張雪媛　陸　怡

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·論著·

腦腱黃瘤病1例病例報告并文獻復(fù)習

張雪媛陸怡

目的報道1例嬰兒期確診的腦腱黃瘤病(CTX)并文獻復(fù)習，以期早期識別該病，提高膽汁淤積性疾病的認識。方法報道1例2月齡以膽汁淤積性黃疸起病的CTX患兒的臨床特征、實驗室檢查、尿膽汁酸質(zhì)譜分析和CYP27A1基因檢測結(jié)果。系統(tǒng)檢索文獻并復(fù)習已報道的類似病例，總結(jié)CTX的臨床特征。結(jié)果2月齡女嬰，因“生后1周皮膚黃染”入院。血生化提示膽汁淤積性黃疸、血清TBA正常至輕度升高、GGT和TCH輕度升高，膽道探查除外膽道閉鎖。尿膽汁酸質(zhì)譜分析提示固醇-27-羥化酶活性缺乏，CYP27A1基因檢測到致病的復(fù)合雜合突變：p.R127W(c.379C>C/T )和p.Q116X(c.346C>C/T)，確診為CTX。予膽酸治療，隨訪至13月齡，黃疸消退，生長發(fā)育正常，血生化指標基本正常。從PubMed數(shù)據(jù)庫中檢索到3例嬰兒期膽汁淤積性黃疸的CTX病例報道，結(jié)合本文1例，其共同表現(xiàn)為2～3月齡出現(xiàn)的膽汁淤積性黃疸，血生化特點為TBA正?；蜉p度升高、GGT和TCH輕度升高。結(jié)論嬰兒期以膽汁淤積癥起病的CTX報道較少。TBA正常或輕度升高、GGT和TCH輕度升高時需考慮CTX的可能，確診通過尿膽汁酸質(zhì)譜分析和CYP27A1基因檢測。

腦腱黃瘤??；膽汁淤積性黃疸；嬰兒；CYP27A1基因

AbstractObjectiveTo summarize and review the clinical data of an infant diagnosed as cerebrotendinous xanthomatosis (CTX) so as to identify the disease early and improve our understanding of cholestasis.MethodsClinical features of a 2-months old girl in cholestatic jaundice was reported at onset. Bile duct exploration and laboratory examinations were taken and she was finally diagnosed as CTX by urinary acid mass spectrometry analysis andCYP27A1 gene detection. Clinical features of similar cases from published literatures were retrieved and systematically summarized.ResultsA 2-months old girl was admitted to our hospital due to jaundice from one week after birth. Laboratory findings showed cholestasis jaundice, normal or mildly elevated TBA, mildly elevated GGT and TCH. Biliary atresia was excluded by bile duct exploration. Absence of cholesterol-27-hydroxylase activity measured by Urinary bile acid mass spectrometry analysis and pathogenic compound heterozygous mutations ofCYP27A1 gene: p.R127W(c.379C>C/T )and p.Q116X(c.346C>C/T)were found and CTX was confirmed. She received cholic acid tablets therapy. Follow up was carried out for 9 months after discharging from the hospital, her jaundice faded and she had no discomfort. Three related literatures concerning CTX with cholestatic jaundice onset were searched with Pubmed database. Combined with this case, common manifestations were cholestasis jaundice of the second-third months after birth, normal or mildly elevated GGT, mildly elevated TBA and TCH.ConclusionCTX reports on the onset of cholestasis in infancy are extremely rare. It should be considered the possibility of this disease when normal or mildly elevated TBA, slightly elevated GGT and TCH. Diagnosis may be confirmed by urinary bile acid mass spectrometry andCYP27A1 gene detection.

