黃芪注射液輔助治療在早期高危子宮內(nèi)膜癌化療增效減毒的研究

常培江 張國英 欒福玉

（山東省青島市膠州中心醫(yī)院，山東　膠州266300）

黃芪注射液輔助治療在早期高危子宮內(nèi)膜癌化療增效減毒的研究

常培江 張國英 欒福玉

（山東省青島市膠州中心醫(yī)院，山東膠州266300）

目的觀察黃芪注射液輔助治療在早期高危子宮內(nèi)膜癌化療增效減毒的作用及對CA125與HE4的影響。方法收集我院2014年1月至2015年5月確診為早期高危子宮內(nèi)膜癌患者109例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為2個組別，即化療組51例和黃芪輔助化療組58例。結(jié)果化療前，兩個組別血清CA125和HE4、骨髓抑制狀況、KPS評分和生活質(zhì)量無顯著差異（P＞0.05），化療后，兩個組別的血清CA125和HE4均有降低（P＜0.05），骨髓抑制增高（P＜0.05），KPS評分和生活質(zhì)量降低（P＜0.05），與化療組比，黃芪輔助化療組血清CA125和HE4降低明顯（P＜0.05），骨髓抑制減輕（P＜0.05），胃腸道不良反應(yīng)明顯降低（P＜0.05），KPS評分和生活質(zhì)量增高（P＜0.05）。結(jié)論黃芪注射液輔助化療早期高危EC不僅可通過降低外周血CA125和HE4水平達(dá)到抗癌作用，還可以通過提高患者對化療的耐受，降低化療不良反應(yīng)，達(dá)到提高患者生存質(zhì)量的作用。

早期高危子宮內(nèi)膜癌黃芪注射液化療CA125 HE4

子宮內(nèi)膜癌（EC）是指原發(fā)在子宮內(nèi)膜的一組上皮性惡性腫瘤，其中子宮內(nèi)膜腺體的腺癌最常見，不到女性全身惡性腫瘤的10%，為女性生殖道惡性腫瘤1/3，絕經(jīng)后的中老年婦女是EC的高發(fā)人群。國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟依據(jù)手術(shù)病理分期和復(fù)發(fā)的危險程度，將早期EC劃分為低危、中危和高危3種。目前臨床治療EC方式主要依賴手術(shù)，借鑒化療在晚期或復(fù)發(fā)腫瘤治療有明顯優(yōu)勢，早期高危EC患者術(shù)后輔助化療可明顯收益，術(shù)后輔助化療早期高危EC患者5年無病生存期與總生存期顯著高于單純手術(shù)組，所以早期高危EC術(shù)后行輔助化療得到較多關(guān)注和研究［1-3］。以往研究發(fā)現(xiàn)黃芪注射液在一些惡性腫瘤輔助化療中獲得了較好的效果［4-5］，本課題擬采用癌抗原（CA125）、人附睪蛋白4（HE4）［6-7］及骨髓抑制程度評估黃芪注射液輔助化療的療效。同時觀察兩組不良反應(yīng)?，F(xiàn)將研究結(jié)果報告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇膠州中心醫(yī)院2014年1月至2015年5月確診為早期高危EC患者109例。試驗(yàn)程序經(jīng)膠州中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為化療組51例，黃芪輔助化療組58例。化療組年齡（62.31±10.72）歲，體質(zhì)量指數(shù)（22.43±0.91）kg/m2。臨床分期：Ⅰa10例，Ⅰb13例，Ⅱa 15例，Ⅱb13例。黃芪輔助化療組年齡（63.00±9.04）歲，體質(zhì)量指數(shù)（22.74±1.12）kg/m2。臨床分期：Ⅰa 13例，Ⅰb 14例，Ⅱa 15例，Ⅱb 16例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2病例選擇EC診斷標(biāo)準(zhǔn)：絕經(jīng)后陰道流血或圍絕經(jīng)期患者以不規(guī)則陰道流血、經(jīng)期延長或經(jīng)量增多；疼痛呈頑固性及進(jìn)行性加重，伴有下腹墜脹痛或腰骶部酸痛；分段診刮術(shù)、吸取內(nèi)膜取樣或?qū)m腔鏡檢查證實(shí)；超聲診斷子宮內(nèi)膜厚度≥5mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）精神異常，存在心理或認(rèn)知功能障礙者；2）合并嚴(yán)重的心、腦、腎和肝功能障礙者，合并其他惡性腫瘤者；3）不接受治療者，資料不完整者；4）哺乳或孕婦?；熛嚓P(guān)的納入標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡＞18歲；2）簽署知情同意書，依從性良好并自愿合作者；3）預(yù)期生存期≥3個月；4）化療前血常規(guī)WBC≥4×109/L，血小板≥10×109/L，血紅蛋白≥80 g/L；無化療禁忌癥者。

