付　鍇，趙久陽，滕思遠(yuǎn)

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腎內(nèi)科，遼寧 大連 116027)

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急性腎損傷早期生物標(biāo)志物研究進(jìn)展

付鍇，趙久陽，滕思遠(yuǎn)

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腎內(nèi)科，遼寧 大連 116027)

急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)的早期診斷對(duì)延緩病情進(jìn)展，改善患者預(yù)后具有重要的意義，但目前對(duì)AKI的診斷仍然沒有早期敏感特異的指標(biāo)。本文通過對(duì)中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白、腎損傷分子1、肝臟型脂肪酸結(jié)合蛋白等AKI早期標(biāo)志物基本特征、基礎(chǔ)與臨床研究、應(yīng)用前景等方面的闡述，探討其在AKI早期診斷、功能分級(jí)及預(yù)后判斷的價(jià)值。

急性腎損傷；生物標(biāo)志物；診斷

[引用本文]付鍇，趙久陽，滕思遠(yuǎn).急性腎損傷早期生物標(biāo)志物研究進(jìn)展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016,38(4)：392-396.

急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)是指由多種病因引起的短時(shí)間(幾小時(shí)到幾天)內(nèi)腎功能突然下降而出現(xiàn)的臨床綜合征。這種臨床綜合征之前被稱為急性腎衰竭 (acute renal failure, ARF)，近年來被重新定義為急性腎損傷 (AKI)[1]。AKI臨床多發(fā)且病死率較高，流行病學(xué)調(diào)查表明在總住院病人中的發(fā)病率為5%～7%，而在重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit, ICU)病人中發(fā)病率為25%[2]，其中病死率約為50%～80%[3]。2012年KDIGO指南對(duì)急性腎損傷的診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂[4]：(1)Scr在48 h以內(nèi)增加≥26.5 μmol/L；(2)在7 d內(nèi)Scr增加≥基線值的1.5倍；(3)尿量<0.5 mL/kg·h持續(xù)超過6 h，符合以上三條之一均可診斷AKI。其分期為：I期：血肌酐增至基線水平的1.5～1.9倍或增加≥0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)，或尿量<0.5 mL/kg·h，持續(xù)6～12 h；Ⅱ期：血肌酐增至基線水平的2.0～2.9倍，尿量<0.5 mL/kg·h，持續(xù)時(shí)間≥12 h；Ⅲ期：血肌酐增至基線水平的3倍或血肌酐增加≥353.6 μmol/L或開始腎替代治療或患者年齡<18歲，GFR<35 mL/min·1.73m2，尿量<0.3 mL/kg·h，持續(xù)≥24 h，或無尿持續(xù)時(shí)間≥12 h。新修訂的AKI的診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)仍以血肌酐和尿量為準(zhǔn)，不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期腎損傷，故探尋快速、準(zhǔn)確、經(jīng)濟(jì)、可行，能夠反映早期腎損傷的生物標(biāo)志物，對(duì)AKI早期診斷、早期干預(yù)，進(jìn)而延緩、阻止病情進(jìn)展，改善患者預(yù)后具有重要的意義。現(xiàn)以腎小管損傷與腎小球損傷為分類依據(jù)，就幾種常見AKI早期生物標(biāo)志物近年來的研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　急性腎小管損傷標(biāo)志物

腎小管損傷是早期AKI的重要表現(xiàn)，由各種病因引起的腎缺血缺氧、腎毒性損害及炎性反應(yīng)在腎損傷的早期即可導(dǎo)致小管上皮細(xì)胞的損傷，出現(xiàn)分泌及/或重吸引的異常，反映損傷的標(biāo)志物由尿液中排出，對(duì)早期AKI的預(yù)測(cè)和診斷有著重要的意義。

1.1中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)