1　病例資料

女，2月齡，因“生后1周皮膚黃染至今”于2004年11月23日入復(fù)旦大學附屬兒科醫(yī)院(我院)。患兒系G6P2，足月順產(chǎn)，出生體重3 700 g，出生時無特殊描述。生后1周因新生兒高膽紅素血癥、臍炎在當?shù)蒯t(yī)院對癥治療9 d后好轉(zhuǎn)出院，血生化指標見表1(外院)。1月齡時皮膚鞏膜黃染加重，大便變淺為白陶土樣，小便色深，收入我院外科。

查體：神志清楚，反應(yīng)可，未見特殊面容，皮膚黏膜中至重度黃染。心、肺、神經(jīng)系統(tǒng)查體未有陽性發(fā)現(xiàn)。腹軟，肝肋下捫及2.5 cm，劍突下捫及3 cm，脾肋下捫及1.5 cm。

患兒無靜脈營養(yǎng)及特殊藥物使用史，父母及姐姐體健，否認家族性遺傳病史，母親自然流產(chǎn)4次。

血常規(guī)、凝血功能指標正常。生化指標見表1(入院時)。TORCH抗體陰性。血及尿CMV DNA均陰性。肝炎篩查、梅毒、HIV均陰性。血串聯(lián)質(zhì)譜：血游離肉堿(C0)、蘇氨酸(Thr)升高，余氨基酸和肉堿無明顯異常。尿串聯(lián)質(zhì)譜有機酸未見異常。腹部B超示空腹膽囊充盈欠佳，總膽管細，肝損害，肝脾輕度腫大。外科行腹腔鏡下膽道探查及肝活檢術(shù)，肝活檢病理示：肝細胞氣球樣變并相互融合成多核巨細胞，膽汁淤積，匯管區(qū)炎癥細胞浸潤。術(shù)中除外膽道閉鎖，考慮膽汁淤積性疾病可能，轉(zhuǎn)至我院肝病中心。

考慮患兒以膽汁淤積為主要表現(xiàn)，GGT和TBA水平相對不高，懷疑膽汁酸合成障礙類疾病，尿液標本送美國辛辛那提兒童醫(yī)學中心行尿快速原子轟擊質(zhì)譜測定(FAB-MS)?；純河璞８?、間斷熊去氧膽酸利膽(UDCA)、丁二酸腺苷蛋氨酸退黃、補充脂溶性維生素治療9 d，皮膚鞏膜仍中至重度黃染，期間血生化檢查結(jié)果見表1(入院第1～2次)。于2014年12月5日出院，予膽酸片口服。

出院后FAB-MS結(jié)果回報提示，正常初級膽汁酸缺乏，聚羥基膽汁醇葡糖醛酸苷類顯著增加(m/z 595,611,627)，提示固醇-27-羥化酶活性缺乏，符合腦腱黃瘤病(CTX)。

患兒出院后5個月(7月齡)門診隨訪，皮膚黏膜黃染稍減輕，血生化指標略改善(表1隨訪第1次)，繼續(xù)予膽酸片口服；出院后9個月(13月齡)隨訪，黃疸消退，生長發(fā)育良好，血生化指標基本正常(表1隨訪第2次)?，F(xiàn)患兒繼續(xù)予膽酸片治療，仍在隨訪中。

表1　本文病例不同時間血生化指標

經(jīng)患兒父母知情同意抽取患兒及其父母、姐姐靜脈血。標準方法提取 DNA, PCR擴增CYP27A1 基因的9個外顯子區(qū)及鄰近序列，產(chǎn)物純化后直接測序。所有測序結(jié)果進行機器及人工讀圖，并與基因庫中標準序列進行比較。引物:Exon1:5′-CCGATTTCGAAAGAATCTCG-3′,5′-GCAGC-CTTCACTTTCTGTCC-3′;Exon2:5′-CTCTGGAACAACAGGC-CATC-3′,5′-AGACCATCAGGCTCAGAGGA-3′;Exon3-4:5′-TTTCCCTTGACTCTGGATGG-3′,5′-GATGCACAGACCTGGA-GTCA-3′;Exon5:5′-TGCTACCAGTTGTCGGAGTG-3′,5′-GTCCTTGGAGGGATGAAGGT-3′:Exon6:5′-CCTCCCATTAC-TGGCCTCTT-3′,5′-TCAGATTTCCTCCTCTGATTCC-3′;Exon