1.3治療方法兩組患者均采用兩期手術(shù)治療。Ⅰ期行筋膜外子宮切除+雙附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清除術(shù)，Ⅱ期行廣泛性子宮切除+雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清除術(shù)?；熃M根據(jù)患者病情和經(jīng)濟(jì)狀況給予環(huán)磷酰胺+阿霉素+順鉑、環(huán)磷酰胺+順鉑及紫杉醇+卡鉑，其中環(huán)磷酰胺500 mg/m2（靜脈推注）、阿霉素506 mg/m2（靜脈推注）、順鉑65 mg/m2（靜脈滴注）、紫杉醇140 g/m2（溶解到0.9%氯化鈉注射液500mL中3 h滴注完畢）和卡鉑350 mg/m2（溶解到0.9%氯化鈉注射液500mL中滴注），7～8 d為1個療程，間隔4～5周開始下1個療程。黃芪輔助化療組在化療組基礎(chǔ)上給予黃芪注射液（批號20140201，神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，10mL/支），每日靜脈滴注20mL（取20mL溶解至250mL的0.9%氯化鈉注射液），化療開始的第1日使用，連續(xù)應(yīng)用2個月。兩個組別的化療3～6個療程。

1.4觀察項(xiàng)目及評定標(biāo)準(zhǔn)分別在化療前和末次化療后第9日采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法檢測血清CA125和HE4，骨髓抑制，世界衛(wèi)生組織生活質(zhì)量量表（KPS）［8］。KPS分?jǐn)?shù)越低提示生活質(zhì)量越低，100分正常，0分死亡。FACT-P生活質(zhì)量量表［9］以問卷調(diào)查的方式對患者的7項(xiàng)身體狀況、6項(xiàng)感情狀況、7項(xiàng)社交/家庭狀況、7項(xiàng)功能狀況以及與醫(yī)生關(guān)系等進(jìn)行評估，每個問題分別用0～4分回答。0：一點(diǎn)也不；1：有一點(diǎn)；2：有些；3：相當(dāng)；4：非常，身體狀況、感情狀況越低越好；社交/家庭狀況、功能狀況和與醫(yī)生的關(guān)系越高越好。骨髓抑制程度判斷標(biāo)準(zhǔn)［10］：依據(jù)血紅細(xì)胞、白細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板和出血情況將骨髓抑制分為5個級別，即0～Ⅳ級，判斷標(biāo)準(zhǔn)可見表1。

表1　骨髓抑制程度

1.5統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS7.0統(tǒng)計軟件處理。計量資料以（表示，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，組間比較采用χ2或t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1兩組化療前后血清CA125和HE4比較見表2?；熐?，兩個組別血清CA125和HE4無顯著差異（P＞0.05），化療后，兩個組別的血清CA125和HE4均有降低（P＜0.05），與化療組比，黃芪輔助化療組血清CA125和HE4降低明顯（P＜0.05）。

表2　兩組化療前后血清CA125和HE4比較（

表2　兩組化療前后血清CA125和HE4比較（

與本組化療前比較，*P＜0.05；與化療組化療后比較，△P＜0.05。下同。

組　別　時間CA125（U/mL）HE4（pmol/L）黃芪輔助化療組　化療前53.82±7.61 557.45±99.42（n＝58）　化療后24.50±8.72*△345.10±140.02*△化療組　化療前52.15±10.17 523.45±105.84（n＝51）　化療后34.22±10.41*401.54±134.21*