NGAL是目前研究最多的急性腎損傷早期標(biāo)志物之一，它是脂質(zhì)運(yùn)載蛋白lipocalin超家族的2號(hào)成員，相對(duì)分子質(zhì)量為25 kD。NGAL與明膠酶B，即MMP-9共價(jià)結(jié)合，形成1351 kD的異二聚體蛋白，由人類中性粒細(xì)胞分泌[5]，可在腎臟、支氣管、肺、胃氣道等組織表達(dá)[6]。有動(dòng)物模型臨床前研究發(fā)現(xiàn)，在AKI早期NGAL基因表達(dá)即出現(xiàn)明顯上調(diào)[7]。NGAL與腎小管上皮細(xì)胞受損關(guān)系密切，各種原因?qū)е履I小管功能受損時(shí)會(huì)引起NGAL重吸收障礙，導(dǎo)致血、尿NGAL水平升高，其中尿中的NGAL由腎小管細(xì)胞和部分中性粒細(xì)胞分泌，還有一部分來自于經(jīng)過濾的血漿NGAL；而血漿中的NGAL不僅來源于受損傷的腎臟，也有一部分來源于與腎臟相關(guān)的其他器官。NGAL被認(rèn)為是預(yù)測(cè)AKI最早出現(xiàn)異常的生物標(biāo)志物[8]，且具有很高的準(zhǔn)確性、靈敏性和特異性。Bennett等[9]研究表明，成人心臟術(shù)后2 h血和尿NGAL均是預(yù)測(cè)AKI發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，術(shù)后發(fā)生AKI的AUC分別為0.96、0.95，當(dāng)取截?cái)嘀捣謩e為150 μg/mL和100 μg/mL時(shí)，敏感性和特異性分別為0.84、0.82和0.94、0.90。兒童心臟體外循環(huán)術(shù)后1 h尿NGAL明顯增高，術(shù)后1 h、3 h預(yù)測(cè)AKI的曲線下面積分別為0.85、0.92[10]。Shapiro等[11]進(jìn)行血漿NGAL的研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)血漿NGAL含量>150 ng/mL時(shí)，診斷AKI的靈敏性為96%，AUCROC為0.82。Briguori等[12]比較了尿KIM-1、NGAL在早期診斷造影劑相關(guān)AKI中的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)尿NGAL比KIM-1更早升高，且上升幅度更大，但KIM-1的特異性更好。同時(shí)NGAL還可以反映腎單位受損的嚴(yán)重程度及判斷AKI的預(yù)后。Cruz等[13]研究發(fā)現(xiàn)，NGAL是AKI患者28 d病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，且如果聯(lián)合尿CysC，NGAL可預(yù)測(cè)60 d腎臟功能的恢復(fù)，AUC為0.7～0.8。此外血NGAL還是膿毒血癥并發(fā)AKI患者的診斷、嚴(yán)重分期、預(yù)后判斷的生物標(biāo)志物[14]。因此，NAGL是一種早期、靈敏、特異，能夠反映AKI嚴(yán)重程度及預(yù)后的指標(biāo)，且有熒光免疫層析法、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)及免疫化學(xué)發(fā)光法等多種檢測(cè)手段，但檢測(cè)費(fèi)用較高，如能控制成本可進(jìn)一步應(yīng)用于臨床。

1.2腎損傷分子1(kidney injury molecule-1, KIM-1)

腎損傷分子1是一種由334個(gè)氨基酸殘基組成的Ⅰ型跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白基因超家族成員，相對(duì)分子質(zhì)量50～80 kD，在受損傷的近曲小管上皮細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，與小管上皮細(xì)胞的早期損傷和修復(fù)有關(guān)，且其濃度與腎損傷程度呈正比[15]，因此尿液KIM-1是一個(gè)新型急性腎損傷的生物學(xué)標(biāo)志物[16]。在大鼠雙腎缺血再灌注損傷模型中，雙腎缺血再灌注3 h、6 h、24 h后，與對(duì)照組相比，尿KIM-1水平分別增加了3倍、6倍和700倍。而血清Urea、Scr、NAG只在再灌注的早期(3～9 h)出現(xiàn)輕微和短暫的升高。KIM-1不僅優(yōu)于傳統(tǒng)的腎損傷標(biāo)志物，而且AUCROC 可達(dá)0.91～0.99[17]。在順鉑介導(dǎo)的急性腎損傷大鼠模型中，KIM-1預(yù)測(cè)急性腎損傷的靈敏度高達(dá)100%，且腎損傷后期特異性更高[18]。KIM-1檢測(cè)不僅可以早期診斷AKI，而且可以預(yù)測(cè)其預(yù)后。在急性腎損傷晚期，KIM-1高表達(dá)與腎臟纖維化及慢性炎癥相關(guān)，可作為慢性腎病進(jìn)展的重要預(yù)測(cè)分子[19]。然而，也有研究數(shù)據(jù)顯示，KIM-1在預(yù)測(cè)AKI患者需要透析和死亡率方面較其它尿生物標(biāo)志物價(jià)值低[16]。與NGAL相比，KIM-1特異性更好，且目前可用ELISA 法、western blot法、微珠法、免疫化學(xué)發(fā)光法等方法進(jìn)行檢測(cè)，現(xiàn)KIM-1已被FDA和歐洲藥品局作為一個(gè)檢測(cè)藥物誘導(dǎo)腎損傷的高度敏感和特異性標(biāo)志物。

