應(yīng)，酯鍵水解生成α-硫辛酸鈉和乙醇，再加入鹽酸，使硫辛酸鈉酸化生成目標(biāo)產(chǎn)物α-硫辛酸，該步反應(yīng)收率為90%，反應(yīng)式如下：

上述合成工藝的硫化和環(huán)合反應(yīng)步驟中有大量副產(chǎn)物A1生成，造成了原料浪費(fèi)和收率偏低，需要加以改進(jìn)減少副產(chǎn)物A1生成。在上述混合物中加入復(fù)合還原劑Na2SO3· NaHSO3·Na2S2O3，復(fù)合還原劑的用量為6，8-二氯辛酸乙酯重量的20%～100%，最佳反應(yīng)溫度范圍50～70℃，反應(yīng)時(shí)間2～5h，反應(yīng)式如下：

然后加少量活性炭除雜，過(guò)濾，得到幾乎不含副產(chǎn)品A1的硫辛酸鈉鹽水溶液；加稀鹽酸酸化析出淺黃色晶狀硫辛酸晶體，為硫辛酸粗品，粗品摩爾收率80%～90%。

此工藝采用水為溶劑，除少量乙醇做助溶劑外，未用其它有機(jī)溶劑，環(huán)境污染小，且顯著降低了成本。改進(jìn)后的工藝步驟中采用復(fù)合還原劑使副產(chǎn)物A1轉(zhuǎn)變?yōu)榱蛐了?，顯著提高了產(chǎn)品收率，產(chǎn)品的摩爾收率≥70%，產(chǎn)品含量99%，溶劑殘留（甲苯、環(huán)己酮、乙酸乙酯等）含量幾乎等于0ppm，實(shí)現(xiàn)了綠色合成。

（二）以己二酸為起始原料的合成路線(xiàn)。該合成方法首先把己二酸用甲醇或乙醇單酯化反應(yīng)，然后進(jìn)行單酰氯化（取代）、傅氏加成、還原加氫等共5步反應(yīng)制得中間體6，8-二氯辛酸乙酯［22，23］，反應(yīng)式如下：

然后再用苯甲基巰醇取代、脫苯甲基、氧化環(huán)合3個(gè)步驟制得終產(chǎn)物α-硫辛酸［23］，己二酸到終產(chǎn)物8個(gè)步驟的反應(yīng)總收率不超過(guò)30%，反應(yīng)式如下：

此合成路線(xiàn)的中間產(chǎn)物6，8-二氯辛酸乙酯，用上述“以6，8-二氯辛酸乙酯為起始原料的合成路線(xiàn)”進(jìn)行硫化與環(huán)合、水解、酸化3個(gè)步驟也可以制得終產(chǎn)物α-硫辛酸。

從上述反應(yīng)路線(xiàn)來(lái)看，以己二酸為起始原料合成硫辛酸路線(xiàn)長(zhǎng)，使用了甲苯、環(huán)己烷、醋酸乙酯等多種溶劑，造成甲苯、環(huán)己烷、醋酸乙酯在產(chǎn)品中的殘留量達(dá)到500～5000ppm，成本高、污染環(huán)境大。因此，此合成路線(xiàn)的經(jīng)濟(jì)性差，產(chǎn)品需要進(jìn)一步純化，解決對(duì)策是利用專(zhuān)利技術(shù)“制備無(wú)溶劑的α-硫辛酸的方法”對(duì)該路線(xiàn)的產(chǎn)品進(jìn)一步純化［24］，得到化學(xué)純度高的α-硫辛酸產(chǎn)品，但這樣一來(lái)勢(shì)必大大降低總收率且提高成本。

（三）以環(huán)己酮和乙烯基乙醚為起始原料的合成路線(xiàn)。該合成方法采用以環(huán)己酮、乙烯基乙醚等為原料，經(jīng)自由基加成、Baeyer-Villiger氧化、酯鍵水解、親核取代、氧化二硫化、精制等工序制得［25，26］，Baeyer-Villiger氧化是關(guān)鍵步驟，催化劑可選用雙氧水乙酸混合液、過(guò)氧乙酸、三氯過(guò)氧乙酸、間氯過(guò)苯甲酸等。合成步驟如下：

