基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方法對(duì)諶寧生教授治療黃疸用藥規(guī)律的研究*

林　嫦　熊　焰張　濤　指導(dǎo)諶寧生　董志良　銀思涵　雍蘇南　徐　艷

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南　長(zhǎng)沙410007）

基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方法對(duì)諶寧生教授治療黃疸用藥規(guī)律的研究*

林嫦熊焰△張濤指導(dǎo)諶寧生董志良銀思涵雍蘇南徐艷

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南長(zhǎng)沙410007）

目的探討湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院諶寧生教授治療黃疸用藥規(guī)律。方法基于中醫(yī)臨床科研信息一體化平臺(tái)，收集諶寧生教授門診黃疸醫(yī)案，采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法，挖掘諶寧生教授中醫(yī)藥治療黃疸的用藥、配伍規(guī)律。結(jié)果共收集有效處方123首，用藥102味，通過(guò)Liquorice2015復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)軟件進(jìn)行分析，得出諶寧生教授治療黃疸常用藥物主要有茵陳、赤芍、大黃、甘草、梔子、白花蛇舌草、丹參、郁金等，核心處方為茵陳、赤芍、大黃、白花蛇舌草、牡丹皮、梔子、丹參、郁金、石菖蒲、枳殼、連翹、甘草等，核心藥物配伍有茵陳與赤芍、赤芍與白花蛇舌草、茵陳與大黃、茵陳與梔子、茵陳與白花蛇舌草、赤芍與丹參、赤芍與大黃、赤芍與梔子等。結(jié)論本研究運(yùn)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法探索挖掘了諶寧生教授運(yùn)用中醫(yī)藥治療黃疸的用藥配伍規(guī)律，其核心用藥主要為利濕退黃藥、清熱解毒藥、活血化瘀藥等，與其“重在解毒，貴要化瘀”的治療原則相符。

數(shù)據(jù)挖掘復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)黃疸用藥規(guī)律名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)

諶寧生教授從事醫(yī)、教、研工作60余年，為湖南省首批名中醫(yī)，國(guó)家人事部、衛(wèi)生部及國(guó)家中醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)的全國(guó)第2批名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)傳承工作指導(dǎo)老師。其主攻方向?yàn)楦尾〉闹形麽t(yī)結(jié)合治療，為國(guó)家肝病中醫(yī)醫(yī)療中心學(xué)術(shù)帶頭人，對(duì)中醫(yī)藥治療黃疸，尤其是難治性黃疸頗有心得。由于中醫(yī)臨床處方數(shù)據(jù)零散，其規(guī)律總結(jié)具有模糊性和經(jīng)驗(yàn)性，如何利用好零散的醫(yī)療數(shù)據(jù)，挖掘其中內(nèi)在隱含的規(guī)律，成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)研究的難點(diǎn)。而復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)（complex network）把領(lǐng)域科學(xué)問(wèn)題建模成以節(jié)點(diǎn)與邊表示的網(wǎng)絡(luò)模型［1］，其分析方法可以幫助我們發(fā)現(xiàn)現(xiàn)實(shí)世界的復(fù)雜系統(tǒng)中各因素之間的交互規(guī)律。針對(duì)中醫(yī)處方的復(fù)雜性和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方法的可視性，基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方法的網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)已經(jīng)成為大數(shù)據(jù)時(shí)代的研究熱點(diǎn)［2］。因此，本研究基于中醫(yī)臨床科研信息一體化平臺(tái)和中醫(yī)藥防治重大疑難疾病臨床服務(wù)能力建設(shè)項(xiàng)目平臺(tái)，以湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院諶寧生教授運(yùn)用中醫(yī)藥治療黃疸的有效病例為基礎(chǔ)，采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法挖掘分析處方數(shù)據(jù)，以探索總結(jié)諶寧生教授治療黃疸的用藥配伍規(guī)律。

1　資料與方法

1.1選擇標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國(guó)家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［3］中黃疸的診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者；就診2次或2次以上，且復(fù)診時(shí)顯示有效者；驗(yàn)案中四診資料齊全，主證明確，辨證思路明確，方藥清晰者。排除標(biāo)準(zhǔn)：表現(xiàn)為黃疸的肝膽外科疾?。ㄈ绻Ｗ栊渣S疸）者；驗(yàn)案資料記載不完整，缺乏明確診斷、舌脈及具體方藥者；驗(yàn)案中夸大療效或療效不佳者。