1.3肝臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-type fatty acid-binding protein，L-FABP)

1.4Na+/H+離子交換器異構(gòu)體(Na+/H+exchanger isoform 3，NHE3)

Na+/H+離子交換器異構(gòu)體位于近端小管的管腔側(cè)和髓襻升支粗段細(xì)胞中，負(fù)責(zé)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)重吸收濾液中的鈉離子，是腎小管最豐富的Na+運(yùn)輸器。腎損傷早期，近曲小管刷狀緣受損，腎小管細(xì)胞壞死，并伴有細(xì)胞內(nèi)液的釋放和頂膜細(xì)胞碎片進(jìn)入腎小管液中，致尿中NHE3水平增加。因此NHE3可作為腎小管損傷特異性、非侵襲性標(biāo)志物。但是NHE3的檢測(cè)須對(duì)尿液標(biāo)本進(jìn)行復(fù)雜的處理，且目前尚不清楚NHE3在各種病因所致AKI中的閾值，這限制了其在臨床上的應(yīng)用。

1.5白細(xì)胞介素18(Interleukin 18, IL-18)

白細(xì)胞介素18為促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子，相對(duì)分子質(zhì)量為18 kD，在炎癥反應(yīng)及缺血所致腎小管損傷上皮細(xì)胞快速表達(dá)，并參與腎損傷和修復(fù)的過程。在缺血性腎損傷動(dòng)物模型的尿中IL-18濃度明顯升高，對(duì)診斷AKI的特異性和敏感性均>90%，且不受尿路感染、慢性腎衰竭的影響[23]。Nisula等[24]發(fā)現(xiàn)尿IL-18對(duì)ICU新發(fā)AKI患者AKI發(fā)展、AKI3期、需要透析、90 d病死率的AUC分別為0.586、0.667、0.655、0.536。提示尿IL-18可作為預(yù)測(cè)AKI嚴(yán)重程度及病死率的指標(biāo)，但是價(jià)值較低，如果聯(lián)合其它生物標(biāo)志物(如KIM-1)則可明顯提高預(yù)測(cè)價(jià)值[25]。

1.6神經(jīng)生長(zhǎng)因1(netrin-1)

神經(jīng)生長(zhǎng)因子1的相對(duì)分子質(zhì)量為50～75 kD，通常位于腎小管周圍毛細(xì)血管細(xì)胞中，在新血管的形成、細(xì)胞黏連和腫瘤發(fā)生中有重要作用，可以通過促進(jìn)增殖、抑制凋亡來保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞，它在缺血損傷的腎小管上皮細(xì)胞中高表達(dá)。正常人尿中檢測(cè)不出netrin-1，而在AKI患者尿中netrin-1水平顯著增加，提示尿netrin-1可作為AKI的預(yù)測(cè)指標(biāo)[26]。動(dòng)物模型研究也表現(xiàn)，腎損傷后尿netrin-1升高較早，且腎灌流恢復(fù)，尿netrin-1即恢復(fù)正常，故尿netrin-1也可用來評(píng)估腎功能的恢復(fù)。

1.7叢生蛋白(Clusterin)

叢生蛋白是相對(duì)分子質(zhì)量為76～80 kD的糖基化蛋白，具有維持脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞相互作用、補(bǔ)體防御和啟動(dòng)凋亡等功能。研究發(fā)現(xiàn)，腎切除術(shù)后、多囊性腎病和腎細(xì)胞瘤引起的AKI，Clusterin和KIM-1一樣都能在腎損傷后的去分化腎細(xì)胞中表達(dá)增加[27]。Ishii A等[28]研究表明，單側(cè)輸尿管梗阻時(shí)Clusterin在損傷的腎小管上皮細(xì)胞中表達(dá)增加，同時(shí)尿中含量也升高。以上研究提示叢生蛋白可作為急性腎損傷的早期生物標(biāo)志物。