2.2兩組化療前后的骨髓抑制程度比較見表3?；熐?，兩組的骨髓抑制狀況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），化療后，兩組的骨髓具有不同程度的損害（P＜0.05）。與化療組比，黃芪輔助化療組化療后骨髓抑制為0度的患者例數(shù)較多（P＜0.05），Ⅱ度損害的例數(shù)較少（P＜0.05）。

表3　兩組化療前后骨髓抑制程度比較（n）

2.3兩組化療后的胃腸道不良反應(yīng)比較見表4。化療前，兩個組別沒有明顯的胃腸道不良反應(yīng)，化療后，兩個組別均出現(xiàn)不同程度的胃腸道不良反應(yīng)。與化療組比，黃芪輔助化療組的胃腸道不良反應(yīng)明顯降低（P＜0.05）。

表4　兩組化療后胃腸道不良反應(yīng)比較（n）

2.4兩組化療前后的生存質(zhì)量KPS評分和FACT-P生活質(zhì)量量表評分見表5?；熐?，兩個組別的KPS評分和生活質(zhì)量無顯著差異（P＞0.05），化療后，兩個組別的KPS評分和生活質(zhì)量均有不同程度的降低（P＜0.05）。但與化療組比，黃芪輔助化療組化療后的KPS評分和生活質(zhì)量較高（P＜0.05）。

表5　兩組化療前后生存質(zhì)量KPS評分及FACT-P生活質(zhì)量量表比較（

表5　兩組化療前后生存質(zhì)量KPS評分及FACT-P生活質(zhì)量量表比較（

組　別　時間KPS評分　身體狀況　感情狀況　社交/家庭狀況　功能狀況　與醫(yī)生關(guān)系黃芪輔助化療組　化療前（n＝58）　化療后化療組　化療前95.01±7.42 18.94±1.77 5.31±1.73 84.71±7.62*△11.37±2.11*△7.52±1.13*△94.65±8.13 9.13±1.02 5.54±1.53 14.40±3.07 13.80±2.84*△14.72±2.03 12.24±2.15 8.26±1.51 11.52±1.33*△7.94±0.95*△12.04±1.53 8.48±1.92（n＝58）　化療后80.7±11.6*12.1±1.5*8.0±1.3*12.4±1.5*10.2±1.8*7.4±1.5*

3　討　論

CA125是糖蛋白的一種，主要表達(dá)在胸膜、心包膜和腹膜等體腔上皮細(xì)胞，自細(xì)胞內(nèi)合成，分泌進(jìn)入體腔。CA125是目前研究較深入的血清腫瘤標(biāo)志物，血清CA125升高較腫瘤檢測陽性最早可近6個月，因此CA125常用于大規(guī)模篩查高危人群、惡性腫瘤病情監(jiān)測和化療效果評估等［11-13］。

HE4是分泌性糖蛋白，HE基因主要在附睪、輸卵管、子宮內(nèi)膜和宮頸的上皮組織表達(dá)。本課題結(jié)果顯示HE4在早期高危EC患者血清中高表達(dá)，可能受到子宮內(nèi)膜癌組織特異性因子的影響誘發(fā)了HE4基因轉(zhuǎn)錄活性異常，或HE4可能與天然免疫有關(guān)，惡性腫瘤降低了機(jī)體的免疫功能。與CA125相似，HE4也作為篩查高危人群、惡性腫瘤診斷和化療效果評估的重要生物學(xué)指標(biāo)，而且也有臨床研究顯示，CA125和HE4與子宮內(nèi)膜癌的病理分期、肌層浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，分期越高、肌層浸潤越深和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的外周血清的CA125和HE4水平越高。因此，常有研究將兩者聯(lián)合診斷惡性腫瘤，評估放化療方案［13-15］。