1.2資料來(lái)源來(lái)源于湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院搭建完成的中醫(yī)藥防治重癥肝炎技術(shù)庫(kù)中所收錄諶寧生教授治療黃疸門診驗(yàn)案，時(shí)間跨度為2006年1月至2015年12月，共搜集處方146首，有效處方123首，總用藥102味。

1.3處方錄入與核對(duì)依據(jù)全國(guó)中醫(yī)藥高等教育規(guī)劃教材《中藥學(xué)》［4］和《中華人民共和國(guó)藥典》［5］對(duì)所收集處方中的藥物進(jìn)行規(guī)范化處理，如將“西茵陳”“茵陳蒿”“綿茵陳”等中藥名均規(guī)范為“茵陳”。應(yīng)用Microsoft Excel表錄入數(shù)據(jù)，建立規(guī)范的藥物數(shù)據(jù)庫(kù)，所有數(shù)據(jù)由2人2機(jī)分別輸入，完成后交叉核對(duì)，如不統(tǒng)一處進(jìn)行討論解決。

1.4分析方法中醫(yī)臨床科研信息共享系統(tǒng)是由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)開(kāi)發(fā)的一款能基于臨床數(shù)據(jù)開(kāi)展科研課題研究的軟件。本研究基于此系統(tǒng)，利用數(shù)據(jù)前處理軟件對(duì)人口學(xué)資料、方藥等數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)則、轉(zhuǎn)換和加載。利用Oracle 10 g數(shù)據(jù)庫(kù)查詢語(yǔ)言（SQL）工具對(duì)藥物使用情況進(jìn)行頻數(shù)分析。處方用藥規(guī)律采用Liquorice2015復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)軟件進(jìn)行挖掘分析。以處方為基礎(chǔ)，處方中藥物為節(jié)點(diǎn)，藥物間配伍聯(lián)系為邊，邊值表示藥物配伍的頻度，建立中藥核心網(wǎng)絡(luò)。采用多尺度骨干（mutiscale backbone）網(wǎng)絡(luò)分析方法［6］抽取核心中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖，采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)緊密度、節(jié)點(diǎn)度分析技術(shù)［7］得出中藥核心處方，同時(shí)用點(diǎn)式互信息方法［8］計(jì)算藥物的互信息值，分析常用藥對(duì)配伍規(guī)律。最后采用“人機(jī)結(jié)合，以人為主”的方法分析得出諶寧生教授治療黃疸的用藥配伍規(guī)律。

2　結(jié)　果

2.1單味藥物頻數(shù)統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表1?？偸占行幏?23首，涉及用藥102味，用藥總頻率1758味次。使用頻率前20位中藥依次為：茵陳、赤芍、大黃、甘草、梔子、白花蛇舌草、丹參、郁金、石菖蒲、虎杖、木通、枳殼、牡丹皮、半枝蓮、茯苓、葛根、地耳草、白豆蔻、生地黃、白術(shù)。此20味中藥，使用頻率達(dá)999次，占總使用頻率的56.83%。

