兒童藥物性肝損傷34例分析*

杜水仙，盧琳琳，苗英霞，劉洋，李昌飛，辛永寧，宣世英

兒童藥物性肝損傷34例分析*

杜水仙，盧琳琳，苗英霞，劉洋，李昌飛，辛永寧，宣世英

目的總結(jié)兒童藥物性肝損傷（DILl）患者的臨床特征及轉(zhuǎn)歸，以提高對兒童DILI的認識。方法回顧性分析本院2009年1月～2015年12月診治的DILI的年齡＜14歲的患兒的臨床資料，依據(jù)RUCAM量表診斷。采用ELISA法檢測血清HAV、HBV、HCV、HEV、CMV、EBV、單純皰疹病毒、微小病毒B19標記物。結(jié)果在34例小兒DILI患者中，男性25例，女性9例；年齡在5個月～14歲，平均年齡（8.3±4.1）歲。平均住院日為22.0 d，其中38.24%患兒有呼吸道感染病史，35.29%患兒以惡心、消化不良等消化道癥狀為首發(fā)癥狀；肝細胞型24例（70.59%），膽汁淤積型3例（8.82%），混合型7例（20.59%）；用藥種類以抗生素為最常見（26.47%），在中草藥中以麻黃（11.76%）最常見。結(jié)論兒童DILI大多是由于治療呼吸道感染而應用的抗生素和中草藥所導致的。

藥物性肝損傷；抗生素；麻黃；兒童

藥物性肝損傷（Drug-induced liver injury，DILI）是小兒中常見的肝臟疾病，有將近20%患者可以發(fā)展成急性肝衰竭。在美國，DILI是肝臟移植的主要受試者［1，2］。相對于成人DILI的大量研究，目前對兒童DILI的研究還很缺乏。本研究對我院收治的34例小兒DILI患者的臨床資料進行了回顧性分析，總結(jié)了小兒DILI患者的年齡分布、原發(fā)疾病、用藥史、臨床表現(xiàn)及肝臟生物化學指標的變化，以期能提高臨床醫(yī)生的防范意識，減少小兒DILI的發(fā)生。

1　資料與方法

1.1研究對象收集2009年1月～2015年12月本院青少年肝病科住院的DILI患者34例，男性25例，女性9例；年齡在5個月～14歲之間，平均年齡（8.3±4.1）歲。診斷依據(jù)RUCAM量表（成人）［3］。根據(jù)Danan方案［5］標準，3型診斷標準［6］如下：肝細胞損傷型：ALT≥3 ULN，且R≥5；膽汁淤積型：ALP≥2 ULN，且R≤2；混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜R＜5。R=（ALT實測值/ALT ULN）/（ALP實測值/ALP ULN）。排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎（AIH）及常見遺傳代謝性肝病。

1.2檢測與檢查采用ELISA法檢測血清HAV、HBV、HCV、HEV標記物（北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司）或巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）、最常見的疾病，提示臨床工作者在兒童用藥時應注意此類藥物的合理應用、劑量的精準控制，以防止DILI的發(fā)生。

有研究表明聯(lián)合用藥是導致兒童DILI發(fā)生的主要原因，其中抗生素和中藥是最主要的致病藥物［7，8］。在本研究中，大部分患兒是由于應用抗生素和中藥治療呼吸道感染或者病毒性感冒而導致的DILI，而抗生素以頭孢菌素和青霉素類的應用最多見，中藥以麻黃的應用最多。呼吸道感染是兒童單純皰疹病毒、微小病毒B19標記物（重慶天海醫(yī)療設備有限公司）；使用凝血檢測儀檢測凝血功能指標（重慶天海醫(yī)療設備有限公司）；常規(guī)檢測銅藍蛋白（重慶天海醫(yī)療設備有限公司）；腹部彩超檢查（北京京科瑞達科技有限公司）；使用尿液分析儀行尿遺傳代謝病篩查（重慶天海醫(yī)療設備有限公司）或使用串聯(lián)質(zhì)譜儀行血串聯(lián)質(zhì)譜分析（上海珀金埃爾默儀器有限公司）。