本課題結(jié)果顯示黃芪注射液在輔助化療中，可明顯降低早期高危EC外周血的CA125和HE4水平，提示黃芪注射液輔助治療早期高危EC具有明顯的增效作用，與文獻(xiàn)結(jié)果相似［16-18］。體外試驗(yàn)也顯示黃芪可明顯降低腹膜間皮細(xì)胞的CA125水平，與黃芪保護(hù)腹膜結(jié)構(gòu)和功能及減輕腹透液對巨噬細(xì)胞的抑制作用相關(guān)，另外也存在黃芪具有直接抗癌效應(yīng)的機(jī)理［19-20］：1）黃芪富含硒，硒具有明確的抑制癌細(xì)胞氧化磷酸化作用，激活增強(qiáng)SOD活性，刺激免疫球蛋白和抗體產(chǎn)生；2）黃芪中的黃酮可降解細(xì)胞脂質(zhì)過氧化物，阻斷自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，降低過氧化物損傷細(xì)胞和致突變作用，抑制癌變過程；3）黃芪通過參與調(diào)控免疫系統(tǒng)和細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，如誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2與IFN，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，達(dá)到殺滅癌細(xì)胞或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡。

另一方面，減輕化療的骨髓抑制和胃腸道不良反應(yīng)是腫瘤研究的關(guān)鍵問題，對早期高危EC術(shù)后化療也不例外。中醫(yī)認(rèn)為腫瘤發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)為正虛，如《內(nèi)經(jīng)》所述“正勝則邪退，邪盛則正衰”。早期高危EC雖然沒有出現(xiàn)乏力，但已有食少、舌淡和脈虛的癥狀，而且化療是熱毒之品，再加上手術(shù)損傷等也可損傷正氣，降低抵抗力，導(dǎo)致正氣虧損，容易招致外邪侵襲。黃芪，性味甘、溫，可入肺和脾經(jīng)，作為補(bǔ)氣養(yǎng)血之品，含有黃芪多糖、黃芪皂苷、黃酮和氨基酸等多種有效成分，因此具有多種功效，如補(bǔ)氣固表，增強(qiáng)免疫力，增強(qiáng)食欲，促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù)和利尿排毒的作用，已有大量文獻(xiàn)顯示黃芪在輔助化療減輕化療的不良反應(yīng)，如李惠等［20-24］使用黃芪注射液或含有黃芪的中藥湯劑聯(lián)合化療治療胃癌、中晚期非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤患者。結(jié)果顯示，與單獨(dú)化療組比，聯(lián)合化療組的治療效果明顯提高，且聯(lián)合化療組的毒副作用明顯降低，患者的生活質(zhì)量明顯改善。黃芪注射液在降低化療的骨髓抑制和胃腸道不良反應(yīng)的可能機(jī)理具體表現(xiàn)在以下幾方面［19-23］：1）在補(bǔ)血方面，黃芪具有促進(jìn)血細(xì)胞生成、發(fā)育和成熟作用，與黃芪促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)cAMP水平增加有關(guān)，CAMP可促進(jìn)骨髓細(xì)胞分裂分化；2）黃芪具有抑制血小板聚集效果，通過抑制血小板鈣調(diào)蛋白，抑制磷酸二酯酶的活性，增加血小板內(nèi)cAMP數(shù)量，cAMP可抑制血小板聚集；3）黃芪的多糖成分可明顯促進(jìn)機(jī)體抗體生成，促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞細(xì)胞毒功能；4）黃芪具有明顯的正性肌力作用，直接擴(kuò)張外周血管與冠狀動脈，增加心臟輸出量；5）黃芪中的黃芪皂苷和黃酮可升高白細(xì)胞，黃芪皂苷和多糖也可增高血紅蛋白和紅細(xì)胞；6）黃芪還可保護(hù)肝和腎，穩(wěn)定肝腎功能，防止肝糖原減少及防止肝臟受化療藥物和肝炎病毒損害的作用，降低化療對肝腎的損害。

綜上所述，黃芪注射液輔助化療早期高危EC具有兩方面的作用，不僅可通過降低外周血CA125和HE4水平達(dá)到抗癌增效的作用，還可以通過提高患者對化療的耐受，降低和減輕了化療的不良反應(yīng)，保護(hù)骨髓造血功能，達(dá)到提高了患者生存質(zhì)量的作用。因此，黃芪注射液輔助化療有助于提高早期高危EC化療效果，減輕不良反應(yīng)，值得進(jìn)一步研究。

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