王元元　劉剛（連云港潤眾制藥有限公司，江蘇　連云港　222000）

甲磺酸伊馬替尼的合成工藝改進探索

王元元劉剛（連云港潤眾制藥有限公司，江蘇連云港222000）

目的：探索并改進甲磺酸伊馬替尼的合成工藝。方法：將初始原料進行水相縮合反應(yīng)，待取得伊馬替尼游離堿后，再同甲磺酸成鹽，進而合成伊馬替尼。結(jié)果：研究結(jié)果表明，采用析晶法作為后處理步驟，伊馬替尼的純度會隨著胺化反應(yīng)溫度的降低，而呈上升趨勢。結(jié)論：甲磺酸伊馬替尼的合成工藝改進，不僅操作簡單，還可有效控制雜質(zhì)生成，降低反應(yīng)溫度，并通過析晶的過濾操作，充分提高反應(yīng)效率，對優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品生產(chǎn)具有促進作用。

甲磺酸；伊馬替尼；合成工藝

甲磺酸伊馬替尼是基于腫瘤細胞活動原理而設(shè)計出的酪氨酸激酶抑制劑，其屬于口服抗癌類藥物［1］。臨床上多被應(yīng)用于治療加速期或急變期的細胞性白血病，以及經(jīng)α-干擾素治療無效后的慢性期患者、無法行手術(shù)切除的GIST患者。本次研究主要以探索甲磺酸伊馬替尼的合成改進工藝為目的，現(xiàn)報道如下。

1　資料和方法

1.1一般資料

主要試劑選用伊馬替尼中間體、對氯甲基苯甲酰氯、N－甲基哌嗪；主要儀器為AVⅢ－500型磁共振譜儀、AccuTOF CS質(zhì)譜儀、HP1100液相色譜儀。

1.2方法

先執(zhí)行伊馬替尼中間體與對氯甲基苯甲酰氯的?；磻?yīng)，以制得產(chǎn)物；再執(zhí)胺化反應(yīng)，可制得伊馬替尼。改進的胺化步驟，采用5～10℃的溫度作為胺化反應(yīng)條件，由此生成雜志顯著減少。改進后處理，把原先的氯仿萃取方法，改進為將反應(yīng)液緩慢滴入到水和無水乙醇混合溶液的析晶法，其可實現(xiàn)晶體的析出，并且具有較好的析晶穩(wěn)定體系，可大大提高反應(yīng)速率，進一步得到純化。

2　結(jié)果

觀察并對比在不同溫度和不同后處理步驟的影響條件下，伊馬替尼純度的變化情況。若后處理步驟均采用析晶法，當胺化反應(yīng)溫度處于5～10℃時，伊馬替尼純度可達最優(yōu)值；若后處理方式分別采用氯仿萃取與析晶法，同在75～80℃的胺化反應(yīng)溫度下，析晶法純度明顯較氯仿萃取法高；此外，同采用析晶法作為后處理方式，隨著溫度的降低，副產(chǎn)物減少，純度表現(xiàn)為上升趨勢，詳見表1。

表1　不同溫度、后處理法對胺化反應(yīng)的比較

3　討論

制備伊馬替尼的過程中，副產(chǎn)物的生成與溫度變化有關(guān)聯(lián)，再加之伊馬替尼不易溶解于氯仿中，因此若采用氯仿萃取法作為胺化反應(yīng)后處理步驟，將造成收率的嚴重損失，致使反應(yīng)的總收率不佳，達不到理想的純化效果，從而導(dǎo)致產(chǎn)品純度低，需采取重結(jié)晶處理，才可進入下一階段的反應(yīng)。

氯仿萃取法的應(yīng)用可導(dǎo)致整個伊馬替尼的制備過程更加繁瑣、復(fù)雜，且收效不理想，并易造成大量產(chǎn)品的損失。該方法所提取出的伊馬替尼為粗品，純度比較差，必須采用乙酸乙酯執(zhí)行重結(jié)晶處理后，才可獲得較高純度的產(chǎn)品，其制備過程的通常存在溫度高、反應(yīng)收率低、后處理繁瑣等劣勢，故不提倡應(yīng)用。因此推薦采用較低的胺化反應(yīng)溫度作為基礎(chǔ)條件，并將原先后處理采用的萃取、濃縮、洗滌以及重結(jié)等操作，改進為析晶的整個過濾步驟，不僅可有控制副產(chǎn)物的生成，還可進一步提高伊馬替尼產(chǎn)品的純度，使的反應(yīng)收率更理想。此外，采用析晶作為后處理步驟，其操作簡單、工業(yè)化批量生產(chǎn)較易，重現(xiàn)性也較好，應(yīng)予以廣泛應(yīng)用。據(jù)相關(guān)研究表明，胺化反應(yīng)的溫度可嚴重影響伊馬替尼的提取純度［2］。溫度低對晶粒的形成極為不利，但溫度過高同樣不利于胺化反應(yīng)，會導(dǎo)致析晶能耗增加，對產(chǎn)品的質(zhì)量及收效均產(chǎn)生不利影響。因此推薦析晶溫度適宜在20～30℃。由于在執(zhí)行析晶實驗的過程中，采用多種溶劑共同作用，反而不利于反應(yīng)體系無法析晶，或析出非晶體物質(zhì)，如油狀物等。因此推薦采用水與無水乙醇混合體系，并且由于伊馬替尼在水與無水乙醇的混合液中具有較小的溶解度，可使得絕大部分的產(chǎn)品能夠以晶體的表現(xiàn)形式析出，從而有效的簡化操作步驟，對提高產(chǎn)品純度、提高反應(yīng)收率均具有促進效果，并且后續(xù)無需進行重結(jié)晶操作，可直接進入下一輪的反應(yīng)階段。

本次研究，若后處理采用析晶法，當胺化反應(yīng)溫度處于5～10℃時，副產(chǎn)物較少，伊馬替尼純度可達99.4%，收率達88.9%；若對比同75～80℃溫度下，氯仿萃取與析晶法的伊馬替尼純度，發(fā)現(xiàn)析晶法純度94.6%，高于較氯仿萃取法純度91.2%；此外，同采用析晶法作為后處理方式，隨著溫度的降低，伊馬替尼的純度表現(xiàn)為上升趨勢。

綜上所述，甲磺酸伊馬替尼的合成工藝改進，不僅操作簡單，還可有效的控制雜質(zhì)的生成，降低反應(yīng)溫度，并通過析晶的過濾操作，充分提高反應(yīng)效率，對優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的生產(chǎn)具有促進作用。

［1］張旭陽，劉冰妮，劉穎.甲磺酸洛美他派的合成工藝改進［J］.合成化學(xué)，2015，23（5）：445-448.

［2］高航，宗新杰，陳會慧.甲磺酸達比加群酯雜質(zhì)的合成［J］.合成化學(xué)，2015，23（11）：1068-1073.