李?yuàn)檴欔愵＼幫鮽ヒ汴惤鳎?福建農(nóng)林大學(xué) 食品科學(xué)學(xué)院，福建福州350000；.國(guó)家海洋局第三海洋研究所、國(guó)家海洋局海洋生物遺傳資源重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建廈門(mén)36005）

海洋來(lái)源氧雜蒽酮類(lèi)化合物的生物活性研究進(jìn)展

李?yuàn)檴?陳睿軒2王偉毅2陳建明2（1.福建農(nóng)林大學(xué) 食品科學(xué)學(xué)院，福建福州350000；2.國(guó)家海洋局第三海洋研究所、國(guó)家海洋局海洋生物遺傳資源重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建廈門(mén)361005）

由于海洋生物的多樣性和特殊性為人類(lèi)提供了許多結(jié)構(gòu)新穎、具有生物活性的化合物，從海洋中尋找天然活性物質(zhì)的研究已然成為一大熱點(diǎn)。據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，氧雜蒽酮類(lèi)化合物及其衍生物作為近代天然產(chǎn)物中的一類(lèi)重要活性成分，具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、降血壓、抗炎、抗菌、抗氧化和抗腫瘤等生物活性。本文通過(guò)查閱大量文獻(xiàn)資料，對(duì)近年來(lái)從海洋中天然提取的氧雜蒽酮類(lèi)化合物的生物活性進(jìn)行歸類(lèi)，以有利于該類(lèi)化合物的研究與應(yīng)用。

氧雜蒽酮；生物活性；研究進(jìn)展。

覆蓋地球表面的70%以上的海洋，不僅礦產(chǎn)資源豐富，而且有各種各樣的海洋生物。國(guó)際海洋生物普查（CoML）宣稱(chēng)，海洋微生物數(shù)量約達(dá)一千萬(wàn)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)世界各地的植物和動(dòng)物的總和。然而，到目前為止，大約有5000種海洋微生物被正式命名和描述［1］。氧雜蒽酮類(lèi)化合物是一類(lèi)重要的天然有機(jī)化合物，廣泛存在于生物有機(jī)體內(nèi)。但近年來(lái)，隨著海洋藥物研究的不斷深入，人們相繼發(fā)現(xiàn)了許多結(jié)構(gòu)新穎、生物活性顯著的海洋氧雜蒽酮類(lèi)化合物，為新藥研究提供了重要的先導(dǎo)化合物。海洋氧雜蒽酮類(lèi)化合物的研究已然成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。本文按照生物來(lái)源分類(lèi)對(duì)近幾年海洋氧雜蒽酮類(lèi)化合物的研究進(jìn)展加以概述［2］［3］。

圖1　.氧雜蒽酮骨架

1　氧雜蒽酮類(lèi)化合物的海洋來(lái)源

1.1海洋真菌

1.1.1曲霉菌屬吳等［4］從海洋軟體動(dòng)物和藻類(lèi)中分離得到300株真菌，并篩選出具有顯著生物活性的真菌。新化合物asperxanthone連同其他化合物都是從曲霉菌屬（MF～93）分離得到的。盡管asperxanthone抑制煙草花葉病毒的活性最強(qiáng)（抑制率：62.9%），但卻低于甲醇提取物的活性（抑制率，81.2%）［5］［6］。李等［7］從海洋中的石海綿屬分離的曲霉真菌中通過(guò)生物活性導(dǎo)向分離得到了兩種氧雜蒽酮類(lèi)化合物：sterigmatocystin和dihydrosterigmatocystin。實(shí)驗(yàn)證明：sterigmatocystin對(duì)所有的細(xì)胞均表現(xiàn)出細(xì)胞毒性，IC50在1.22～4.61ug/mL之間。Trisuwan等［8］報(bào)道，兩個(gè)新的氫化的氧雜蒽酮衍生物，aspergillusones A和B連同其他已知的化合物都是從曲霉菌屬（PSU～F154）的發(fā)酵液中分離得到的。并在DPPH測(cè)定中顯示出抗氧化的活性。孫等［9］從海藻真菌中發(fā)現(xiàn)了具有生物活性的化合物，從海洋紅藻扇形叉枝藻中分得內(nèi)生真菌溫特曲霉，并從其發(fā)酵液中分離得到三種新的氧雜蒽酮衍生物：yicathin A，yicathin B，and yicathin C。瓊脂擴(kuò)散試驗(yàn)表明：yicathin B對(duì)大腸桿菌有活性（抑制直徑9 mm）。yicathin C對(duì)大腸桿菌（12mm）、金黃色葡萄球菌（7.5mm）和黃瓜炭疽病菌（11mm）有活性。除此之外，這三種氧雜蒽酮衍生物對(duì)鹵蟲(chóng)的IC50分別是0.20，0.22和0.30 umol/mL。

