鄭茜+王新玲+嚴(yán)偉民

摘 要 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄-計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》是藥品生產(chǎn)企業(yè)必須遵循的重要法規(guī)之一。對(duì)法規(guī)生效前的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，首先應(yīng)針對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)生命周期的各階段要素建立文件體系，其次是根據(jù)差距分析識(shí)別出缺陷項(xiàng)目，然后再針對(duì)缺陷項(xiàng)目進(jìn)行逐項(xiàng)整改。本文為操作系統(tǒng)安全、應(yīng)用程序、備份及備份檢查、審計(jì)跟蹤的整改方案提供參考。

關(guān)鍵詞 法規(guī)生效前計(jì)算機(jī)化系統(tǒng) 操作系統(tǒng)安全 應(yīng)用程序 備份及備份檢查 審計(jì)跟蹤

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2016）17-0078-03

ZHENG Xi1， WANG Xinling1， YAN Weimin2[1. Sinopharm Geptech （Shanghai） Engineering Co. Ltd.， Shanghai 200235， China； 2. School of Pharmacy， Fudan University， Shanghai 201203， China]

ABSTRACT “Chinese GMP Annex-computerized system” is one of the most fundamental regulations which should be followed by the pharmaceutical industry. For the legacy system before the entry into force of the regulations， the documents system should be established for the elements at the various stages in the life cycle of a computerized system and the defects in the project should be identified according to gap analysis and finally the defect items should be rectified one by one. This article can provide a reference for the rectification program including operation system， application program， backup and its check and audit trail.

KEY WORDS legacy computerized； operation system； application program； backup and backup check； audit trail

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄-計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》[1]，于2015年12月1日生效執(zhí)行。對(duì)于在法規(guī)生效前的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)合規(guī)步驟如下：計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)分類風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[2]；進(jìn)行差距分析[3]；制定《GMP相關(guān)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證清單》；進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證；系統(tǒng)整改。本文為法規(guī)生效前的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)合規(guī)性整改提供一些參考方案。

1 主要定義

1.1 簡(jiǎn)單系統(tǒng)[4]

簡(jiǎn)單的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)往往是非定制的商用成品軟件，這類計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)用非常廣泛。這類系統(tǒng)沒(méi)有存儲(chǔ)功能，記錄分類為紙質(zhì)記錄，軟件分類為第三類軟件[3]。

1.2 復(fù)雜系統(tǒng)

復(fù)雜的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)用軟件往往是系統(tǒng)定制軟件或企業(yè)自行開發(fā)的軟件，這類系統(tǒng)具有存儲(chǔ)功能，記錄分類為混合記錄或電子記錄，軟件分類為第三、四或五類軟件[5]。

2 整改方案

在對(duì)法規(guī)生效前的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行差距分析結(jié)束后，首先應(yīng)針對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)生命周期的各階段要素建立文件體系。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的生命周期主要由以下4個(gè)階段組成[5]：概念提出，項(xiàng)目實(shí)施，系統(tǒng)運(yùn)行及系統(tǒng)退役。GMP相關(guān)的活動(dòng)主要集中在項(xiàng)目實(shí)施，系統(tǒng)運(yùn)行及系統(tǒng)退役階段。其中項(xiàng)目實(shí)施為4個(gè)部分組成：計(jì)劃，規(guī)范、配置和代碼審核，安裝、調(diào)試與驗(yàn)證，系統(tǒng)交付。

2.1 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)項(xiàng)目實(shí)施階段計(jì)劃部分整改措施

計(jì)劃階段需完成初步計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上進(jìn)行供應(yīng)商審計(jì)，審計(jì)內(nèi)容包括供應(yīng)商質(zhì)量體系，軟件權(quán)限設(shè)置，審計(jì)跟蹤功能，商業(yè)通用軟件出廠測(cè)試報(bào)告，定制軟件基礎(chǔ)架構(gòu)證書等。指導(dǎo)文件為《GMP相關(guān)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)供應(yīng)商管理程序》。

2.2 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)項(xiàng)目實(shí)施階段規(guī)范、配置和代碼審核部分整改措施

在規(guī)范，配置和代碼審核階段，需對(duì)供應(yīng)商提供的軟件設(shè)計(jì)規(guī)范、硬件設(shè)計(jì)規(guī)范、系統(tǒng)功能說(shuō)明等規(guī)范性文件進(jìn)行審核，并對(duì)商業(yè)通用應(yīng)用軟件的功能進(jìn)行審核。指導(dǎo)文件為《GMP相關(guān)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)規(guī)范，配置和代碼審核管理程序》。

2.3 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)項(xiàng)目實(shí)施階段安裝、調(diào)試與驗(yàn)證部分整改措施

在規(guī)范，配置和代碼審核階段結(jié)束后，進(jìn)入系統(tǒng)安裝，調(diào)試與驗(yàn)證階段，安裝及調(diào)試活動(dòng)的主體是供應(yīng)商。在安裝及調(diào)試結(jié)束后，進(jìn)行關(guān)鍵功能風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中得出的風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)別項(xiàng)，開展驗(yàn)證活動(dòng)。指導(dǎo)文件為《GMP相關(guān)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證管理程序》。在驗(yàn)證結(jié)束后，系統(tǒng)由供應(yīng)商交付用戶并投入使用。

