乳腺癌新輔助化療前后ER、PR、Ki-67和Her-2變化

周曉芳，王　增，李楚倩

(浙江省腫瘤醫(yī)院藥劑科，浙江 杭州 310022)

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乳腺癌新輔助化療前后ER、PR、Ki-67和Her-2變化

周曉芳，王增，李楚倩

(浙江省腫瘤醫(yī)院藥劑科，浙江 杭州 310022)

目的探討乳腺癌患者新輔助化療前后雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、Ki-67抗原(Ki-67)、人表皮生長因子受體-2(Her-2)表達(dá)的變化及意義。方法回顧性分析99例接受新輔助化療的乳腺癌患者臨床資料，觀察化療近期療效，免疫組化檢測(cè)化療前后乳腺癌組織中ER、PR、Ki-67、Her-2的表達(dá)，分析化療前四者的相關(guān)性，療效與其化療前表達(dá)的關(guān)系以及化療對(duì)其表達(dá)的影響。結(jié)果新輔助化療前ER與PR呈顯著正相關(guān)(r=0.731，P=0.000)，與Ki-67呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.298，P=0.003)，PR也與Ki-67呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.265，P=0.014)；化療結(jié)束后16例獲得PCR，PCR率為16.16%，ER、PR陰性表達(dá)的患者病理完全緩解(PCR)率高于陽性表達(dá)患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為12.038、10.834，均P<0.05)；化療前激素受體、Ki-67和Her-2陽性/陰性表達(dá)或過表達(dá)/非過表達(dá)間總有效率的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為0.38、0.17、0.13、0.04，均P>0.05)；除去16例獲得PCR患者，剩余83例患者新輔助化療后Ki-67陽性率顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.923，P<0.05)，ER、PR陽性率、Her-2過表達(dá)率均無顯著變化，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為0.965、1.364、0.392，均P>0.05)。結(jié)論ER、PR陰性表達(dá)的乳腺癌患者Ki-67表達(dá)增加，提示增殖能力較強(qiáng)，而新輔助化療可以下調(diào)Ki-67表達(dá)，降低腫瘤的增殖活性，ER、PR陰性患者對(duì)新輔助化療更為敏感。乳腺癌組織ER、PR和Ki-67表達(dá)的變化可以有效預(yù)測(cè)新輔助化療的療效。

乳腺癌；雌激素受體；孕激素受體；Ki-67抗原；人表皮生長因子受體-2

乳腺癌是婦科最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率呈上升且年輕化的趨勢(shì)[1]。新輔助化療能夠有效殺滅病灶癌細(xì)胞，縮小手術(shù)范圍，降低臨床分期，增加保乳率，降低局部復(fù)發(fā)，是局部晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，也可應(yīng)用于能手術(shù)的早期乳腺癌患者中[2-3]。雌激素受體(estrogen receptor，ER)和孕激素受體(progesterone receptor，PR)以及Ki-67抗原(Ki-67)、人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，Her-2)是乳腺癌患者重要的預(yù)后指標(biāo)，對(duì)于指導(dǎo)術(shù)后化療、分子靶向治療和內(nèi)分泌治療以及療效預(yù)測(cè)具有重要的價(jià)值[4-5]。然而其對(duì)新輔助化療的療效預(yù)測(cè)價(jià)值尚存在爭(zhēng)議，為此，本研究探討了乳腺癌患者新輔助化療前后乳腺癌組織中ER、PR、Ki-67、Her-2表達(dá)的變化及意義。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2013年1月至2015年5月浙江省腫瘤醫(yī)院收治的乳腺癌患者臨床資料，入選患者均符合以下條件：①均經(jīng)病理診斷確診；②均行新輔助化療治療方案；③腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移(tumor-node-metastasis，TNM)分期Ⅱ～Ⅲ期；④化療前血、尿常規(guī)正常，影像檢查腫瘤無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑤排除既往接受過內(nèi)分泌治療、化療或手術(shù)治療患者。共納入99例患者，年齡29～69歲，中位年齡46歲；絕經(jīng)前58例，絕經(jīng)后41例；TNM分期Ⅱ期72例，Ⅲ期27例；組織學(xué)類型均為浸潤性導(dǎo)管癌。