2　結(jié)果

2.1一般情況在34例兒童藥物性肝損傷患者中，年齡主要集中在1～3歲，原發(fā)疾病以呼吸道感染常見，肝細胞型DILI患者顯著多于膽汁淤積型或混合型患者（表1）。

2.2相關藥物分析西藥中以應用抗生素所導致的兒童DILI最常見（表2）。導致患兒DILI的主要中藥成分為麻黃。

3　討論

在兒童時期，由于身體器官生理功能尚未發(fā)育成熟，處于不斷生長發(fā)育時期，對大多數(shù)藥物的藥效學、藥動學和不良反應與成人間有著顯著的差異，在不同的年齡組兒童之間也存在著一定的區(qū)別。兒童藥物代謝的特點決定了其對DILI的易感性和常見性。目前，由于缺乏特定的標記物，小兒DILI還沒有標準化診斷方法，診斷在很大程度上還取決于排除其他肝臟疾病，并根據(jù)用藥情況及臨床表現(xiàn)來判斷［6］。

表2　34例藥物性肝損傷患兒所服藥物情況

本研究中DILI以肝細胞型（70.59%）最多見，與成人DILI的臨床分型類似［9］，臨床首發(fā)癥狀以惡心、食欲不振等消化道癥狀（35.29%）最常見。本研究中過敏的發(fā)生率是20.59%，低于西方國家和印度的報道［10-12］，這種差異需要更多的人群研究驗證，不同的藥物種類及種族的差異也會對這種差異有影響。

中草藥在我國被人們普遍認為“毒性小”的天然藥物，因此得到廣泛的應用。然而，越來越多的中草藥和中成藥造成肝損傷的例子被報道［13，14］。在本研究中，中草藥所導致的兒童DILI有15例（44.12%），其中應用麻黃治療呼吸道感染和肺炎者有11例（73.33%）。在以往的報道中，何首烏、薄荷、黃芩、蒼耳子、穿心蓮、蝮蛇、土茯苓、雷公藤和補骨脂也可導致肝損傷［15-19］。由于中藥湯劑和中成藥中均包含很多的藥物成分，因此找出具體的致病藥物非常困難。在眾多的中草藥中，已證實甘草、牛蒡、大豆、葛根和白術(shù)對細胞色素P450有影響［15，19，20］。麻黃等中草藥對肝毒性的影響機制還需進一步的研究。

由中藥所導致的兒童DILI較西藥或聯(lián)合用藥導致者表現(xiàn)出更高水平的ALT、TBIL和較長的凝血酶原時間，肝損傷更為嚴重，住院時間更長。最近的研究表明ALT水平對于DILI患者的預后有非常大的影響［21］，且有研究表明，黃疸的程度可以作為反映DILI嚴重程度的重要指標，血清膽紅素水平越高，DILI病死率越高［22，23］。

［1］Amin MD，Harpavat S，Leung DH.Drug-induced liver injury in children.Curr Opin Pediatr，2015，27（5）：625-633.

［2］Yun Z，Li YG，Wu JB，et al.Causes，features，and outcomes of drug-inducedliverinjuryin69childrenfromChina.Gut Liver，2015，9（4）：525-533.

［3］Danan G，Benichou E.Causality assessment of adverse reactions to drugs-I.A novel method based on the conclusions of international consensus meetings：applicationto drug-inducedliver injuries.J Clin Epidemiol，1993，46（11）：1323-1330.

［4］Standardization of definitions and criteria of causality assessment of adverse drug reactions.Drug-induced liver disorders：report of an international consensus meeting.Int J Clin Pharmacol Ther Toxic，1990，28：317-322.

［5］中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝病學組.藥物性肝損傷診治指南.肝臟，2015，10：750-766.

［6］Pineiro-CarreroVM，PineiroEO.Liver.Pediatrics，2004，113：1097-1106.

［7］Andrade RJ，Lucena MI，F(xiàn)ernández MC，et al.Drug-induced liverinjury：ananalysis of 461incidences submittedtothe Spanish registry over a 10-year period.Gastroenterology，2005，129：512-521.