2.4 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)運(yùn)行階段整改措施

在系統(tǒng)投入運(yùn)行后，為了保障系統(tǒng)正常運(yùn)行及數(shù)據(jù)的安全性、有效性及完整性。需進(jìn)行以下活動(dòng)：更新系統(tǒng)運(yùn)行操作及維護(hù)保養(yǎng)程序；根據(jù)系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及驗(yàn)證文件，編寫系統(tǒng)運(yùn)行操作及維護(hù)保養(yǎng)程序，并根據(jù)程序進(jìn)行日常操作，系統(tǒng)運(yùn)行操作文件需包括計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)權(quán)限設(shè)置，審計(jì)跟蹤功能等內(nèi)容。

2.4.1 日常維護(hù)

對(duì)系統(tǒng)的控制需求進(jìn)行日常維護(hù)[2]。具體包括校驗(yàn)，數(shù)據(jù)安全、備份、歸檔及恢復(fù)和審計(jì)跟蹤等，指導(dǎo)文件為《GMP相關(guān)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)安全控制管理程序》、 《GMP相關(guān)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)電子數(shù)據(jù)備份、歸檔及恢復(fù)管理程序》及《GMP相關(guān)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)校準(zhǔn)及審計(jì)跟蹤管理程序》。

2.4.2 系統(tǒng)異常處理

在系統(tǒng)運(yùn)行中發(fā)生偏離等異常事件時(shí)，發(fā)生的偏差都應(yīng)該在偏差報(bào)告中進(jìn)行匯總并對(duì)產(chǎn)生的影響進(jìn)行評(píng)估。對(duì)偏差的處理結(jié)果最終需由質(zhì)量保證部負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。為了正確處置偏差，避免偏差的再次發(fā)生，還可制定糾正和預(yù)防措施。指導(dǎo)文件為《偏差調(diào)查程序》及《糾正預(yù)防措施管理程序》。

2.4.3 業(yè)務(wù)持續(xù)性計(jì)劃

為了減少突發(fā)事件對(duì)系統(tǒng)運(yùn)行及數(shù)據(jù)的影響，需制定業(yè)務(wù)持續(xù)性計(jì)劃，以應(yīng)對(duì)各類突發(fā)事件。指導(dǎo)文件為《GMP相關(guān)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)業(yè)務(wù)持續(xù)性計(jì)劃及災(zāi)難恢復(fù)管理程序》。

2.4.4 系統(tǒng)變更

在系統(tǒng)運(yùn)行過(guò)程中發(fā)生的變更，其執(zhí)行的流程為：變更申請(qǐng)，變更評(píng)估，變更批準(zhǔn)和變更執(zhí)行。指導(dǎo)文件為《變更控制管理程序》。

2.4.5 系統(tǒng)定期回顧

系統(tǒng)運(yùn)行一段時(shí)間后，需定期對(duì)系統(tǒng)審計(jì)跟蹤記錄、用戶清單、系統(tǒng)驗(yàn)證狀態(tài)、系統(tǒng)變更、自上次回顧以來(lái)發(fā)生的相關(guān)事件、系統(tǒng)操作維護(hù)程序和數(shù)據(jù)備份等進(jìn)行回顧。指導(dǎo)文件為《GMP相關(guān)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)定期回顧管理程序》。

2.5 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)退役階段整改措施

在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)退役前，需根據(jù)變更控制管理程序執(zhí)行，按《GMP相關(guān)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)電子數(shù)據(jù)備份、歸檔及恢復(fù)管理程序》對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行備份。退役流程指導(dǎo)文件為《GMP相關(guān)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)定期回顧及退役管理程序》。

2.6 整改中需重點(diǎn)關(guān)注的控制需求

2.6.1 操作系統(tǒng)

操作系統(tǒng)為第一類軟件，其安裝的應(yīng)用程序可完成控制、報(bào)警及監(jiān)測(cè)等功能。此類系統(tǒng)的管理重點(diǎn)是可保存數(shù)據(jù)及修改時(shí)鐘的Windows系統(tǒng)。而建立權(quán)限表及進(jìn)行人員授權(quán)是普遍的整改方法。

對(duì)操作系統(tǒng)，重點(diǎn)是對(duì)硬盤中存儲(chǔ)的數(shù)據(jù)及時(shí)鐘進(jìn)行防護(hù)。在權(quán)限表中可以僅設(shè)兩級(jí)權(quán)限，操作人員具有運(yùn)行應(yīng)用程序的權(quán)限，而管理員對(duì)文件夾及時(shí)鐘具有權(quán)限。在具體整改時(shí)可以將權(quán)限表修訂進(jìn)入系統(tǒng)維護(hù)程序或各部門所有法規(guī)生效前的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的權(quán)限文件中。

