孫亞蒙，張 瑛，管陽太

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127

病例報道

以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主訴的血栓性血小板減少性紫癜：1例報道及文獻復(fù)習(xí)

孫亞蒙，張 瑛，管陽太

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127

血栓性血小板減少性紫癜；血小板減少；貧血；神經(jīng)癥狀

管陽太

E-MAIL

yangtaiguan@sina.com

孫亞蒙，張 瑛，管陽太. 以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主訴的血栓性血小板減少性紫癜：1例報道及文獻復(fù)習(xí)［J］. 神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志，2016， 12（2）：112-116.

E-MAIL ADDRESS

yangtaiguan@sina.com To cite： SUN Y M， ZHANG Y， GUAN Y T. Thrombotic thrombocytopenic purpura presenting with variable neurological symptoms： A case report and literature review. J Neurol and Neurorehabil， 2016， 12（2）：112-116.

血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）是血栓性微血管?。╰hrombotic microangiopathy，TMA）的一種特殊類型，以微血管病性溶血性貧血、外周血小板減少、微血管內(nèi)血小板聚集和血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）裂解蛋白酶ADAMTS13活性缺乏為特征，可累及多個器官［1-2］。本文報道1例以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主訴就診的TTP患者。

1 病例報道

患者，男性，65歲，因“發(fā)作性言語不能伴右上肢麻木1周”于2016年4月11日收入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。

患者于1周前無明顯誘因下突覺言語不利、不能表達，伴右上肢麻木感；當(dāng)時無明顯頭暈、頭痛，無肢體無力及行走不穩(wěn)；癥狀持續(xù)約數(shù)十分鐘至半小時緩解。此后，類似癥狀反復(fù)發(fā)作，每天發(fā)作1～2次，持續(xù)時間不足半小時，可自行緩解。2016年4月9日至本院神經(jīng)科急診就診，查體未見明顯陽性體征，頭顱計算機體層顯像（computed tomography，CT）未見明顯病變，初步診斷為“短暫性腦缺血發(fā)作”，給予抗血小板及他汀類藥物治療，并收入病房?；颊呒韧懈哐獕骸⒙宰枞苑尾『湍I結(jié)石史；有吸煙史。2016年3月中旬曾因肺部感染在外院接受診治，當(dāng)時血常規(guī)檢查顯示白細胞計數(shù)增加，紅細胞和血小板計數(shù)位于正常范圍內(nèi)。