1.8N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶 (N-acetyl-β-D-glucosa-Minidase, NAG)

N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶是一種存在于近端腎小管上皮細(xì)胞溶酶體中的酶，當(dāng)腎小管受損時(shí)排泄增多，使尿NAG水平升高[29]，故NAG可早期預(yù)測(cè)急性腎損傷。Taub等[30]研究表明，NAG預(yù)測(cè)成人心臟術(shù)后12 h、24 h發(fā)生AKI的AUC分別為0.69、0.70。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)尿NAG的變化可反映AKI病情的變化趨勢(shì)及轉(zhuǎn)歸，其預(yù)測(cè)透析需要的AUC為0.81，敏感性和特異性分別為0.85、0.62[31]。

1.9胎球蛋白A(Fetuin A)

胎球蛋白是一種由肝臟合成并釋放入循環(huán)的急性時(shí)相蛋白，其在AKI中的病理意義尚不清楚，可能與腎小管細(xì)胞凋亡有關(guān)。最近一項(xiàng)研究顯示，尿Fetuin-A水平在缺血再灌注損傷早期(2～8 h)即有明顯升高，而在腎前性氮質(zhì)血癥未見升高[32]。目前Fetuin-A檢測(cè)手段繁復(fù)限制了其在臨床的應(yīng)用。

2　急性腎小球損傷標(biāo)志物

由于AKI的早期以腎小管的損傷為主要表現(xiàn)，所以目前關(guān)于急性腎小球損傷的生物標(biāo)志物的研究較少。但是發(fā)生AKI時(shí)可能會(huì)存在足細(xì)胞、系膜細(xì)胞的損傷，故仍需對(duì)急性腎小球損傷的生物標(biāo)志物予以關(guān)注。

2.1基質(zhì)金屬蛋白9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)

基質(zhì)金屬蛋白酶9是相對(duì)分子質(zhì)量為92 kD的Ⅳ型膠原酶，主要在腎小球中表達(dá)，尿中可檢測(cè)到，在組織發(fā)育、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)在腎局部缺血和再灌注損傷模型中MMP-9水平增加，從而調(diào)節(jié)腎小球和腎小管血管的變化，增加腎小管滲透性[29]。尿基質(zhì)金屬蛋白酶9在急性腎損傷患者尿中的濃度較慢性腎病與正常健康人顯著升高，提示MMP-9在腎損傷早期發(fā)揮作用。但Han WK等[29]的一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明，MMP-9雖可較血肌酐更早發(fā)現(xiàn)急性腎損傷，但是其敏感性不如KIM-1及NAG。同時(shí)因MMP-9易受尿路感染等炎癥因素的影響，故利用其診斷急性腎損傷需排除尿路感染。

2.2富含半胱氨酸蛋白61(cystein-rich protein 61，CYR61)

富含半胱氨酸蛋白61為富含半胱氨酸的肝素結(jié)合蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量為42 kD，是一類Ca2+介導(dǎo)的磷脂結(jié)合特性的蛋白質(zhì)超家族成員。它與細(xì)胞外基質(zhì)信號(hào)分子傳導(dǎo)、細(xì)胞遷移、黏連和分化有關(guān)，在腎小球超微結(jié)構(gòu)中參與細(xì)胞膜形成、細(xì)胞的吞噬和吞飲、細(xì)胞膜運(yùn)輸、細(xì)胞骨架的穩(wěn)定、離子通道形成和開啟、離子流量調(diào)節(jié)等。正常腎組織中，CYR61經(jīng)足細(xì)胞分泌，可增強(qiáng)腎小球細(xì)胞的修復(fù)功能，防止小球毛細(xì)血管阻塞，是腎小球系膜防護(hù)因子。研究發(fā)現(xiàn)在腎小球疾病患者的腎穿刺活檢組織中，富含半胱氨酸蛋白61在足細(xì)胞中的表達(dá)明顯減少，提示富含半胱氨酸蛋白61作為足細(xì)胞受損的敏感指標(biāo)，可用于急性腎損傷的診斷[33]。由于CYR61在尿液中存留時(shí)間短，檢測(cè)上需要肝素瓊脂糖磁珠純化技術(shù)，對(duì)其在臨床上的應(yīng)用造成了限制。