7～8:5′-ATGGGAGAGGTAGGGGAGAA-3′,5′-TTGTGTGTT-TGCCATCCACT-3′;Exon9:5′-AGGCACAGGGTAGGAGTG-TG-3′;5′-TGGGAAAGCAAAAGGTGTTC-3′。PCR條件如下：94℃預(yù)變性3 min，94℃ 30 s，66℃ 30 s，72℃ 40 s，12個循環(huán)，94℃延伸30 s。反應(yīng)體混合物配置如下：反應(yīng)體系10 μL，模板DNA 1 μL，10 nmol引物0.2 μL ， Taq PCR Master Mix 0.2 μL，Dntp 0.8 μL，10×buffer 1 μL，雙蒸水6.6 μL。

患兒CYP27A1基因檢測到2個雜合突變，其中p.R127W(c.379C>C/T )為HGMD數(shù)據(jù)庫中已報道的CTX致病位點；p.Q116X(c.346C>C/T)為新發(fā)突變，因其提前產(chǎn)生終止密碼子，考慮為致病突變；患兒父親攜帶c.346C>C/T (p.Q116X)雜合突變位點；患兒母親攜帶c.379C>C/T (p.R127W)雜合突變位點；患兒姐姐CYP27A1攜帶c.379C>C/T (p.R127W)雜合突變位點，不攜帶p.Q116X位點，考慮為攜帶者(圖1)。

2　文獻復(fù)習

以“Cerebrotendinous xanthomatosis”為關(guān)鍵詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，以腦腱黃瘤病檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫，檢索起止時間均為2000年1月1日至2016年2月29日。并除外樣本量在10以下及未提供表型數(shù)據(jù)的文獻；來源于同一研究中心的文獻，選擇病例數(shù)最多且數(shù)據(jù)完整的文獻。共4篇文獻進入?yún)R總分析[1～4]，未檢出相關(guān)中文文獻。提取4篇文獻中主要臨床特征(表2)，其中臨床特征出現(xiàn)頻率>50%有腱黃瘤、白內(nèi)障、錐體束征、智力障礙、多發(fā)性神經(jīng)病、齒狀病變和高膽甾烷醇血癥。

根據(jù)表2中最早出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)為新生兒黃疸，再以“Cerebrotendinous xanthomatosis”AND cholestasis為關(guān)鍵詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索起止時間為2000年1月1日至2016年2月29日，納入伴膽汁淤積性黃疸的CTX文獻，提及11例類似病例，其中3篇[5～7]報告數(shù)據(jù)詳細，結(jié)合本文1例，匯總4例的臨床特征如表3所示。主要表現(xiàn)為生后2～3月齡出現(xiàn)的膽汁淤積性黃疸，血生化的特點為TBA正常或輕度升高、GGT和TCH輕度升高。病理特征為非特異炎癥和肝細胞巨細胞樣變。

圖1患兒及父母、姐姐CYP27A1基因2號外顯子測序圖

注患兒CYP27A1基因檢測到2個雜合突變，A: c.346C>C/T，即Q116X，突變來源于父親，母親該位點無突變；B: c.379C>C/T，即R127W，突變來源于母親，父親該位點無突變, 其姐姐攜帶c.379C>C/T ，即R127W的雜合突變位點，不攜帶p.Q116X位點

表2　既往報道的腦腱黃瘤病病例的臨床特征±s，n(%)]

注多發(fā)性神經(jīng)病經(jīng)肌電圖診斷；齒狀病變經(jīng)MR診斷

表3　既往報道的伴膽汁淤積性黃疸腦腱黃瘤病的臨床特征

注文獻[7]尿膽汁醇類質(zhì)譜結(jié)果:m/z 591,593,609,611,625,627,643；本文病例尿膽汁醇類質(zhì)譜結(jié)果:m/z 595,611,627，表中升高和降低箭頭為原文獻表述

3　討論

CTX(OMIM#213700)是一種常染色體隱性先天性膽汁酸合成異常性疾病，致病基因為CYP27A1 (OMIM *606530) 。CTX世界范圍內(nèi)發(fā)病率估計在(3～5)/10萬。CTX的診斷較其初發(fā)癥狀有顯著的滯后，平均為16年[3]，國內(nèi)外嬰兒期確診的CTX病例非常少見。

