直腸癌新輔助放化療的探索

李帥　金晶

?綜述?

直腸癌新輔助放化療的探索

李帥金晶

對于局部晚期直腸癌，美國NCCN指南或歐洲ESMO指南均推薦術前放療或放化療聯(lián)合全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）作為標準的治療模式，使局部晚期直腸癌的治療療效取得了顯著提高。為進一步降低遠處轉移率、提高生存率，目前對多種新輔助治療的模式展開了探索，并取得初步成效。

直腸腫瘤； 治療； 抗腫瘤聯(lián)合化療方案； 放射療法，計算機輔助

美國臨床腫瘤協(xié)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）成立于1964年，致力于通過研究、學習交流提高對腫瘤的預防和診治水平。每年會議會有來自世界各地的25000專業(yè)人員參與學習研討，2015年的主題為啟示和創(chuàng)新：將數(shù)據(jù)轉換為學習，目的是改善病人護理在全球范圍內通過分享知識的應用，共享資源、分享腫瘤方面前沿的專業(yè)觀點。2015美國臨床腫瘤大會于2015年5月29日至6月2日在美國、芝加哥、邁阿密展覽中心召開。

放射治療是腫瘤三大傳統(tǒng)治療方式之一。在此次ASCO會議中，關于結直腸癌的放療研究共有9項成果進行了口頭匯報，而FOWARC研究為唯一一項來自中國的多中心研究，由中山六院汪建平教授牽頭完成，該研究主要納入距肛門口12 cm以內的Ⅱ/Ⅲ期局部晚期直腸癌患者，年齡為18～75歲，ECOG評分0～1分，符合入組條件患者共495例，該研究共隨機非為3組，第一組為De Gramont方案化療+放療組，該方案中De Gramont方案主要為5-Fu聯(lián)合亞葉酸鈣方案，共5個周期，而放療在第二周期化療第一天開始實行，放療劑量為46～50.4 Gy；第二組為FOLFOX方案化療+放療組，化療周期數(shù)及放療劑量與第一組相同；第三組為單純FOLFOX方案化療組，化療周期數(shù)為4～6個周期，而是否需放療由治療醫(yī)師決定。三組方案新輔助治療完成后均進行全直腸系膜切除（total mesorectal excision，TME）手術，術后進行與新輔助治療方案相同的輔助化療共7個周期。該研究的首要研究終點為無病生存期（disease free survival，DFS）；次要研究終點包括病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）、R0切除率及治療毒性等，在放療完成率方面，5-Fu+放療組和FOLFOX+放療組分別為86.8%和92.0%，兩組差異無顯著統(tǒng)計學意義，而FOLFOX+放療組在Ⅲ/Ⅳ度白細胞減少、放射性皮炎、直腸炎發(fā)生率有一定程度增加。在療效方面，5-Fu+放療組、FOLFOX+放療組、FOLFOX組的R0切除率分別為90.1%、88.2%、和91.2%，差異無顯著統(tǒng)計學意義，而5-Fu+放療組、FOLFOX+放療組、FOLFOX組患者的降期率（ypT0-2N0率）分別為37.6%、57.8%、和35.8%；結果顯示FOLFOX+放療組優(yōu)于5-Fu+放療組，同時在pCR方面亦得到了相似的結果：FOLFOX+放療組vs 5-Fu+放療組為28.0% vs 14.3%，單純FOLFOX化療方案的pCR率為6.1%。而該研究的主要終點指標DFS結果本次尚未報道。該研究為國內首個關于結直腸癌的多中心隨機對照研究，4年完成入組，而研究結果中，F(xiàn)OLFOX化療組患者pCR率達6.1%，而其降期率為35.8%，且該組患者術后并發(fā)癥相對較低，故是否可篩選低?；颊咝行螺o助化療亦可為之后的研究提供參考。同時該研究中，F(xiàn)OLFOX方案+放療組的pCR率為28%，遠遠高于目前Ⅲ期隨機對照研究結果，而該研究方案亦與目前各項指南推薦的術前新輔助治療方案不同。故該研究的長期隨訪結果非常值得期待。