1.2治療方法

所有患者均接受新輔助化療，其中42例采用蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類化療方案(表柔比星100mg/m2，多西他賽75mg/m2，環(huán)磷酰胺500mg/m2)；另57例采用蒽環(huán)類化療方案(表柔比星100mg/m2，氟尿嘧啶500mg/m2，環(huán)磷酰胺500mg/m2。以21天為1個(gè)化療周期，兩組均化療2～4個(gè)周期，化療結(jié)束后根據(jù)患者的意愿和化療反應(yīng)情況，其中76例選擇乳腺癌改良根治術(shù)，23例選擇保乳手術(shù)。

1.3免疫組化檢測(cè)及判定標(biāo)準(zhǔn)

化療前均行空心針活檢穿刺獲取組織標(biāo)本，化療后手術(shù)切除標(biāo)本經(jīng)10%的甲醛溶液固定后送檢，采用免疫組化檢測(cè)化療前后激素受體ER和PR、Ki-67和Her-2表達(dá)情況。判定標(biāo)準(zhǔn)為：ER和PR：>50%的細(xì)胞染色為強(qiáng)陽性(+++)，26%～50%的細(xì)胞染色為中等陽性(++)，1%～25%的細(xì)胞染色為陽性(+)，<1%的細(xì)胞染色為陰性(-)，定義ER和PR(+++/++/+)為ER和PR陽性表達(dá)，(-)為陰性表達(dá)；Ki-67：在高倍鏡下計(jì)數(shù)1 000個(gè)細(xì)胞，Ki-67陽性細(xì)胞計(jì)數(shù)≥10%判定為陽性表達(dá)，反之為陰性表達(dá)；Her-2：>10%的細(xì)胞重度的全細(xì)胞膜染色為陽性(+++)，>10%的細(xì)胞輕到中度的全細(xì)胞膜染色為可疑(++)，>10%細(xì)胞部分細(xì)胞膜的輕度染色或<10%細(xì)胞的細(xì)胞膜染色為沒有染色為陰性(-～+)，定義(-～++)為Her-2非過表達(dá)，+++為Her-2過表達(dá)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

常溫彩色瀝青混合料的拌和，除拌和溫度和拌和時(shí)間外，其他工藝參數(shù)應(yīng)符合JTG F40—2004中5.4的規(guī)定。

定義手術(shù)標(biāo)本中無浸潤性腫瘤細(xì)胞為病理完全緩解(pathologic comp lete response，PCR)，根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)評(píng)價(jià)療效，腫瘤完全消失，持續(xù)時(shí)間達(dá)1個(gè)月以上為臨床完全緩解(complete response，CR)，腫瘤體積縮小量達(dá)30%以上且持續(xù)1個(gè)月以上為臨床部分緩解(partial response，PR)，腫瘤體積縮小不足30%但增加不足20%為病情穩(wěn)定(stable disease，SD)，腫瘤體積增加超過20%或出現(xiàn)新的病灶為疾病進(jìn)展(progressivedisease，PD)，其中CR、PR記為有效，SD、PD記為無效。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用卡方檢驗(yàn)；采用Spearman相關(guān)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1新輔助化療前激素受體、Ki-67和人表皮生長因子受體-2表達(dá)的相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)分析顯示，新輔助化療前ER與PR呈顯著正相關(guān)，與Ki-67呈顯著負(fù)相關(guān)，PR也與Ki-67呈顯著負(fù)相關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1新輔助化療前激素受體、Ki-67和Her-2表達(dá)的相關(guān)性分析(r,P)

Table 1Correlation analysis of expressions of hormone receptor, Ki-67and Her-2 before neoadjuvant chemotherapy(r,P)

因子ERPRKi-67Her-2ER----PR0.731/0.000---Ki-67-0.298/0.003-0.265/0.014--Her-20.038/0.744-0.056/0.635-0.041/0.709-

2.2新輔助化療療效與化療前激素受體、Ki-67和人表皮生長因子受體-2表達(dá)的關(guān)系

化療結(jié)束后16例獲得PCR，PCR率為16.16%，ER、PR陰性表達(dá)的患者PCR率高于陽性表達(dá)患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為12.038、10.834，均P<0.05)；臨床療效方面，化療結(jié)束后CR27例，PR53例，SD15例，PD4例，化療前激素受體、Ki-67和Her-2陽性/陰性表達(dá)或過表達(dá)/非過表達(dá)間總有效率的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為0.38、0.17、0.13、0.04，均P>0.05)，見表2。

表2　　新輔助化療療效與化療前激素受體、Ki-67和Her-2表達(dá)的關(guān)系[n(%)]