本文病例嬰兒早期起病，臨床表現(xiàn)及實驗室指標均提示存在膽汁淤積性黃疸，結(jié)合相關(guān)的輔助檢查除外了膽管性疾病，以及感染、藥物、毒物所致的肝內(nèi)膽汁淤積?；純篏GT水平相對不高，而低GGT的肝內(nèi)膽汁淤積癥需考慮進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥(PFIC)1型、2型，先天性膽汁酸合成障礙(BASD)等。PFIC 1型是由ATP8B1基因突變導(dǎo)致FIC1蛋白合成缺陷引起，導(dǎo)致膽汁淤積的機制尚不完全清楚。PFIC 2型是由ABCB11基因突變導(dǎo)致膽鹽外運泵(BSEP)蛋白合成缺陷引起。PFIC 1型和2型除膽汁淤積、相對較低GGT水平外，還有典型的瘙癢特征，血清TBA明顯增高[12,13]，本文病例無瘙癢癥狀，TBA無明顯升高，故不考慮PFIC 1型及2型。

BASD為常染色體隱性遺傳，占兒童膽汁淤積性疾病的 1%～2%。在膽固醇轉(zhuǎn)變成膽汁酸的過程中涉及 16 個酶催化的17 步反應(yīng)，目前已發(fā)現(xiàn)11 個酶的缺陷可引起相關(guān)疾病，3β-羥基-C27-類固醇脫氫酶缺陷是BASD中最常見的酶缺陷，致病基因為HSD3B7；δ-4-3-氧固醇- 5β-還原酶缺陷是引起嚴重的新生兒進行性膽汁淤積癥的重要原因，致病基因為AKR1D1；以上2種酶屬于固醇核環(huán)結(jié)構(gòu)修飾作用的酶，其缺陷多數(shù)表現(xiàn)為進行性膽汁淤積性肝病，臨床出現(xiàn)肝酶升高、高結(jié)合膽紅素血癥及脂溶性維生素吸收不良。側(cè)鏈修飾作用中的酶包括固醇27-羥化酶(致病基因為CYP27A1)，其缺陷則常表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂癥狀，而無或僅有輕度肝病臨床表現(xiàn)；酰化作用缺陷也可表現(xiàn)為膽汁淤積癥狀，但主要表現(xiàn)為嚴重的脂溶性維生素吸收不良。BASD引起的膽汁淤積癥血GGT水平正?；蚪档?，血總膽汁酸不升高[14]，部分酶缺陷可伴高膽甾烷醇血癥。本文患兒GGT、TBA水平相對不高，TCH輕度升高提示可能為BASD的一種酶缺陷的類型。尿液FAB-MS檢測提示正常初級膽汁酸缺乏，而聚羥基膽汁醇葡糖醛酸苷類顯著增加，提示固醇-27-羥化酶活性缺乏，符合CTX。

CYP27A1是線粒體細胞色素P450家族成員，其啟動子富含胍和胞嘧啶殘基，包含轉(zhuǎn)錄因子SP1 的3個潛在結(jié)合位點及1個用于肝臟轉(zhuǎn)錄因子LF-B1[15]。CYP27A1含有9個外顯子和8個內(nèi)含子，跨越18.6 kb的DNA。轉(zhuǎn)錄物為1 966 bp編碼531個氨基酸的蛋白質(zhì)，包括498個氨基酸的成熟的酶和33個氨基酸的線粒體信號序列[16]。成熟的酶含腎上腺皮質(zhì)鐵氧還原蛋白位點(351～365殘基，外顯子6)和血紅素結(jié)合部位(435～464殘基，外顯子8,9)，這些區(qū)域是基因的保守序列，與腎上腺皮質(zhì)鐵氧還原蛋白和腎上腺氧化還原酶的輔助因子相互作用[17]。固醇-27-羥化酶是催化膽固醇側(cè)鏈氧化的最初步驟，同樣也是羥基化一系列固醇的底物(包括維生素D)3[18]。約50%的CYP27A1突變在第6～8外顯子[1]，當突變破壞血紅素結(jié)合位點和腎上腺皮質(zhì)鐵氧還原蛋白位點，或與1個潛在的底物結(jié)合，或其他蛋白連接位點的突變被認為是致病[2]。本文患兒CYP27A1基因檢測到2個雜合突變。其中p.R127W(c.379C>C/T )為HGMD數(shù)據(jù)庫中已報道的CTX致病位點[19,20]，其純合突變患者有典型的CTX癥狀，如白內(nèi)障、腱黃瘤及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；另1個突變p.Q116X(c.346C>C/T)未在HGMD數(shù)據(jù)庫及PubMed上報道，為新發(fā)突變，該突變位于2號外顯子，cDNA上C>T的突變使之提前出現(xiàn)終止密碼子，從而導(dǎo)致蛋白的截短，其后的腎上腺皮質(zhì)鐵氧還原蛋白位點和血紅素結(jié)合部位缺失，影響酶結(jié)構(gòu)及功能。因而認為新發(fā)突變p.Q116X(c.346C>C/T)有很大可能為致病突變。患兒父母CYP27A1基因第2外顯子檢測發(fā)現(xiàn)其父親攜帶c.346C>C/T (p.Q116X)雜合突變位點；其母親攜帶c.379C>C/T (p.R127W)雜合突變位點，進一步明確患兒為復(fù)合雜合突變。