該合成路線(xiàn)僅通過(guò)4步反應(yīng)即可得到目標(biāo)產(chǎn)物，合成步驟簡(jiǎn)短，不僅原料成本低，產(chǎn)物總收率也較高，收率約為45%。整個(gè)過(guò)程沒(méi)有高溫、高壓的反應(yīng)條件，也不需要昂貴的催化劑，易于工業(yè)化生產(chǎn)，因此，該合成路線(xiàn)極具工業(yè)化潛力。

（四）以環(huán)己酮、四氫吡咯和2-鹵代-乙酸乙酯為起始原料的合成路線(xiàn)。該合成方法采用以環(huán)己酮、四氫吡咯和2-鹵代-乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)烯胺化、加成、Baeyer-Villiger氧化、開(kāi)環(huán)取代、磺化環(huán)合共5個(gè)步驟制得終產(chǎn)物α-硫辛酸［27］，合成步驟如下：

該合成路線(xiàn)通過(guò)5步反應(yīng)即可得到目標(biāo)產(chǎn)物，總收率為25%，合成工藝路線(xiàn)較短，不需要貴金屬作為催化劑，也不涉及高溫高壓的環(huán)境，對(duì)反應(yīng)設(shè)備要求低，有很好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

（五）以2-乙醇乙酯-環(huán)己酮為原料的生物合成路線(xiàn)。從微生物中尋找單加氧酶（Monnooxygenase，MO），利用生物酶選擇性催化底物化合物生成內(nèi)酯，從而替代傳統(tǒng)化學(xué)合成所用的過(guò)氧酸類(lèi)催化劑，這類(lèi)生物酶稱(chēng)為BVMO。目前，從醋酸不動(dòng)桿菌（Acinetobacter calcoaceticus NCIMB9871）與惡臭假單胞菌（Pseudomonas Putida NCIMB10007）等微生物中提取并純化得到BVMO，成功應(yīng)用于α-硫辛酸的合成過(guò)程［28］，其酶催化機(jī)理如下：

此種酶轉(zhuǎn)化法顯著降低了副反應(yīng)，提高了此步驟的收率，但是該酶的催化活性需要輔因子，所以在反應(yīng)過(guò)程中需要添加NADPH或NADH，目前，采用輔因子再生法可實(shí)現(xiàn)輔因子的循環(huán)利用。

在上述酶轉(zhuǎn)化法基礎(chǔ)上，有學(xué)者采用全細(xì)胞轉(zhuǎn)化法實(shí)現(xiàn)了硫辛酸的生物合成［29］，該法直接把前體物質(zhì)1-羥基-2-乙醇乙酯-環(huán)己烷為原料加入微生物培養(yǎng)基中通過(guò)惡臭假單胞菌的生物發(fā)酵獲得硫辛酸，生物代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程如下：

全細(xì)胞轉(zhuǎn)化法優(yōu)點(diǎn)是不需要額外加入輔因子，不需要構(gòu)建輔因子循環(huán)反應(yīng)體系，不需要加入純化的BVMO，其缺點(diǎn)是微生物細(xì)胞內(nèi)存在的內(nèi)酯水解酶往往使中間產(chǎn)物代謝破壞造成副反應(yīng)增多，從而導(dǎo)致終產(chǎn)物產(chǎn)率低。

二、硫辛酸生產(chǎn)中廢物、廢水處理方法及工藝

在硫辛酸的化學(xué)合成及產(chǎn)物提取純化過(guò)程中產(chǎn)生多種有機(jī)廢液，特別是以己二酸為原料的合成路線(xiàn)經(jīng)歷了8個(gè)步驟，排放大量的廢水，廢水呈黃色，pH值4.5～5，CODcr58000mg/L左右，屬于難處理的醫(yī)藥化工有機(jī)廢水。隨著國(guó)家對(duì)環(huán)保要求的日益嚴(yán)格，嚴(yán)禁廢水直接超標(biāo)排放，制藥行業(yè)排放標(biāo)準(zhǔn)將CODcr從原來(lái)的小于100mg/L降至小于80mg/L。我國(guó)生產(chǎn)硫辛酸的企業(yè)通常采用將各道生產(chǎn)工藝中的廢水引入集水池，對(duì)進(jìn)入到集水池的混合廢水稀釋4～5倍，再經(jīng)霧化等設(shè)施處理后排放。這種處理方式屬于被動(dòng)處理，不僅處理量大、處理成本高，而且嚴(yán)重浪費(fèi)水資源。