入院后查體：神志清晰，皮膚輕度黃染，輕度貧血貌，無瘀點、瘀斑；反應(yīng)略遲鈍，計算力下降，構(gòu)音清晰；雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑為0.3 cm，左瞳孔對光反射（++），右瞳孔對光反射（++）；鼻唇溝對稱，伸舌居中，咽反射正常；頸軟，四肢肌張力正常，四肢肌力為Ⅴ級，左側(cè)軀體感覺正常，右側(cè)軀體感覺正常，雙側(cè)腱反射正常，雙側(cè)巴氏征陰性，飲水試驗陰性；心率為76 次/min，律齊；呼吸音清，未聞及濕啰音。入院后繼續(xù)給予抗血小板及他汀類藥物治療。2016年4月12—13日，患者出現(xiàn)低熱（約37.5 ℃）；發(fā)作性右上肢無力和麻木及言語不利2次，左側(cè)肢體麻木1次，持續(xù)時間數(shù)分鐘，可自行緩解，并伴反應(yīng)遲鈍加重。2016年4月12日頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）顯示雙基底節(jié)區(qū)和半卵圓中心多發(fā)腔隙灶，彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）未見明顯高信號。入院后實驗室檢查結(jié)果：血小板計數(shù)下降（33×109/L），紅細胞計數(shù)下降（2.96×1012/L），血紅蛋白水平下降（93 g/L），白細胞計數(shù)位于正常范圍內(nèi)；血清乳酸脫氫酶水平升高（639 U/L），肌酐水平升高（146.0 μmol/L），總膽紅素水平升高（39 μmol/L），紅細胞沉降率升高（97 mm/h）；尿常規(guī)、糞常規(guī)、出凝血功能、空腹血糖、肝功能均正常；血清葉酸和維生素B12水平正常；梅毒螺旋體、乙型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）抗體水平位于正常范圍內(nèi)；血清腫瘤學(xué)標志物、免疫指標和電解質(zhì)水平均位于正常范圍內(nèi)。遂停用抗血小板藥物。2016年4月14日復(fù)查血常規(guī)，顯示血小板計數(shù)進一步下降（21×109/L），白細胞計數(shù)和紅細胞計數(shù)則無變化。鑒于血小板計數(shù)快速下降，急請血液科會診，疑診為TTP，建議行外周血涂片尋找破碎紅細胞以及進行Coombs試驗和血漿ADAMTS13檢測，并給予類固醇激素和丙種球蛋白治療。同時，請腎臟科會診，并向患者及其家屬說明病情，備血擬行血漿置換術(shù)。2016 年4月15日，復(fù)查血小板計數(shù)為16×109/L，并將血樣本分送外周血涂片、Coombs試驗和血漿ADAMTS13檢測；當(dāng)日進行第1次血漿置換術(shù)（1 000 mL血漿），此后隔日行血漿置換術(shù)1次。2016年4月16日，外周血涂片檢測結(jié)果顯示破碎紅細胞占3%；血漿ADAMTS13活性為0%，ADAMTS13抑制物陽性。2016年4月21日Coombs試驗結(jié)果為陰性?；颊咴诮邮苎獫{置換術(shù)后復(fù)查血小板計數(shù)未發(fā)現(xiàn)進一步下降，且逐漸回升，并于2016年4月20日恢復(fù)至正常水平（圖1）；皮膚黃染減退，反應(yīng)及計算能力逐漸恢復(fù)正常，未再次出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；接受10次血漿置換術(shù)后，患者血小板計數(shù)達206×109/L，血紅蛋白水平為169 g/L，血清乳酸脫氫酶水平為150 U/L，血清肌酐水平為94 μmol/L，血清總膽紅素水平為13.7 μmol/L，均位于正常范圍內(nèi)；血漿ADAMTS13活性為100%，ADAMTS13抑制物陰性。遂給予出院隨訪。出院2周后，復(fù)查血小板計數(shù)正常，血漿ADAMTS13活性為100%，ADAMTS13抑制物陰性。

圖1　1例血栓性血小板減少性紫癜患者接受血漿置換治療前后血小板計數(shù)的變化

2 討 論

TTP的發(fā)病機制主要涉及VWF裂解蛋白酶ADAMTS13活性缺乏、血管內(nèi)皮細胞損傷、VWF異常釋放、血小板異?；罨?。病理組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，TTP的血栓是由血小板和VWF組成，不同于彌散性血管內(nèi)凝血和溶血性尿毒癥綜合征的血栓，后2種疾病的血栓的主要成分是纖維蛋白［3］。

TTP可分為遺傳性和獲得性，后者根據(jù)有無原發(fā)病分為特發(fā)性和繼發(fā)性。遺傳性TTP亦被稱為Upshaw-Schulman綜合征，主要見于兒科患者，是因ADAMTS13基因發(fā)生隱性雙等位基因突變而導(dǎo)致的ADAMTS13功能缺陷［4］。特發(fā)性TTP是獲得性TTP的主要臨床類型，通常發(fā)生于具有自身免疫遺傳風(fēng)險的患者［5］，其中95%以上是成人患者，且絕大多數(shù)患者存在抗ADAMTS13自身抗體［1-2］。繼發(fā)性TTP可由感染、自身結(jié)締組織病、懷孕、藥物、腫瘤、造血干細胞移植等因素引發(fā)，其發(fā)病機制復(fù)雜，預(yù)后不良。

獲得性TTP是一種罕見疾病，發(fā)病率為（3～6）/1 000 000，近年來呈上升趨勢；以女性患者居多（男女之比為2︰3），發(fā)病年齡多為40歲左右，常急性起病。在出現(xiàn)ADAMTS13活性檢測手段之前，TTP的診斷主要依賴于臨床癥狀［6］。在疾病早期，可僅有微血管病性溶血性貧血和外周血小板減少，而無器官受損表現(xiàn)；隨著病情的進展，可以累及多種器官。尸檢發(fā)現(xiàn)血栓可累及幾乎所有的器官，包括腦（主要累及皮層）、心臟、腎臟、消化管、脾臟、胰腺和腎上腺等［7］。獲得性TTP的臨床表現(xiàn)多變，常見的受累器官及臨床癥狀見表1［8］。50%～80%的獲得性TTP患者有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，可表現(xiàn)為頭痛、意識混亂、精神異常、癇性發(fā)作、局灶神經(jīng)功能缺損和昏迷等，癥狀多樣且波動。TTP的典型臨床表現(xiàn)為Moschcowitz綜合征（血小板減少、微血管病性溶血性貧血、波動的神經(jīng)系統(tǒng)征像、腎臟損害和發(fā)熱），約見于40%的TTP患者［7］。