注：組內(nèi)相比*P<0.05。

2.3新輔助化療前后激素受體、Ki-67和人表皮生長因子受體-2表達(dá)的變化

除去16例獲得PCR患者，剩余83例患者新輔助化療后Ki-67陽性率顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.923，P<0.05)，ER、PR陽性率，Her-2過表達(dá)率均無顯著變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3新輔助化療前后激素受體、Ki-67和Her-2表達(dá)的變化[n(%)]

Table 3The expression changes of hormone receptor, Ki-67 and Her-2 before and after neoadjuvant chemotherapy[n(%)]

因子狀態(tài)化療前化療后χ2PER陽性49(59.04)43(51.81)0.9650.732陰性34(40.96)40(48.19)PR陽性40(48.19)35(42.17)1.3640.492陰性43(51.81)48(57.83)Ki-67陽性70(84.34)58(69.88)7.9230.031陰性13(15.66)25(30.12)Her-2過表達(dá)22(26.51)24(28.92)0.3920.887非過表達(dá)61(73.49)59(71.08)

3討論

3.1乳腺癌患者新輔助化療前后激素受體表達(dá)的變化及意義

研究認(rèn)為，乳腺癌患者經(jīng)治療達(dá)到PCR的患者生存率明顯提高，因此，PCR是目前乳腺癌療效的主要評(píng)估指標(biāo)[3]?；谳飙h(huán)類化療方案的新輔助化療治療乳腺癌PCR約為10%，聯(lián)合紫杉類化療方案后可提高至20%左右。本研究99例乳腺癌患者化療結(jié)束后16例獲得PCR，PCR率為16.16%，與Avci等[2]的報(bào)道相似。作為激素依賴性腫瘤，乳腺癌細(xì)胞的生長依賴于激素受體ER和PR，其在乳腺癌的內(nèi)分泌治療效果和預(yù)后評(píng)價(jià)中發(fā)揮著重要的左右，此外，還有助于預(yù)測(cè)不同激素受體表達(dá)程度患者新輔助化療的獲益程度。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ER、PR陰性表達(dá)的患者PCR率高于陽性表達(dá)患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。表明ER和PR陰性的乳腺癌患者對(duì)新輔助化療具有更好的反應(yīng)性，能獲得更高的PCR，能從新輔助化療中獲益更多。這可能是由于ER和PR陰性的乳腺癌發(fā)展快、分化差，增殖能力較強(qiáng)，對(duì)內(nèi)分泌治療不敏感，而對(duì)新輔助化療敏感度好，術(shù)后易復(fù)發(fā)。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，除去16例獲得PCR患者，剩余83例患者新輔助化療后ER、PR陽性率均無顯著變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示雖然某些化療藥物能夠影響激素受體的表達(dá)，造成ER、PR陽性率化療后發(fā)生變化，但ER、PR受體是一種非常穩(wěn)定的表型，化療藥物對(duì)其表達(dá)的影響有限，因而，化療后ER、PR陽性率并未出現(xiàn)顯著改變。另外，激素受體狀態(tài)對(duì)于指導(dǎo)內(nèi)分泌治療具有重要的意義，因而，除了化療前后激素受體均為陰性表達(dá)的乳腺癌患者外，其他患者都可以考慮術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療[6]。

3.2乳腺癌患者新輔助化療前后Ki-67表達(dá)的變化及意義

Ki-67是一種增殖細(xì)胞相關(guān)的核抗原，是目前較為肯定的核增殖標(biāo)志物，在細(xì)胞的G0期缺如，而G1、S、M、G2期均有表達(dá)，與細(xì)胞的有絲分裂密切相關(guān)，其功能與染色質(zhì)相連，能反映多種惡性腫瘤的增殖率，與腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)，是腫瘤細(xì)胞增殖活性的可靠標(biāo)記[7]。研究認(rèn)為，Ki-67高表達(dá)的乳腺癌患者5年生存率低、預(yù)后差、復(fù)發(fā)率高，且Ki-67陽性乳腺癌患者對(duì)新輔助化療反應(yīng)性更好[8]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化療前Ki-67陽性/陰性表達(dá)間總有效率的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能是由于本組Ki-67陰性患者較少，只有18例，造成統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有差異。剩余83例患者新輔助化療后Ki-67陽性率顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明新輔助化療能夠顯著下調(diào)Ki-67表達(dá)，發(fā)揮抗腫瘤增殖的作用。而新輔助化療前ER、PR與Ki-67呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)，表明激素受體陰性的乳腺癌患者具有較強(qiáng)的增殖能力。