表1　使用率最高的前20味中藥

2.2處方用藥規(guī)律復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析1）復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。采用Liquorice2015復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)軟件，選擇多尺度骨干網(wǎng)（Multiscale backbone）算法，該算法是一種基于統(tǒng)計(jì)模型的顯著邊發(fā)現(xiàn)方法，得出諶寧生教授治療黃疸核心中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析圖。結(jié)果見(jiàn)圖1。2）復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)緊密度、節(jié)點(diǎn)度分析。采用Liquorice2015復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)軟件，使用緊密度、節(jié)點(diǎn)度來(lái)衡量藥物的關(guān)聯(lián)性，確定核心處方。緊密度是應(yīng)用節(jié)點(diǎn)之間的權(quán)值來(lái)計(jì)算節(jié)點(diǎn)間的關(guān)聯(lián)性，節(jié)點(diǎn)之間交流越頻繁，緊密度就越高。所謂節(jié)點(diǎn)度是指該節(jié)點(diǎn)的連接數(shù)，即節(jié)點(diǎn)的邊數(shù)。在本文中，緊密度、節(jié)點(diǎn)度表示為藥物之間的相關(guān)性，分析得出關(guān)聯(lián)度最高的核心藥物茵陳、赤芍、牡丹皮、梔子、茯苓、大黃、丹參、生地黃、連翹、石菖蒲、黃芩、白豆蔻、甘草、白花蛇舌草、滑石、枳殼、麥冬、郁金、黃柏、白術(shù)。結(jié)果見(jiàn)表2。3）點(diǎn)式互信息方法分析。利用點(diǎn)式互信息方法分析了諶寧生教授治療黃疸的藥對(duì)之間配伍的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，互信息積分越大說(shuō)明兩個(gè)藥物之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越大。結(jié)合藥物配伍頻度和藥物互信息值大小可知諶寧生教授治療黃疸病例處方以茵陳與赤芍、赤芍與白花蛇舌草、茵陳與大黃、茵陳與梔子、茵陳與白花蛇舌草、赤芍與丹參、赤芍與大黃、赤芍與梔子等配伍為主。結(jié)果見(jiàn)表3。

圖1　核心中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析圖

表2　復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)緊密度、節(jié)點(diǎn)度分析核心藥物

3　討　論

3.1重在解毒，貴要化瘀，為黃疸治療關(guān)鍵本研究通過(guò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法，得出諶寧生教授治療黃疸常用藥物有茵陳、赤芍、大黃、甘草、梔子、白花蛇舌草、丹參、郁金、石菖蒲、虎杖、木通、枳殼、牡丹皮、半枝蓮、茯苓、葛根、地耳草、白豆蔻、生地黃、白術(shù)等，主要為利濕退黃、清熱解毒、活血化瘀藥。其中茵陳苦、辛，微寒，歸脾、胃、肝、膽經(jīng)，功能清利濕熱，利膽退黃，使?jié)駸嶂皬男”愣?，是中醫(yī)臨床治療黃疸的最常用藥物之一。赤芍味苦，微寒，入肝經(jīng)，善清熱涼血、活血化瘀，眾多學(xué)者如汪承柏等［9-10］臨床科研和諶寧生教授長(zhǎng)期臨床實(shí)踐證明赤芍對(duì)退黃有顯著療效，能改善肝臟血液循環(huán)，促進(jìn)肝功能恢復(fù)。大黃性味苦寒，功能瀉火解毒，通便逐瘀，為諶寧生教授常用退黃要藥之一，對(duì)于難治性黃疸毒邪亢盛或熱結(jié)腑實(shí)或瘀熱相結(jié)之際，使用大黃有釜底抽薪、急下存陰、推陳出新之功。諶寧生教授認(rèn)為黃疸病因病理不外乎“瘀、毒”二字，毒為病變之因，瘀為病變之本，故難治性黃疸治療原則為：重在解毒、貴要化瘀，為治療關(guān)鍵。

表3　點(diǎn)式互信息方法分析中藥配伍

3.2自擬解毒化瘀湯加減本研究通過(guò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法，結(jié)合圖1、表2結(jié)果，得出諶寧生教授治療黃疸核心處方為茵陳、赤芍、大黃、白花蛇舌草、牡丹皮、梔子、丹參、郁金、石菖蒲、枳殼、連翹、甘草。其中茵陳、梔子、大黃等同用，為《傷寒論》中茵陳蒿湯，與中醫(yī)經(jīng)典理論的闡述具有較好的吻合度，適用于黃疸身目發(fā)黃、小便短赤之陽(yáng)黃證，為治療黃疸常用基礎(chǔ)方。核心處方中茵陳清利濕熱、利膽退黃，赤芍清熱解毒、化瘀退黃、涼血活血，大黃既能泄熱通腑退黃、又涼血解毒利濕，白花蛇舌草、梔子、連翹加強(qiáng)清熱解毒退黃之效，丹參、郁金、牡丹皮活血化瘀退黃，石菖蒲芳香化濕，枳殼行氣寬胸，甘草調(diào)和諸藥，全方共奏清熱解毒、涼血活血、化瘀退黃之功。通過(guò)人機(jī)結(jié)合的方法分析得出：此核心處方為諶寧生教授自擬解毒化瘀湯［白花蛇舌草、綿茵陳、赤芍藥、田基黃、紫丹參、生梔子、生大黃、廣郁金、生枳殼、石菖蒲、木通、生甘草］加減，臨床研究表明自擬解毒化瘀湯治療熱毒黃疸重癥、重型肝炎、肝衰竭、高膽紅素血癥有顯著療效［11-12］。諶寧生教授認(rèn)為“急黃”“瘟黃”者，病因病機(jī)為濕熱毒盛，極易傳變，形成“毒瘀互結(jié)”之癥，病情兇險(xiǎn)，應(yīng)盡早用解毒化瘀湯，采取“快速截?cái)嗥鋫髯儭钡墓麛啻胧?，扭轉(zhuǎn)病機(jī)。