臨床上遇見貧血及外周血小板計數(shù)減少的患者，須高度懷疑有無TTP，并及時完善實驗室檢查。外周血涂片可見異形紅細胞，紅細胞碎片＞1%；特發(fā)性TTP患者的血漿ADAMTS13活性顯著降低且抑制物陽性，繼發(fā)性TTP患者的血漿ADAMTS13活性多無明顯變化。此外，實驗室檢查還可發(fā)現(xiàn)血清乳酸脫氫酶水平明顯升高，間接膽紅素水平升高，肌酐和尿素氮水平不同程度的升高，心肌受損（肌鈣蛋白T水平升高），而凝血功能基本正常，Coombs試驗陰性［9］。

表1　獲得性血栓性血小板減少性紫癜累及器官及其臨床表現(xiàn)

本例患者入院后表現(xiàn)為波動、多變的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，呈現(xiàn)貧血貌，有黃疸，伴發(fā)熱；實驗室檢查發(fā)現(xiàn)進行性血小板計數(shù)下降及輕度腎功能受損，符合Moschcowitz綜合征的臨床表現(xiàn)。該例患者外周血涂片可見紅細胞碎片占3%，Coombs試驗陰性，血漿ADAMTS13活性為0%，ADAMTS13抑制物陽性，因此符合特發(fā)性TTP的診斷標準。

由于TTP病情兇險，不及時治療的病死率為80%～90%；但隨著血漿置換技術(shù)的應(yīng)用，該病預(yù)后得到了明顯的改善。因此，在確診或高度懷疑TTP時，無論病情輕重，都應(yīng)盡早開始積極的治療；治療時間有無延誤與預(yù)后密切相關(guān)，治療越早，預(yù)后越好［10-11］。血漿置換是TTP最有效的治療手段。血漿置換能夠去除大分子VWF聚集體及抗ADAMTS13自身抗體，并能補充有活性的ADAMTS13［12］。如果不具備血漿置換條件，可先給予血漿輸注，并轉(zhuǎn)診至具備血漿置換條件的醫(yī)院接受進一步的診治。然而，對于繼發(fā)性TTP患者，血漿置換往往無效。除血漿置換以外，標準的一線治療還包括免疫抑制治療，可輔助使用大劑量甲強龍或地塞米松靜脈輸注。對于伴有ADAMTS13抑制物的特發(fā)性TTP患者，也可加用長春新堿或其他免疫抑制劑以減少自身抗體的產(chǎn)生。輸注血小板應(yīng)十分謹慎，僅在出現(xiàn)危及生命的嚴重出血時才考慮應(yīng)用［13］。超過80%的患者經(jīng)治療后，病情能夠得以緩解［14］。對于難治性或復(fù)發(fā)的特發(fā)性TTP患者，可給予抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗治療，以清除抗ADAMTS13自身抗體［15］。

總之，如果臨床上遇見有神經(jīng)癥狀、貧血和血小板計數(shù)減少的患者，應(yīng)懷疑TTP可能，并及時完善相關(guān)檢查；如果高度懷疑為TTP時，應(yīng)及早開始有效的治療，治療方案首選血漿置換。及時診斷和正確治療可使TTP的病情得到有效的控制和緩解，繼而挽救患者的生命。

［1］TSAl H M， LlAN E C. Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura［J］. N Engl J Med， 1998， 339（22）：1585-1594.

［2］FEYS H B， ROODT J， VANDEPUTTE N，et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura directly linked with ADAMTS13 inhibition in the baboon［J］. Blood， 2011，116（12）：2005-2010.

［3］HOSLER G A， CUSUMANO A M， HUTCHlNS G M. Thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome are distinct pathologic entities：a review of 56 autopsy cases［J］. Arch Pathol Lab Med， 2003，127（7）：834-839.