根據(jù)權(quán)限對(duì)相應(yīng)人員授權(quán)，授權(quán)需填寫申請(qǐng)表。根據(jù)批準(zhǔn)的申請(qǐng)表為相應(yīng)人員建立Windows賬戶，一般要求每個(gè)用戶都需有獨(dú)立的用戶名和密碼。人員賬戶發(fā)生變化時(shí)，需及時(shí)刪除失效賬戶。賬戶清單需定期進(jìn)行回顧。

2.6.2 應(yīng)用程序

應(yīng)用程序指的是第三、四或五類軟件。應(yīng)用程序的整改重點(diǎn)為3個(gè)部分：權(quán)限表、人員授權(quán)及參數(shù)調(diào)用或修改的復(fù)核。

因應(yīng)用程序涉及參數(shù)修改及電子數(shù)據(jù)備份，所以一般至少需有三級(jí)權(quán)限。系統(tǒng)管理員和操作者的主要區(qū)別是操作者僅能進(jìn)行日常操作維護(hù)及數(shù)據(jù)瀏覽而管理員可以有權(quán)限分配、設(shè)置參數(shù)及備份等的管理權(quán)限。而部門負(fù)責(zé)人需對(duì)權(quán)限分配，參數(shù)設(shè)置及備份進(jìn)行復(fù)核或批準(zhǔn)。

2.6.3 參數(shù)修改及調(diào)用

所有系統(tǒng)，即使設(shè)置的參數(shù)是固定的，在系統(tǒng)重新運(yùn)行前也應(yīng)進(jìn)行檢查確認(rèn)。當(dāng)系統(tǒng)的應(yīng)用程序輸入或調(diào)用參數(shù)時(shí)，需進(jìn)行復(fù)核。檢查、確認(rèn)、修改及復(fù)核需有記錄。各級(jí)人員需按照各自權(quán)限進(jìn)行操作。

需注意的是在法規(guī)生效前的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)用程序存在缺陷時(shí)，理想的整改方法是對(duì)程序進(jìn)行升級(jí)，使其在邏輯功能上滿足規(guī)范要求。在對(duì)于簡(jiǎn)單設(shè)備及以紙質(zhì)記錄為主記錄的混合記錄的系統(tǒng)，通過(guò)制定文件及在紙質(zhì)記錄上體現(xiàn)關(guān)鍵操作的方式，也可達(dá)到權(quán)限控制及參數(shù)調(diào)用或修改的復(fù)核要求。

2.6.4 電子數(shù)據(jù)備用

對(duì)于復(fù)雜系統(tǒng)而言，可將電子數(shù)據(jù)保存為電子記錄。而對(duì)電子記錄的備份的要求包括：備份計(jì)劃制定；電子數(shù)據(jù)備份存儲(chǔ)介質(zhì)的編號(hào)管理；備份操作的記錄；備份文件的復(fù)核；原始數(shù)據(jù)清除的申請(qǐng)及批準(zhǔn)；數(shù)據(jù)恢復(fù)申請(qǐng)及批準(zhǔn)；備份數(shù)據(jù)清除的申請(qǐng)及批準(zhǔn)。

2.6.5 審計(jì)跟蹤

對(duì)于以電子記錄為主的混合記錄的系統(tǒng)以及純電子記錄系統(tǒng)，應(yīng)用系統(tǒng)需生成完整的審計(jì)跟蹤功能系統(tǒng)，該功能不得被關(guān)閉。審計(jì)跟蹤記錄包括：系統(tǒng)關(guān)鍵操作（如經(jīng)修改或調(diào)用參數(shù)）的操作人，時(shí)間，操作原因，復(fù)核人等信息。操作結(jié)束后將審計(jì)跟蹤記錄打印成紙質(zhì)記錄，并由專人進(jìn)行復(fù)核，審計(jì)跟蹤記錄作為GMP文件進(jìn)行管理，在保存期限內(nèi)清晰可讀，并能方便查閱。

對(duì)于其他系統(tǒng)應(yīng)在《系統(tǒng)用戶操作日志》中記錄用戶進(jìn)入、退出，系統(tǒng)使用，參數(shù)修改設(shè)定和數(shù)據(jù)打印等情況。需有操作人員及專人復(fù)核簽字。

3 結(jié)語(yǔ)

法規(guī)生效前的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)合規(guī)性整改需基于《分類風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表》、《差距分析報(bào)告》和《GMP相關(guān)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證清單》等已批準(zhǔn)的文件基礎(chǔ)上進(jìn)行。在根據(jù)差距分析中識(shí)別出的缺陷，進(jìn)行逐項(xiàng)整改時(shí)，首選對(duì)應(yīng)用程序進(jìn)行升級(jí)，在邏輯功能上對(duì)系統(tǒng)的安全性進(jìn)行保證。同時(shí)，對(duì)于紙質(zhì)記錄及紙質(zhì)記錄為主記錄的系統(tǒng)，可采用文件及記錄的方式對(duì)系統(tǒng)的權(quán)限、參數(shù)修改及審計(jì)跟蹤進(jìn)行規(guī)范。

參考文獻(xiàn)

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