［8］王淑珍，高珊，劉燕敏，等.31例小兒藥物性肝損傷的臨床特點分析.中華肝臟病雜志，2012，20（3）：193-195.

［9］Kleiner DE，Chalasani NP，Lee WM，et al.Hepatic histological findingsinsuspecteddrug-inducedliverinjury：systematic evaluationandclinicalassociations.Hepatology，2014，59：661-670.

［10］Molleston JP，F(xiàn)ontana RJ，Lopez MJ，et al.Characteristics of idiosyncratic drug-induced liver injury in children：results from theDILINprospectivestudy.JPediatrGastroenterolNutr，2011，53：182-189.

［11］DevarbhaviH，KaranthD，PrasannaKS，etal.Drug-induced liver injury with hypersensitivity features has a better outcome：a single-centerexperienceof39childrenandadolescents. Hepatology，2011，54：1344-1350.

［12］Hunt CM.Mitochondrial and immunoallergic injury increase risk of positive drug rechallenge after drug-induced liver injury：a systematic review.Hepatology，2010，52：2216-2222.

［13］Schoepfer AM，Engel A，F(xiàn)attingerK，et al.Herbal does not meaninnocuous：tencases ofseverehepatotoxicityassociated withdietarysupplementsfromherbalproducts.JHepatol，2007，47：521-526.

［14］Li FY，Li J，Xiao XH.Research status of herbal drug-induced liverinjury.ChinJTraditChinMedPharmacol，2009，24：265-269.

［15］Bunchorntavakul C，Reddy KR.Review article：herbal and dietary supplementhepatotoxicity.AlimentPharmacolTher，2013，37：3-17.

［16］Skoulidis F，Alexander GJ，Davies SE.Mahuang associated acute liver failure requiring liver transplantation.Eur J Gastroenterol Hepatol，2005，17：581-584.

［17］Liu HC，Liu HY.The liver damage of herbs and the other botanical herbs.Chin Hepatol，2001，6：52-53.

［18］Nam SW，Baek JT，Lee DS，et al.A case of acute cholestatic hepatitisassociatedwiththeseedsofPsoraleacorylifolia（Boh-Gol-Zhee）.Clin Toxicol（Phila），2005，43：589-591.

［19］Dong Y，Wang J，Yang Q，et al.Current status on the interaction of cytochrome P450 and metabolism of Chinese materia medica.Chin J Inf Tradit Chin Med，2011，18：100-103.

［20］Guerra MC，Speroni E，Broccoli M，et al.Comparison between Chinese medical herb Pueraria lobata crude extract and its main isoflavone puerarin antioxidant properties and effects on rat liver CYP-catalysed drug metabolism.Life Sci，2000，67：2997-3006.

［21］Bjornsson HK，Olafsson S，Bergmann OM，et al.A prospective study on the causes of notably raised alanine aminotransferase（ALT）.Scand J Gastroenterol，2016，51（5）：594-600.

［22］Bjornsson E.Drug-induced liver injury：Hy，s rule revisited.Clin Pharmacol Ther，2006，79（6）：521-528.

［23］Verma S，Kaplowitz N.Diagnosis，management and prevention of drug-induced liver injury.Gut，2009，58：1555-1564.

（收稿：2016-03-20）

（本文編輯：陳宗炳）

Features of children with drug-induced liver injury:An analysis of 34 cases

Du Shuixian，Lu Linlin，Miao Yingxia，et al.
Medical College of Qingdao University，Qingdao 266021，Shandong Province，China Corresponding Author:Xin Yongning，E-mail:xinyongning@163.com

Drug-induced liver injury；Antibiotics；Chinese herbal medicine；Children

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.026

國家科技部十二五“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項課題（2012ZX09303-001）

266021山東省青島市青島大學（杜水仙，劉洋，苗英霞，李昌飛）；青島市市立醫(yī)院消化內(nèi)二科（蘆琳琳，宣世英，辛永寧）第一作者：杜水仙，女，24歲，碩士研究生。主要從事肝病防治研究。E-mail：15866813623@163.com

辛永寧，E-mail：xinyongning@163.com