［4］LEVY G G， NlCHOLS W C， LlAN E C，et al. Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura［J］. Nature， 2001，413（6855）：488-494.

［5］COPPO P， BUSSON M， VEYRADlER A， et al. HLA-DRB1*11： a strong risk factor for acquired severe ADAMTS13 deficiency-related idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura in Caucasians［J］.J Thromb Haemost， 2010， 8（4）：856-859.

［6］COPPO P， VEYRADlER A. Thrombotic m i c r o a n g i o p a t h i e s： t o w a r d s a pathophysiology based classification［J］. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets，2009， 9（1）：36-50.

［7］RlDOLFl R L， BELL W R. Thrombotic

thrombocytopenic purpura. Report of 25 cases and review of the literature［J］. Medicine （Baltimore）， 1981， 60（6）：413-428.

［8］MARlOTTE E， VEYRADlER A. Thrombotic thromcytopenic purpura： from diagnosis to therapy［J］. Curr Opin Crit Care， 2015，21（6）：593-601.

［9］SCHNEPPENHElM R， BUDDE U， OYEN F， et al. von Willebrand factor cleaving protease and ADAMTS13 mutations in childhood TTP［J］. Blood， 2003， 101（5）：1845-1850.

［10］SCULLY M， HUNT B J， BENJAMlN S， et al. Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies［J］. Br J Haematol， 2012， 158（3）：323-335.

［11］SARODE R， BANDARENKO N， BRECHER M E， et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura： 2012 American Society for Apheresis （ASFA） consensus conference on classification， diagnosis， management，and future research［J］. J Clin Apher， 2014，29（3）：148-167.

［12］ROCK G A， SHUMAK K H， BUSKARD N A，et al. Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura［J］. N Engl J Med， 1991， 325（6）：393-397.

［13］中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組.血栓性血小板減少性紫癜診斷與治療中國專家共識（2012年版）［J］. 中華血液學(xué)雜志，2012， 33（11）：983-984.

［14］CRAWLEY J T， SCULLY M A. Thrombotic thrombocytopenic purpura： basic athophysiology and therapeutic strategies［J］. Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2013：292-299.

［15］LlM W， VESELY S K， GEORGE J N. The role of rituximab in the management of patients with acquired thrombotic thrombocytopenic purpura［J］. Blood， 2015，125（10）：1526-1531.

Thrombotic thrombocytopenic purpura presenting with variable neurological symptoms： A case report and literature review

SUN yameng， ZHANG ying， GUAN yangtai
Department of Neurology， Renji Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200127， China

ABSTRACT

This paper reports the diagnosis and management of a 65-year-old male patient with thrombotic thrombocytopenic purpura （TTP） presenting with neurological symptoms. The onset of the disease was sudden， presenting with cerebral manifestations including aphasia， limb numb and weakness. The symptoms observed were variable and fluctuant. After admission， this patient had a fever. The laboratory examination revealed anemia，peripheral thrombocytopenia， moderate renal involvement， schistocytosis， a severe functional deficiency in ADAMTS13 and positive anti-ADAMTS13 antibodies. Clinical and biological anomalies ascertained the diagnosis of idiopathic TTP. With the rapid diagnosis and therapeutical plasma exchange immediately performed， the patient reached a complete recovery.

Thrombotic thrombocytopenic purpura； Thrombocytopenia； Anemia； Neurological symptoms

GUAN Yangtai

10.12022/jnnr.2016-0049

CONFLlCT OF lNTEREST： The authors have no conflicts of interest to disclose. Received May 25， 2016； accepted for publication Jun. 10， 2016

Copyright ? 2016 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation

本文報道了1例以神經(jīng)功能受損為主訴的血栓性血小板減少性紫癜患者的診治過程。該患者男性65歲，急性起病，癥狀表現(xiàn)為失語、肢體麻木及無力，癥狀波動而多變，并伴有發(fā)熱。血液學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)貧血、血小板計數(shù)下降；有輕度腎功能受損；外周血涂片見紅細胞碎片；血漿ADAMTS13活性顯著降低，ADAMTS13抑制物陽性。該例患者被診斷為特發(fā)性血栓性血小板減少性紫癜，經(jīng)及時診斷及積極進行血漿置換治療后，病情得以緩解。