3.3配伍規(guī)律通過(guò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，除了上述核心處方中藥物之間配伍的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度較高外，結(jié)合藥物配伍頻度和藥物互信息值大小可知諶寧生教授治療黃疸處方中茵陳與赤芍、赤芍與白花蛇舌草、茵陳與大黃、茵陳與梔子、茵陳與白花蛇舌草、赤芍與丹參、赤芍與大黃、赤芍與梔子等配伍也有較高的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。其中茵陳與赤芍、赤芍與白花蛇舌草是最常用配伍。茵陳功能清利濕熱、利膽退黃，赤芍善清熱涼血、活血化瘀，二者均性味苦，微寒，同歸肝經(jīng)，兩者配伍既相須為用增強(qiáng)清熱之功，又互為補(bǔ)充行利濕退黃、活血化瘀之效。白花蛇舌草味苦、甘，性寒，功效清熱解毒、利濕通淋，與赤芍配伍既能增強(qiáng)清熱之力，又能解毒、涼血活血，二藥合用，尤能清熱解毒、化瘀退黃，對(duì)瘀毒較重者甚為適宜。

值得一提的是，本研究采用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法，為計(jì)算機(jī)自動(dòng)生成結(jié)果，雖然有助于發(fā)現(xiàn)中醫(yī)處方用藥的復(fù)雜規(guī)律，但是在分析研究結(jié)果時(shí)需人機(jī)結(jié)合，以人為主分析，參照臨床實(shí)際情況，如復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果提示甘草是諶寧生教授治療黃疸核心藥物，對(duì)此結(jié)果需慎重，甘草常作為調(diào)和藥，故在配伍網(wǎng)絡(luò)中出現(xiàn)頻度較高，但對(duì)退黃不是有針對(duì)性的藥物，故在表3結(jié)果中已人為剔除與甘草配伍的藥對(duì)。

本研究基于“中醫(yī)臨床科研信息一體化技術(shù)平臺(tái)”，采用Liquorice2015復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)軟件，對(duì)湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院搭建完成的中醫(yī)藥防治重癥肝炎技術(shù)庫(kù)中所收錄諶寧生教授治療黃疸123首有效處方進(jìn)行挖掘分析，研究其用藥規(guī)律，真實(shí)臨床海量數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)挖局研究，其結(jié)論更可靠，科研效率更高［13］。本研究的結(jié)果與諶老治療黃疸的臨床經(jīng)驗(yàn)和學(xué)術(shù)思想相印證，且復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方法的運(yùn)用一定程度地使諶老治療黃疸的部分隱性知識(shí)顯性化、可視化，讓臨床診療經(jīng)驗(yàn)中的內(nèi)容變得“可意會(huì)，可言傳，可解釋，可驗(yàn)證”，有利于諶老臨證經(jīng)驗(yàn)和學(xué)術(shù)思想的總結(jié)與傳承，同時(shí)也為臨床醫(yī)生提供了新的處方思路和治療方案。但由于研究數(shù)據(jù)和研究者等方面的因素，本研究結(jié)果只能體現(xiàn)諶寧生教授治療黃疸某一方面的特色，不能作為完全替代。核心處方的運(yùn)用也應(yīng)當(dāng)結(jié)合具體病癥以辨證論治。此外，隨著近20年來(lái)國(guó)家對(duì)中醫(yī)藥傳承與創(chuàng)新發(fā)展予以高度重視，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的應(yīng)用成為名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承研究的新趨勢(shì)［14］，然而以大數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)挖掘是一門涉及面廣、技術(shù)難度大的新型交叉學(xué)科［15］，目前數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)與中醫(yī)藥學(xué)的交融尚處于發(fā)展階段，要求我們?cè)趯?shí)踐研究中不斷改進(jìn)與創(chuàng)新。期待在接下來(lái)的臨床科研工作中，能夠擴(kuò)大數(shù)據(jù)樣本量，改進(jìn)數(shù)據(jù)挖掘方法，繼續(xù)將名老中醫(yī)的臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行挖掘、探討和總結(jié)，促進(jìn)名老中醫(yī)學(xué)術(shù)思想和臨證經(jīng)驗(yàn)的有效傳承和大數(shù)據(jù)時(shí)代中醫(yī)藥的創(chuàng)新與發(fā)展。