CTX的診斷主要依據(jù)臨床癥狀、血生化指標、神經(jīng)影像和分子遺傳學分析[21]。其中血膽甾烷醇的升高、尿膽汁醇的升高以及CDCA的降低，對CTX的診斷非常有幫助[22,23]。確診依據(jù)CYP27A1基因檢測。本文患兒在除外其他疾病，通過尿FAB-MS膽汁酸譜分析及CYP27A1基因檢測最終確診為CTX。

CTX的治療主要是口服初級膽汁酸替代，如CDCA、膽酸。CDCA、膽酸提供必需的初級膽酸，并負反饋下調(diào)膽汁酸合成，減少異常毒性中間產(chǎn)物[24]。CDCA可用于CTX的神經(jīng)或非神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，成人劑量為750 mg·d-1，通過提高殘存的未受影響的神經(jīng)纖維軸突的鞘磷脂合成，改善神經(jīng)傳導(dǎo)，因而治療的效果很大程度上取決于軸突不可逆結(jié)構(gòu)性損傷的程度[25]。CDCA強調(diào)早期治療，兒童期開始應(yīng)用CDCA可防止疾病的進展、阻止神經(jīng)系統(tǒng)的惡化[26]，而開始治療年齡>25歲則預(yù)后較差，多有活動和認知受損[27]。膽酸在小嬰兒的劑量為15 mg·kg-1，較CDCA更安全[7]，原因是CDCA有引起嬰兒腹瀉和加重肝功能不全的可能[28]，且膽酸對其他基因缺陷所致的BASD同樣有效[29]。Pierre等報道了2例分別在5月齡及14月齡開始應(yīng)用膽酸治療并隨訪7年的CTX患兒，發(fā)現(xiàn)早期言語技能的落后得到改善，智力水平處于正常范圍[7]。因此，即使黃疸消退、血生化指標正常，對CTX長期予膽酸替代治療并隨訪智力是必要的。其他藥物如抑制膽固醇合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，可減少CDCA的應(yīng)用劑量，常用來聯(lián)合CDCA治療，但其效果是有爭議的[30,31]。

嬰兒期起病的膽汁淤積癥在常見疾病無法解釋的情況下，應(yīng)考慮膽汁酸合成障礙性疾病如CTX的可能，尿膽汁酸質(zhì)譜分析及CYP27A1基因檢測可幫助確診，而與膽汁淤積癥不相符的相對較低GGT、TBA水平，輕度升高的TCH對CTX有一定提示作用。

致謝感謝美國辛辛那提兒童醫(yī)學中心和復(fù)旦大學附屬兒科醫(yī)院分子診斷中心吳冰冰、張萍、李剛提供的支持和幫助。

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(本文編輯：丁俊杰)

Cerebrotendinous xanthomatosis: a case report and literature review

ZHANGXue-yuan,LUYi

(CenterforPediatricLiverDiseases,Children′sHospitalofFudanUniversity,Shanghai201102,China)

LU Yi，E-mail:luyi7971@163.com

Cerebrotendinous xanthomatosis; Cholestatic jaundice; Infant;CYP27A1 gene

復(fù)旦大學附屬兒科醫(yī)院肝病中心上海，201102

陸怡，E-mail:luyi7971@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.03.010

2016-02-13

2016-05-01)