李憲剛+張影+張敬武+于遠洋

[摘要]目的研究優(yōu)化N-叔丁基-a-苯基硝酮的合成方法。方法采用羰基化合物與胺脫水的方法，以苯甲醛，叔丁胺、氯過氧苯甲酸等為原料合成目標產物N-叔丁基-a-苯基硝酮（TM），通過熔點測定、核磁及質譜分析表征其化學結構，研究了不同溶劑、不同原料、不同反應摩爾比對轉化率和純度的影響。結果獲得最優(yōu)化的合成路線和處理方法，產物結構鑒定與N-叔丁基-a-苯基硝酮（TM）一致，純度大于98%。結論采用此種合成方法成本低、純度高，經濟可行。

[關鍵詞]硝酮；N-叔丁基-a-苯基硝酮；合成；核磁；質譜

硝酮類化合物由于其特殊的化學結構已成為構建分子骨架的重要化合物，是合成含氮、氧雜環(huán)化合物吡咯烷、哌啶、吡咯啉士啶、異嗯唑啉等一系列化合物的中間體，廣泛應用于制藥、化工、農藥、自旋補集技術等領域，具有重要的應用價值。目前，對于硝酮類化合物的合成主要有以下幾種方法。（1）N，N-二取代羥胺氧化法，缺點：原料轉化率低，產物收率低；（2）肟與鹵代烴的反應，該種合成方法得到的往往是硝酮和肟醚的混合物，缺點：收率較低，難分離；（3）噁丫丙因重排法，生成酰胺等副產物多；（4）N-烷基羥胺與羰基化合物的反應，該法是目前合成硝酮最常用的方法，但該反應為可逆反應，在不同的條件下，所得硝酮的收率和質量不同，并且產物易于分解和聚合；（5）N-甲羥胺硫酸鹽和芳香族羰基化合物等。

本研究在總結經驗和查閱文獻的基礎上，通過對比不同的合成方法和特定化合物的特性，設計從羰基化合物苯甲醛出發(fā)，合成了一種硝酮類化合物N-叔丁基-a-苯基硝酮。同時對中間體和目標產物進行了純度測定和結構表征。并討論了溶劑、原料反應摩爾比對反應體系及產物純度和收率的影響。得出了最適宜的溶劑及最優(yōu)化的反應配比，得到了高純度的目標產物。

1材料與方法

1.1試劑與儀器

BRUKER ARX-300型核磁共振儀；SHIMADZU高效液相色譜儀；SHIMADZU氣相色譜儀；上海光學儀器廠X-4數(shù)字顯示顯微熔點測定儀。

間氯過氧苯甲酸（上海彤源化工有限公司）；叔丁胺（上海振品化工有限公司）；苯甲醛、二氯甲烷、甲苯（天津科密歐化學試劑有限公司）；苯（國藥集團化學試劑有限公司）。

1.2方法

設計以苯甲醛和叔丁胺為原料，通過脫水反應生成中間體I-i，再與間氯過氧苯甲酸反應生成I-2，最后在甲苯回流得到目標產物TM。本實驗分三步進行，反應路線如下（圖1）。

第一步：脫水反應。于500mL三口瓶中，磁力攪拌，低溫冷凝，氮氣保護下加入苯甲醛（34.8g，0.328m01）。當?shù)蜏乩鋮s循環(huán)泵冷卻至零下時，將叔丁胺（30g，0.492mol）通過一次性注射器冷凝將其注入反應瓶中，油浴溫度控制在50℃，反應約2h；通過一次性注射器加入苯60mL，緩慢升溫至110℃，通過分水器帶水。冷卻反應液，蒸餾除去溶劑，減壓蒸餾得到無色液體產物37.0g，收率70.1%，氣相色譜含量99.5%。反應通過分水器中分出水量的多少跟理論值的比較來判斷反應終點。

第二步：環(huán)氧化反應。于2L三口瓶中，冰浴下加入苯（300mL）、間氯過氧苯甲酸（47g，0.191mol，含量70%），將I-1（30g，0.186mol）的苯（100mL）溶液通過恒壓滴液漏斗在2h內滴入反應瓶中，滴畢，水浴加熱控制溫度約40℃，TIE監(jiān)測反應進程，反應約需20h。在反應過程中，加入500mL二氯甲烷助溶，以使反應更充分。反應過程以TLC薄層色譜法來實時監(jiān)控。將反應液冷卻，過濾，白色固體濾渣為間氯苯甲酸，將濾液低溫除溶劑二氯甲烷，剩余黏稠物用石油醚洗滌，過濾。減壓蒸餾除去溶劑石油醚和苯，剩余殘留物油泵減壓蒸餾收集70～72℃餾分得到I-25.0g，收率45.5%（扣除未反應的I-1）。

第三步：氮氧化反應。于100mL三口瓶中，加入1-2（5.0g），加入精制無水甲苯40mL，攪拌加熱回流。反應約8h。將反應液冷卻，減壓蒸餾除去溶劑甲苯，得到紅褐色黏稠狀液體，冷凍，得到稍粘黃色固體產物，過濾，用石油醚洗滌固體，得到TM3.1g收率約62%。反應過程以TIE薄層色譜法來實時監(jiān)控。

1.3結構表征與分析

通過核磁共振氫譜出峰位置和質譜碎片峰對反應得到的中間體和產品進行了結構的鑒定；通過高效液相色譜儀測定了產品的純度，并利用熔點儀測定了熔點。

I-1的結構鑒定見圖2。

1-2的結構鑒定見圖3。

TM的結構鑒定和純度測定見圖4～5。

使用熔點測定儀測定了目標產物的熔點：75～77℃，與文獻一致。通過HPLC進行純度檢測，純度達到98%。

2結果

本研究所設計的合成路線中，第一步反應為關鍵反應，對目標產物合成至關重要。反應溶劑、起始物料配比對反應過程有著重要影響，下面針對不同條件對反應的影響進行了探索。

2.1溶劑的影響

第一步反應中，加入甲苯后控制溫度為110℃，使用不同溶劑等條件進行反應。用甲苯為溶劑，I-1的質量分數(shù)較低。通過實驗檢測，副反應較多，與中間體產物I-1極性相當，后處理難于分離，故舍棄。因此，采取以苯為溶劑。分水器中提前加入苯，可增加轉化率。原因為叔丁胺沸點較低，雖與苯有部分互溶但其密度小于苯，可繼續(xù)與原料苯甲醛反應。見表1。

2.2物料不同配比的影響

第一步反應中，溶劑為苯，采用不同物料配比進行實驗。從實驗中，可以得出摩爾配比S1（苯甲醛）：S2（叔丁胺）=1：1.5為最佳反應物料比。見表2

3討論

對于硝酮的合成文獻記載雖有多種方法，但副產物較多，難于分離，并且最終產物易變質。本文所提的路線中，第一步反應采用加氣球的方式對系統(tǒng)進行密閉能很好的避免因反應溫度和壓力的變化而有危險的存在，并且在此步中，分水器的使用充分考慮到叔丁胺易于揮發(fā)的特性，故在分水器中提前加入苯至支管處，雖叔丁胺、苯及產生的水有部分互溶，但大部分叔丁胺還能繼續(xù)回到反應體系中參與反應。使用該方法成功的制備了N-叔丁基-a-苯基硝酮，并利用色譜、質譜和核磁對進行了結構的鑒定和純度的測定，結果顯示產物純度在98%以上，結構與N-叔丁基-a-苯基硝酮一致，該方法物料利用度高，分水器和氣球均是極其簡單的設備，但是他們的使用大大的提高了效率，在降低成本的同時得到了符合要求的最終產品。