為應(yīng)對(duì)日益嚴(yán)苛的法律要求，如何將硫辛酸生產(chǎn)工藝中所產(chǎn)生的廢水處理好，變廢為寶也越發(fā)的受到學(xué)者的重視。以下列舉現(xiàn)階段工藝性能好、效果突出的4種廢水處理方法。

（一）汽提回收乙醇/樹(shù)脂吸附/醇洗脫附法。該法先用汽提回收環(huán)合水解廢水中的乙醇，然后用大孔樹(shù)脂吸附廢水中的硫辛酸，最后再用洗脫液洗脫下大孔樹(shù)脂吸附的硫辛酸并使樹(shù)脂再生［30］，具體工藝為：1.將硫辛酸生產(chǎn)過(guò)程中環(huán)合水解廢水經(jīng)過(guò)汽提回收乙醇（汽提溜出液精餾回收乙醇），于0～50℃的溫度和0.5～3.0BV/h的流量條件下，通過(guò)裝填有苯乙烯-二乙烯基苯共聚大孔吸附樹(shù)脂吸附柱，廢水中的硫辛酸吸附在樹(shù)脂上，出水經(jīng)中和、好氧生化處理后，達(dá)標(biāo)排放。所述的預(yù)處理是先將硫辛酸生產(chǎn)過(guò)程中環(huán)合水解廢水汽提，去除廢水中的乙醇，然后再將含乙醇的汽提餾出液精餾，回收得到的乙醇回用于硫辛酸的生產(chǎn)；2.用甲醇或乙醇作脫附劑，將吸附了硫辛酸的大孔吸附樹(shù)脂脫附再生，然后再將大孔吸附樹(shù)脂水洗；3.水洗后，水洗脫附液經(jīng)蒸餾或精餾回收甲醇或乙醇再用作脫附劑。該法的處理效果為樹(shù)脂吸附、好氧生化后廢水的CODcr從58000mg/L左右降至100mg/L以下，硫辛酸含量從1300mg/L左右降至0.5mg/L以下脫附液返回生產(chǎn)工段中回收硫辛酸，如此可從每噸廢水回收1.3kg硫辛酸，總硫的質(zhì)量濃度從400～450mg·L-1降為0.05mg·L-1，既實(shí)現(xiàn)了高效率治理廢水又提高了目的產(chǎn)物的產(chǎn)率。

（二）反應(yīng)成礬結(jié)晶/納濾/反滲透耦合法。該法先向加成廢水中加入硫酸銨和硫酸鈉反應(yīng)生成銨明礬，并精制得銨明礬成品，再過(guò)濾、萃取，分別回收8-氯-6-羰基辛酸乙酯和己二酸單乙酯，萃取后濃縮液與透過(guò)液經(jīng)反滲透脫鹽，再經(jīng)生化處理達(dá)標(biāo)排放［31］，具體工藝如下：1.向硫辛酸加成廢水中加入硫酸銨和硫酸鈉，攪拌反應(yīng)，冷卻后結(jié)晶，過(guò)濾得銨明礬粗品；2.將銨明礬粗品加水，加熱使其溶解，配成飽和溶液，冷卻至室溫，結(jié)晶、過(guò)濾、干燥后，得銨明礬精品；3.將步驟1）過(guò)濾所得的濾液經(jīng)納濾后，濃縮液用二氯乙烷萃取，分層，二氯乙烷層加碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH7～8，分層，有機(jī)相含8-氯-6-羰基辛酸乙酯進(jìn)入還原步驟，水相加入甲苯并用鹽酸酸化至pH3～4，甲苯層回收己二酸單乙酯，進(jìn)入?；襟E；4.萃取后的濃縮液與透過(guò)液送至反滲透裝置脫鹽處理，再經(jīng)生化處理達(dá)標(biāo)排放；5.將步驟2過(guò)濾所得的濾液與加成廢水匯合，重復(fù)步驟1和2。該法針對(duì)加成步驟廢水設(shè)計(jì)的技術(shù)方案從廢水中回收了鋁鹽（純度≥99.0%的銨明礬）和有機(jī)中間體，廢水處理工藝與合成工藝循環(huán)成一體，在減低成本和提高處理效率方面優(yōu)勢(shì)巨大。