1.1.2青霉菌屬青霉菌屬可以產(chǎn)生豐富的次級(jí)代謝物。據(jù)報(bào)道，許多氧雜蒽酮類(lèi)化合物都是從青霉菌屬中分離得到的。邵等［10］［11］［12］從中國(guó)南海采集到的紅樹(shù)植物老鼠簕分得紅樹(shù)林內(nèi)生真菌青霉，并從發(fā)酵液中分離得到了兩種新的氧雜蒽酮，8～（methoxycarbonyl）～1～hydroxy～9～oxo～9H～xanthene～3～carboxylic acid和dimethyl 8～methoxy～9～oxo～9H～xanthene～1，6～dicarboxylate和已知的氧雜蒽酮類(lèi)化合物 methyl 8～hydroxy～6～methyl～9～oxo～9H～xanthene～1～carboxylate。有趣的是，含有氧雜蒽酮的粗提物和初級(jí)餾分對(duì)KB和KBv200有明顯的細(xì)胞毒活性，IC50分別為1.5和2.5ug/mL，然而與分離的有活性的化合物無(wú)關(guān)（順鉑作為陽(yáng)性對(duì)照對(duì)KB和KBv200的IC50分別為0.56和0.78ug/ml）。此外，抗真菌活性測(cè)定表明，氧雜蒽酮dimethyl 8～methoxy～9～oxo～9H～xanthene～1，6～dicarboxylate對(duì)尖孢鐮刀菌的最小抑菌濃度（MIC）為12.5μg/mL。近幾年，khanthong等人從海扇分得橘青梅真菌中分離得到三種氧雜蒽酮衍生物：sydowinin A，pinselin和conioxanthone A。這三種化合物在200ug/ml的濃度下對(duì)膏樣小孢子菌的抗真菌活性不活躍。

1.1.3單格孢屬?gòu)奈靼嘌赖奶丶{利夫島采集到的未經(jīng)確認(rèn)的綠藻中分得海洋真菌海藻寄生菌經(jīng)過(guò)固體發(fā)酵后研究其次級(jí)代謝物。通過(guò)真空液相色譜（VLC）和高效液相色譜（HPLC）的分離得到兩種新型化合物（dimericchromanones）：monodictyochromone A和monodictyochromone B，這兩種化合物含有氧雜蒽酮結(jié)構(gòu)。因此其對(duì)癌癥有潛在的預(yù)防作用，并對(duì)細(xì)胞色素的IC50分別為5.3和7.5um。此外，monodictyochromone A對(duì)芳香酶的抑制率略低于monodictyochromone B，IC分別為16.5 和24.4um［13］［14］。krick等［15］從同一種真菌的粗提物中分離得到了四種氧雜蒽酮類(lèi)化合物的單體，monodictysin A～C和monodictyxanthone。這些化合物在隨后一系列的相關(guān)生物體外以及體內(nèi)測(cè)試中發(fā)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞有抑制作用［11］。

1.1.4翹孢霉屬。Malmstr?m等［6］［16］［17］從海洋真菌E.variecolor M75～2中分離得到shamixanthone，tajixanthone hydrate和varixanthone。varixanthone在1ug/ml的濃度下對(duì)三類(lèi)腫瘤細(xì)胞（P388，小鼠淋巴瘤；A549，人類(lèi)肺癌；and HT29，人類(lèi)結(jié)腸癌）沒(méi)有細(xì)胞毒活性?？咕囼?yàn)顯示：分別對(duì)大腸桿菌，芽孢桿菌，變形桿菌和金黃色葡萄球菌有活性，MIC均在12.5ug/ml以下，但糞腸球菌的MIC為50ug/ml。

1.1.5擬青霉屬我們從海洋紅樹(shù)林真菌中不斷尋找有抗腫瘤活性的次級(jí)代謝物。溫等［18］［19］從臺(tái)灣海峽采集的紅樹(shù)林中分得腐生真菌Tree 1～7，其發(fā)酵產(chǎn)物表現(xiàn)出良好的細(xì)胞毒性。從其發(fā)酵產(chǎn)物的甲醇浸提物中分離得到一種新的氧雜蒽酮類(lèi)化合物：paeciloxanthone。Paeciloxanthone對(duì)hepG2有體外細(xì)胞毒活性（IC50=1.08ug/ml），乙酰膽堿酯酶有抑制活性（IC50= 2.25ug/ml），并對(duì)月?tīng)顝濇呔?，大腸桿菌和白色念珠菌有抗菌活性，抑菌圈分別為6，12和10mm。

