范潁磊，于游洋，曹云峰，張永生

(天方藥業(yè)有限公司，河南 駐馬店 463000)

辛伐他汀的合成研究新進(jìn)展

范潁磊，于游洋，曹云峰，張永生

(天方藥業(yè)有限公司，河南 駐馬店 463000)

介紹了辛伐他汀的幾種合成路線，即屬于化學(xué)合成法的側(cè)鏈合成法和甲基化法及新開發(fā)出的生物合成法，分析了每種合成方法的優(yōu)缺點(diǎn)，并指出生物合成法具有明顯優(yōu)勢，反應(yīng)路線短，使用溶劑較少，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品質(zhì)量較好，經(jīng)濟(jì)效益較好。

辛伐他??；合成工藝；研究進(jìn)展

辛伐他汀(Simvastatine)是目前國內(nèi)外最暢銷的降脂藥之一[1]，由美國Merck公司開發(fā)，商品名Zocor，其藥理作用是作為競爭性抑制劑抑制肝臟細(xì)胞內(nèi)羥甲戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA reductase)活力，限制 HMG-CoA 向甲基二羥戊酸的轉(zhuǎn)化，從而減少內(nèi)源總膽固醇的生物合成總量。除了在降低膽固醇方面良好的效果外，還能有效預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展和心臟病復(fù)發(fā)。近年來研究表明，他汀類藥物作為降脂藥物治療時(shí)能起到以下非降脂方面的作用：促進(jìn)新骨生成，用于輔助治療骨質(zhì)疏松癥；對頑固性的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有抗炎作用；有降低脂蛋白的作用；抗病毒作用；有一定的降壓作用；抗腫瘤作用；對腫瘤細(xì)胞有直接抑制作用；免疫抑制作用能夠降低器官移植后排異反應(yīng)的發(fā)生率[2]。

辛伐他汀化學(xué)名為2,2-二甲基丁酸-8-{(4R,6R)-6-(2-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-1,2, 6,7,8,8-α-六氫-8羥基-2,6-二甲基-1-萘基]乙基)}四氫-4-羥基-2H-吡喃-2酮酯。洛伐他汀和辛伐他汀結(jié)構(gòu)式、分子式和分子量為:

1 化學(xué)合成路線

辛伐他汀是由洛伐他汀(源于微生物的產(chǎn)品)經(jīng)半合成而來，從結(jié)構(gòu)看，兩者僅相差一個(gè)甲基，將洛伐他汀的α位氫原子替換為甲基即生成辛伐他汀，文獻(xiàn)報(bào)道[3-6]引入甲基的方法有兩種，一是用2,2二甲基丁酸替代2-甲基丁酸的酯交換法，又稱側(cè)鏈合成法，另一種是碳負(fù)離子形成后的甲基親電取代法，即甲基化法。

1.1 側(cè)鏈合成法[3-4]

辛伐他汀在氫氧化鋰、水條件下回流，生成完全皂化去側(cè)臉的洛伐他汀中間體，該中間體與叔丁基二甲基硅烷氯進(jìn)行選擇性反應(yīng)生成保護(hù)物，然后與2，2二甲基丁酰氯重新?；磻?yīng)生成帶有硅烷保護(hù)基團(tuán)的辛伐他汀，在酸性環(huán)境下脫除保護(hù)即得到辛伐他汀，其主要路線見圖1。

此法由于2-甲基丁酯空間位阻較大，酯水解需要高溫、強(qiáng)堿和長時(shí)間反應(yīng)(約50h)，而且在此條條件下，去?；磻?yīng)仍不徹底，同時(shí)六元內(nèi)酯環(huán)容易開環(huán)，導(dǎo)致產(chǎn)品收率不高(約40%)且影響產(chǎn)品質(zhì)量,但通過工藝改進(jìn)也能使質(zhì)量有所提高。

圖1 辛伐他汀側(cè)鏈合成路線

Fig.1 synthesis routes of simvastatin side chain

1.2 甲基化法[5-6]

以洛伐他汀為原料，經(jīng)正丁胺開環(huán)得到洛伐他汀酰胺化物，再與叔丁基二甲基氯硅烷反應(yīng)進(jìn)行羥基保護(hù)，接著在有機(jī)鋰作用下形成碳負(fù)離子后進(jìn)行甲烷基化反應(yīng)，然后在酸性條件下脫除羥基保護(hù)，經(jīng)酰胺水解，成銨鹽后再經(jīng)環(huán)合制得辛伐他汀，其主要合成路線見圖2。

圖2 辛伐他汀甲基化法合成路線

Fig.2 synthesis route of simvastatin methylation method

此法反應(yīng)路線較長，使用有機(jī)溶劑也較多，需要多種昂貴的或危險(xiǎn)的化學(xué)試劑，且反應(yīng)條件苛刻，關(guān)鍵反應(yīng)需在低溫下進(jìn)行，技術(shù)難度相對較高，但此路線專一性較好，反應(yīng)收率也較高，質(zhì)量較為穩(wěn)定，在化學(xué)合成領(lǐng)域，是目前國內(nèi)制藥企業(yè)采用較多的工藝路線。

2 辛伐他汀的生物合成[7]

隨著環(huán)保和勞動(dòng)保護(hù)的壓力的增大及現(xiàn)代生物學(xué)的發(fā)展，人們已經(jīng)將更多的注意力轉(zhuǎn)向辛伐他汀的生物合成，通過誘導(dǎo)E.colil工程菌種合成?；D(zhuǎn)移酶LovD，催化a-二甲基丁硫酯底物(比如 DMB-S -MMP)及洛伐他汀中間體莫那可林J進(jìn)行轉(zhuǎn)?；饔? 從而經(jīng)一步生物合成得到辛伐他汀(鹽形式)[8]，其合成路線如圖3。