雖然近年發(fā)現(xiàn)了多種新的急性腎損傷的生物標(biāo)志物，而且深入的研究也在持續(xù)進(jìn)行，但是多數(shù)研究仍主要集中在NGAL、KIM-1、NAG、L-FABP等幾項(xiàng)標(biāo)志物。在動(dòng)物造模及臨床實(shí)驗(yàn)中，這些標(biāo)志物均表現(xiàn)出較好的敏感性及特異性，而且諸如胱抑素C、NAG、KIM-1等生物標(biāo)志物已進(jìn)入國內(nèi)外的臨床應(yīng)用，為急性腎損傷的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)提供了有力的支撐。但是理想的生物標(biāo)志物應(yīng)在快速、準(zhǔn)確、經(jīng)濟(jì)、可行的基礎(chǔ)上兼?zhèn)涮崾灸I損傷原因、部位、程度、預(yù)后的作用。由于急性腎損傷定義較廣，病理生理機(jī)制復(fù)雜，目前來看，尚無一種生物標(biāo)志物能達(dá)到該要求。但不同的生物學(xué)標(biāo)志物各有所長(zhǎng)，例如NGAL更靈敏，而KIM-1的特異性更好，因此需要就目前已發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物進(jìn)行組合，聯(lián)合檢測(cè)以取長(zhǎng)避短，如IL-18聯(lián)合KIM-1、L-ABP臨床指標(biāo)均取得了更好的意義。因此聯(lián)合檢測(cè)，反復(fù)嘗試以尋求較為理想的組合可作為研究的突破口。近來國內(nèi)已有學(xué)者聯(lián)合了尿胱抑素C、NGAL、KIM-1、lL-18四種生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)早期AKI，發(fā)現(xiàn)并聯(lián)試驗(yàn)檢測(cè)時(shí)靈敏度及串聯(lián)試驗(yàn)檢測(cè)時(shí)的特異性均較單個(gè)標(biāo)志物明顯提高[34]。所以仍要嘗試新的組合，探尋理想的方案。除NGAL、KIM-1、NAG、L-FABP等幾種常見的標(biāo)志物外，對(duì)諸如Na+/H+離子交換器異構(gòu)體、神經(jīng)生長(zhǎng)因子1、胎球蛋白等許多標(biāo)志物的研究?jī)H停留在動(dòng)物造模實(shí)驗(yàn)上，缺乏大型的臨床實(shí)驗(yàn)，其診斷AKI的靈敏性與特異性仍不詳。因此對(duì)這些研究較少的標(biāo)志物，應(yīng)該更加關(guān)注。此外，探尋新的生物標(biāo)志物仍為重要選擇，這需要發(fā)散思維，從腎損傷蛋白超家族、其它器官損傷標(biāo)志物、尿液蛋白組學(xué)等方面進(jìn)行不斷的嘗試和更深入的研究。

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Research progress in early biomarkers of acute kidney injury

FU Kai, ZHAO Jiu-yang， TENG Si-yuan

(DepartmentofNephrology,theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116027,China)

Early diagnosis of acute kidney injury (AKI) is important to postpone the progression of kidney disease and improve prognosis. However, there are still no sensitive and specific early diagnostic biomarkers. The essential characteristics, basic and clinical researches，and application prospects of some early biomarkers of AKI such as neutrophil gelati-associated lipocalin (NGAL), kidney injury molecule1 (KIM-1), and L-type fatty acid-binding protein (L-FABP) are described in this article. Meanwhile, the practical values of these biomarkers in diagnosis, function staging and prognosis of AKI are investigated.

acute kidney injury; biomarkers; diagnosis

國家科技部支撐計(jì)劃(2013BAI09B06)

付 鍇(1990-)，男，河南信陽人，碩士研究生。E-mail: fukai616@163.com

滕思遠(yuǎn)，主治醫(yī)師。E-mail: sijianyuan_2006@126.com

綜述10.11724/jdmu.2016.04.20

R692

A

1671-7295(2016)04-0392-05

2015-10-22；

2016-05-21)