（三）反應(yīng)成鹽/納濾/萃取/反滲透法。該法的廢水處理工藝為：向環(huán)合廢水中加入稀酸，反應(yīng)生成H2S氣體，用NaOH溶液吸收制得Na2S溶液返回環(huán)合工藝循環(huán)使用；廢液經(jīng)納濾分成濃縮液和透過(guò)液，濃縮液用甲苯萃取回收硫辛酸；透過(guò)液經(jīng)反滲透脫鹽，再經(jīng)生化處理即可達(dá)標(biāo)排放［32］。該法針對(duì)環(huán)合步驟廢水設(shè)計(jì)的技術(shù)方案從廢水中回收了硫和硫辛酸，轉(zhuǎn)變?yōu)榱蚧c回收利用，提高了成品硫辛酸的收率，處理后的廢水COD低、含鹽量小，生化處理效果好、易達(dá)標(biāo)。

（四）清濁分流/分儲(chǔ)/循環(huán)回用零排放法。該法適用于以己二酸為起始原料的生產(chǎn)工藝，該法的先進(jìn)之處在于對(duì)整個(gè)工藝產(chǎn)生的廢水分成三大類(lèi)，建立三套分流-儲(chǔ)存-循環(huán)使用的系統(tǒng)，三類(lèi)廢水處理各個(gè)擊破，實(shí)現(xiàn)了零排放放［33］，具體工藝如下：將水沖泵循環(huán)水和循環(huán)冷卻水及有機(jī)工藝廢水進(jìn)行清濁分流，即分別引入各自獨(dú)立的儲(chǔ)池中分別集中處理，處理后引回繼續(xù)使用；水沖泵循環(huán)水引到水沖泵循環(huán)水處理池經(jīng)單獨(dú)處理后循環(huán)回用于水沖泵；將冷卻水引入冷卻水池中經(jīng)冷卻后回用于夾套冷卻；將同一工藝環(huán)節(jié)中的含有有機(jī)物料的水引入工藝水集水池中作為加料用水而回用于同一工藝。該處理方法從生產(chǎn)工藝上減少了污染物的外排量，零排放且節(jié)約水資源，節(jié)約生產(chǎn)原料成本。

三、結(jié)論

硫辛酸獨(dú)特的保健和藥用價(jià)值被證實(shí)和認(rèn)可。以6，8-二氯辛酸乙酯為起始原料和以環(huán)己酮為起始原料的合成工藝因合成路線(xiàn)短、污染小的優(yōu)勢(shì)逐漸取代其它合成工藝，成為工業(yè)化的主導(dǎo)方向。制藥行業(yè)國(guó)家環(huán)保標(biāo)準(zhǔn)的提高，促進(jìn)了硫辛酸合成方法、廢水處理方法的革新，大量專(zhuān)利技術(shù)涌現(xiàn)，這些新技術(shù)促進(jìn)了硫辛酸制藥工業(yè)的更好更快的發(fā)展，為解決國(guó)際上硫辛酸的巨大供應(yīng)缺口提供了技術(shù)保障。

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［責(zé)任編輯鄭麗娟］

TQ463.5

A

2095-0438（2016）08-0148-05

2016-03-01

張騰霄（1982-），男，山東兗州人，綏化學(xué)院食品與制藥工程學(xué)院講師，碩士，研究方向：制藥工程、生物工程及食用菌研究。

綏化學(xué)院2015年大學(xué)生科技創(chuàng)新項(xiàng)目（shxy201516）。