圖3 辛伐他汀的生物合成路線

Fig.3 synthesis route of simvastatin biosynthesis method

?；D(zhuǎn)移酶是辛伐他汀生物合成途徑中的一個(gè)關(guān)鍵酶，該酶對于?；d體，?；孜锖褪荏w具有較廣泛的底物一致性，可以催化?；鶑腶-二甲基丁硫酯底物向莫那可林的轉(zhuǎn)移，從而得到辛伐他汀中間體，進(jìn)一步合成辛伐他汀。

莫那克林J也是該合成途徑中的關(guān)鍵原料，可以通過中斷洛伐他汀生物合成途徑或由洛伐他汀水解得到，在洛伐他汀生物合成過程中，只要將酰基轉(zhuǎn)移酶 LovD 基因編碼的?；D(zhuǎn)移酶或 LovF 基因編碼的二酮合成酶中斷后，就可以積累莫那可林J[9]。另外，莫那可林J可以通過洛伐他汀的水解得到，使用洛伐他汀為起始物料，甲醇和水作溶劑，加入氫氧化鉀回流反應(yīng)，通過條件控制，也可以得到質(zhì)量較好且收率較高的產(chǎn)品(純度98.5%以上，收率95%以上)[10]。

生物法合成辛伐他汀，反應(yīng)步驟少，反應(yīng)條件溫和，關(guān)鍵反應(yīng)在常溫下進(jìn)行，使用溶劑較少，減少了環(huán)境污染，且產(chǎn)品質(zhì)量較好，目前，已有國內(nèi)企業(yè)開發(fā)出一條化學(xué)-酶法合成辛伐他汀的新工藝，即通過水解洛伐他汀得到莫那可林J，利用LovD酯酶催化二甲基丁酸酯和莫那克林J的酯化反應(yīng)生成辛伐他汀，獲得了較好的經(jīng)濟(jì)效益和環(huán)境效益[11]。

3 辛伐他汀合成工藝路線分析

目前，國內(nèi)企業(yè)主要采用甲基化法生產(chǎn)辛伐他汀，此路線專一性較好，反應(yīng)收率也較高，質(zhì)量較為穩(wěn)定，但需使用需要多種昂貴的或危險(xiǎn)的化學(xué)試劑，且反應(yīng)條件苛刻，技術(shù)難度相對較高，使用有機(jī)溶劑也較多，對環(huán)境影響較大，部分企業(yè)開發(fā)出的化學(xué)-酶法合成辛伐他汀的新工藝，即通過水解洛伐他汀得到莫那可林J，利用LovD酯酶催化二甲基丁酸酯和莫那克林J的酯化反應(yīng)生成辛伐他汀，反應(yīng)路線較短，使用有機(jī)溶劑較少，且反應(yīng)條件溫和，酶反應(yīng)在常溫下進(jìn)行，所需能源較少，環(huán)境效益較好，且所得產(chǎn)品質(zhì)量高，雜質(zhì)少，合成收率也較高，具有較強(qiáng)的競爭力。

[1] 應(yīng)黃慧，杜東征，詹 毅,等. 降血酯藥物的研究開發(fā)現(xiàn)狀與前景[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2005,24(6):503-504.

[2] 包如勝.辛伐他汀的合成研究[D].杭州：浙江大學(xué),2005.

[3] Chung I1 Hong,Jung Woo Kim,Hee Jong Shin，et al.Process for preparing simvastatin:US,6833461B2[P].2004-11-21.

[4] 張建宏.辛伐他汀的合成研究[D].北京：北京化工大學(xué)，2007.

[5] 張永塘,彭永延，段麗輝.辛伐他汀的合成工藝改進(jìn)[J].中國藥物化學(xué)雜志，2010,20(3):195-197.

[6] 蔣軍榮,金紅日.辛伐他汀合成進(jìn)展[J].浙江化工,2006,37(2)：20-22.

[7] 葛祥斌,楊俊發(fā),王玉紅,等.一種由洛伐他汀發(fā)酵液合成辛伐他汀的制備:CN,103773822 B[P].2016-3-23.

[8] 朱麗平,任宇紅,孫常磊,等.生物法合成辛伐他汀[J].生物加工過程,2011,9(5):11-16.

[9] 楊仲毅，甘春暉.辛伐他汀的生物合成[J].生物工程學(xué)報(bào),2008,24(3):349-354.

[10] Jaeheon Lee,Taehee Ha,Chulhyun Park,et al.Process for the preparation of simvastatin:US,7528265B2[P].2009-5-5.

[11] 葛祥斌,李賢坤,楊俊發(fā),等.酶法合成辛伐他汀的制備方法: CN,103725726B[P].2016-1-13.

(本文文獻(xiàn)格式：范潁磊，于游洋，曹云峰，等.辛伐他汀的合成研究新進(jìn)展[J].山東化工，2016，45(14)：45-47.)

New Progress of Synthesis of Simvastatin

FanYinglei，YuYouyang,CaoYunfeng,ZhangYongsheng

(Topfond Pharmaceutical Co. ,Ltd. , Zhumadian 463000,China)

Several synthetic routes of simvastatin are introducted, side-chain synthesis and methylation method,which belongs to chemical synthesis , and biosynthesis method in new research, analysis the advantages and disadvantages of each synthetic method, and pointed out biosynthesis method has obvious advantages，because it has short reaction route , uses less solvents, with mild reaction conditions and good product , also have good economic benefits.

simvastatin; synthesis process; research Progress

2016-05-10

范潁磊(1984—)，河南漯河人，學(xué)士學(xué)位，主要從事原料藥化學(xué)合成研究工作。

TQ463+.5

A

1008-021X(2016)14-0045-03