1.1.6毛殼菌屬Pontius等［14，15］從海洋真菌Chaetomium sp.中分離得到了新的天然產(chǎn)物：chaetoxanthones A，B和C。chaetoxanthones A和B是在天然產(chǎn)物中少見(jiàn)的二氧六環(huán)/四氫吡喃取代的氧雜蒽酮類(lèi)化合物，chaetoxanthone B還是被四氫吡喃取代的含氯的氧雜蒽酮類(lèi)化合物。Chaetoxanthones A，B和C進(jìn)行了一系列的抗原生動(dòng)物和細(xì)胞毒活性的體外生物測(cè)定。ChaetoxanthoneB對(duì)惡性瘧原蟲(chóng)的選擇性抗原生動(dòng)物活性表現(xiàn)為IC50值為0.5ug/ml（參考藥物氯喹，IC50=0.08ug/ml），但對(duì)L6～cells （IC50＞90 ug/ml）和35 tumor cell lines（IC50＞10 μg mL-1）沒(méi)有細(xì)胞毒活性。chaetoxanthone C對(duì)美洲錐蟲(chóng)病的病原體美洲錐蟲(chóng)的IC50為1.5ug/ml（參考藥物芐硝唑，IC50=0.3ug/ml），對(duì)L6～cells的細(xì)胞毒活性不強(qiáng)（IC50=46.7ug/ml）。

1.1.7沃德霉屬Abdel～Lateff等［6］［19］從波羅的海收集到的滸苔屬綠藻中分得海洋真菌Wardomycesanomalus，并從其培養(yǎng)液中分離得到兩種新的氧雜蒽酮類(lèi)衍生物：

2，3，6，8～tetrahydroxy～1～methylxanthone和2，3，4，6，8～pentahydroxy～1～methylxanthone，除此之外還有已知的氧雜蒽酮類(lèi)化合物：3，6，8～trihydroxy～1～methylxanthone。實(shí)驗(yàn)證明，

2，3，6，8～tetrahydroxy～1～methylxanthone除了有抑制亞麻酸的過(guò)氧化反應(yīng)（17.0%，7.4 μg mL-1）之外，還有顯著的DPPH自由基清除效果（94.7%，25.0 μg mL-1）。此外，粗提物，2，3，6，8～tetrahydroxy～1～methylxanthone和3，6，8～trihydroxy～1～methylxanthone對(duì)酪氨酸激酶TK p56lck有抑制作用，但通過(guò)瓊脂擴(kuò)散試驗(yàn)顯示，這三種化合物都只是有較低的抗菌活性［19］。

2　結(jié)語(yǔ)

氧雜蒽酮是一類(lèi)有生物學(xué)和藥理學(xué)活性的次級(jí)代謝產(chǎn)物，一般來(lái)自于高等植物和真菌。作為海洋天然產(chǎn)物卻不常提到。直到最近幾年，才將注意力集中到海洋來(lái)源的具有特異結(jié)構(gòu)和生物學(xué)活性的次級(jí)代謝產(chǎn)物上。出于這個(gè)原因海洋來(lái)源的真菌已成為海洋天然產(chǎn)物的潛在來(lái)源。同陸地生物相比，海洋來(lái)源的真菌也可以產(chǎn)生氧雜蒽酮類(lèi)化合物。盡管許多常見(jiàn)的氧雜蒽酮類(lèi)化合物已從來(lái)自海洋和陸地的真菌中分離出來(lái)，但一些復(fù)雜結(jié)構(gòu)的氧雜蒽酮卻僅來(lái)自于海洋真菌和放線(xiàn)菌。

因此，海洋來(lái)源氧雜蒽酮類(lèi)化合物的生物學(xué)和藥理學(xué)活性的這種化學(xué)多樣性使這一領(lǐng)域的研究更具挑戰(zhàn)性。此外，這類(lèi)化合物還可以為新藥物的研發(fā)提供核心支架。隨著人類(lèi)對(duì)海洋微生物及其生物活性物質(zhì)認(rèn)識(shí)和研究的深入，以及現(xiàn)代生物技術(shù)的應(yīng)用，海洋微生物活性物質(zhì)的研究和開(kāi)發(fā)必將獲得更大的發(fā)展，為人類(lèi)做出更大的貢獻(xiàn)。

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