3.3乳腺癌患者新輔助化療前后人表皮生長因子受體-2表達(dá)的變化及意義

Her-2是一種跨膜糖蛋白的原癌基因，與腫瘤細(xì)胞的生長、增殖和分化密切相關(guān)。研究認(rèn)為，約20%～30%的乳腺癌患者Her-2明顯擴(kuò)增或過表達(dá)，而Her-2過表達(dá)患者易復(fù)發(fā)，生存期短，是預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[9]。另外，Her-2過表達(dá)患者對(duì)內(nèi)分泌治療反應(yīng)性差，對(duì)新輔助化療以及分子靶向治療反應(yīng)性好，可以獲得更好的PCR。本研究結(jié)果表明，Her-2過表達(dá)/非過表達(dá)患者間PCR和臨床療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，化療后Her-2過表達(dá)率也無顯著變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Her-2表達(dá)情況在新輔助化療療效評(píng)價(jià)中的價(jià)值尚存在爭(zhēng)議，還需要進(jìn)一步觀察。

總之，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ER、PR陰性表達(dá)的乳腺癌患者Ki-67表達(dá)增加，提示增殖能力較強(qiáng)，而新輔助化療可以下調(diào)Ki-67表達(dá)，降低腫瘤的增殖活性，ER、PR陰性患者對(duì)新輔助化療更為敏感。乳腺癌組織ER、PR和Ki-67表達(dá)的變化可以有效預(yù)測(cè)新輔助化療的療效。

[1]湯紅平,黃犁,張雁瑞,等.536例女性乳腺癌患者年齡構(gòu)成與病理類型分析[J].中國婦幼健康研究,2013,24(2):209-210,218.

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[專業(yè)責(zé)任編輯：劉黎明]

Expression changes of ER, PR, Ki-67 and Her-2 in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy

ZHOU Xiao-fang, WANG Zeng, LI Chu-qian

(Department of Pharmacy, Zhejiang Tumor Hospital, Zhejiang Hangzhou 310022, China)

Objective To explore the expression changes and significance of estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), Ki-67 and human epidermal growth factor receptor-2 (Her-2) in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy. Methods Retrospective analysis was conducted on clinical data of 99 patients with breast cancer who treated by neoadjuvant chemotherapy. The recent curative effect was observed and the expressions of ER, PR, Ki-67 and Her-2 before and after neoadjuvant chemotherapy were detected with immunohistochemical method. The correlation among them before chemotherapy, the relationship between the expressions of them before neoadjuvant chemotherapy and curative effect as well as the influence of neoadjuvant chemotherapy on expressions were analyzed. Results The expression of ER before neoadjuvant chemotherapy was significantly positively related to PR (r=0.731,P=0.000), while significantly negatively related to Ki-67 (r=-0.298,P=0.003). And the expression of PR before neoadjuvant chemotherapy was also significantly negatively related to Ki-67 (r=-0.265,P=0.014). There were 16 cases with pathologic complete response (PCR) after chemotherapy, and the PCR rate was 16.16%. The PCR rate in ER and PR negative expression patients was higher than that in patients with positive expression, and the difference was statistically significant (χ2value was 12.038 and 10.834, respectively, bothP<0.05). Before chemotherapy, the total effective rate between hormone receptor, Ki-67 and Her-2 positive/negative expression or overexpression/non overexpression had no statistical significance (χ2value was 0.38, 0.17, 0.13 and 0.04, respectively, allP>0.05). The positive rate of Ki-67 after neoadjuvant chemotherapy in 83 cases decreased significantly, and it was statistically significant (χ2=7.923,P<0.05). The positive rate of ER and PR and overexpressoin rate of Her-2 had no significant changes, and the differences were not statistically significant (χ2value was 0.965, 1.364 and 0.392, respectively, allP>0.05). Conclusion The expression of Ki-67 increases in patients with breast cancer whose expressions of ER and PR are negative, which indicates that proliferation is strong. The neoadjuvant chemotherapy can cut down the expression of Ki-67 and reduce tumor proliferation activity. Patients whose expressions of ER and PR are negative are more sensitive to neoadjuvant chemotherapy. The expression changes of ER, PR and Ki-67 in breast cancer tissue can effectively predict the curative effect of neoadjuvant chemotherapy.

2015-12-30

周曉芳(1975-)，女，副主任藥師，主要從事基礎(chǔ)藥物與臨床藥物研究。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.03.013

R459.9

A

1673-5293(2016)03-0320-03