［1］Newman M.Networks：an introduction［M］．Oxford：Oxford University Press，2010：135-140．

［2］BarabásiAL，Gulbahce N，Loscalzo．Networkmedicine：a network－based approach to human disease［J］．Nature R ev Genetics，2011，12（1）：56-68．

［3］國(guó)家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)［M］.南京：南京大學(xué)出版社，1994.

［4］高學(xué)敏.中藥學(xué)［M］.北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2009.

［5］國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典（一部）［M］.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010.

［6］Serrano MA，BoguáM，Vespignani A．Extracting the multiscale backbone of complex weighted networks［J］．Proc Natl Acad SciUSA，2009，106（16）：6483-6488．

［7］宋觀禮，劉保延，王映輝.基于中醫(yī)臨床科研信息一體化技術(shù)平臺(tái)的冠心病診治規(guī)律研究［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2013， 28（5）：1247-1252.

［8］羅靜，徐浩，周雪忠.基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的不穩(wěn)定型心絞痛中藥配伍應(yīng)用規(guī)律研究［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，34（12）：1420-1424.

［9］朱云.汪承柏教授重劑治黃經(jīng)驗(yàn)介紹［C］.中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)方藥量效研究分會(huì)，第四次方藥量效關(guān)系與合理應(yīng)用研討會(huì)暨方藥用量培訓(xùn)班論文匯編，2013：2.

［10］朱云.汪承柏教授重用行氣活血藥治療重度黃疸肝病經(jīng)驗(yàn)［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2011，21（2）：105-108.

［11］胡金滿，劉尚貴，諶寧生.解毒化瘀湯治療病毒性肝炎高膽紅素血癥30例臨床研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2004，14（1）：3-5.

［12］胡金滿，諶寧生，謝靜.解毒化瘀湯治療肝炎高膽紅素血癥并發(fā)內(nèi)毒素血癥的臨床研究［J］.湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2003，23（2）：29-30.

［13］宋觀禮，張潤(rùn)順，劉保延.真實(shí)世界中醫(yī)臨床診療信息數(shù)據(jù)化實(shí)施與質(zhì)量控制［J］.中醫(yī)雜志，2015，56（3）：198-201.

［14］潘文，程濤，牛崇信.大數(shù)據(jù)時(shí)代中醫(yī)藥信息的應(yīng)用［J］.中國(guó)中醫(yī)藥圖書(shū)情報(bào)雜志，2014，38（1）：2-4.

［15］秦文哲，陳進(jìn)，董力.大數(shù)據(jù)背景下醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)挖掘的研究進(jìn)展及應(yīng)用［J］.中國(guó)胸心血管外科臨床雜志，2016，23（1）：55-60.

R249.8

A

1004-745X（2016）09-1696-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.09.015

2016-05-23）

·證治探討·

中醫(yī)藥部門公共衛(wèi)生專項(xiàng)——中醫(yī)藥防治重大疑難疾病臨床服務(wù)能力建設(shè)項(xiàng)目（2100409）

（電子郵箱：xiongyan878@126.com）