眾所周知，目前在結腸癌中術后輔助化療一直作為降低遠處轉移、提高生存的重要手段已獲得多項研究結果證實［1-3］。但對于直腸癌完成術前放化療后行術后輔助化療的作用一直存在爭議。先后有4項Ⅲ期臨床研究比較了局部晚期直腸癌患者術前放化療聯(lián)合根治術后輔助化療的作用，2015年的一項納入上述4個研究患者的薈萃分析進一步得出了相似的結論：同步放化療后分期為ypTNMⅡ和Ⅲ期的直腸癌患者，不能從氟尿嘧啶為基礎的術后化療獲益。但是也有專家質疑，上述4個研究中輔助化療組患者完成足量化療的比例在43%～73.6%之間，完成率低可能限制了療效的提高［4］。盡管目前全直腸系膜切除術（TME手術）為直腸癌的標準治療手段，但術后仍有一定比例的并發(fā)癥，如吻合口瘺、泌尿功能及消化功能障礙等［5-6］，這些毒副反應限制了患者繼續(xù)術后輔助化療，且有部分患者認為自己根治術后已無腫瘤殘存，輔助化療并無法獲益，整體對化療的依從性較差；加之輔助化療仍有相當高比例的治療毒性，以上種種原因均造成目前輔助化療完成率低的狀況。

如何提高化療強度、從而可能影響長期生存，是目前研究的方向。早在2009年，西班牙的GCR-Ⅱ研究旨在研究新輔助化療對比輔助化療在局部晚期直腸癌中的作用。該研究對比了FOLFOX新輔助化療+術前同步放化療+ TME手術與術前同步放化療+TME手術+術后輔助化療的完成率和近期療效，該研究中，4周期FOLFOX方案新輔助化療的完成率達96%，而FOLFOX方案輔助化療完成率僅為71%，兩組患者的pCR率無顯著差異，盡管2014年該研究的長期隨訪結果顯示，兩組患者的5年DFS、總生存期（overall survival，OS）差異均無顯著統(tǒng)計學意義，但新輔助化療組患者的治療毒副反應明顯低于輔助化療組（19% vs 54%，P=0.0004），且新輔助化療組患者雖然延長了放化療至手術時間，但并未影響患者整體治療療效［7-8］。

盡管目前有研究結果顯示延長同步放化療與手術間歇期可提高降期率和pCR率，但對長期生存尚無肯定療效［9-11］。如果在術前放化療后添加新輔助化療既延長了放化療與手術間隔，又提高了化療依從性和治療的強度，但是間隔期內進行幾個周期化療會獲得最佳效果，而且增加手術間隔是否增加了放化療造成的盆腔纖維化、增加手術難度，尚未可知。2015年紐約紀念醫(yī)院發(fā)起的新輔助放化療后增加新輔助化療+TME的多中心、非隨機、Ⅱ期隊列研究，該研究共納入了美國及加拿大17個臨床治療中心的共259例局部晚期直腸癌患者，該研究共分為四組，分別在放化療完成后添加0、2、4、6周期FOLFOX方案的新輔助化療，該研究的首要終點為pCR，研究結果顯示，隨著新輔助化療周期數(shù)的增加，各組患者pCR率亦隨之增加（18% vs 25% vs 30% vs 38%，P=0.0036），術中發(fā)現(xiàn)盆腔纖維化隨之增加但是手術難度并沒有增加。該研究為探索性、非隨機對照研究，各組間存在選擇偏倚，但仍為之后的新輔助治療模式提供了經驗［12］。

既然長程同步放化療聯(lián)合新輔助化療可提高pCR率，那么短程放療聯(lián)合新輔助化療是否會有類似的療效呢？波蘭的RAPIDO研究對這一構想進行了初步詮釋，該研究共納入540例局部晚期直腸癌（經MRI檢查考慮為cT3/4或LN+或EMVI+）患者，隨機分為長程同步放化療組和短程治療組，長程同步放化療組治療方案為希羅達同步放化療（放療劑量：45～50 Gy/25 F，同步化療劑量：卡培他濱825 mg/m2，Bid，d1～35）聯(lián)合TME手術及術后CAPOX方案化療（具體劑量：奧沙利鉑：130 mg/m2，d1；卡培他濱：1000 mg/m2，Bid，d1～35，但具體實施由各中心決定），而短程治療組治療方案為5 Gy×5 F短程放療后行6周期CAPOX方案新輔助化療聯(lián)合TME手術［13］。目前該研究已基本完成入組，在2016年的ASCO-GI會議上作者對該研究進行了初期結果的匯報，在R0切除率方面，短程治療組與長程同步放化療組相似（77% vs 71%，P=0.081），而在術后pCR率方面亦差異無顯著統(tǒng)計學意義（16% vs 12%，P=0.17），而兩組患者3年DFS亦差異無顯著統(tǒng)計學意義（P=0.85）該研究另人關注的結果體現(xiàn)在治療毒性及3年總體OS方面，短程放療組在總體急性毒性（75% vs 83%，P=0.006）及3年OS（73% vs 65%，P=0.046）均優(yōu)于長程同步放化療組。

目前，隨著對局部晚期直腸癌的研究不斷深入，放化療聯(lián)合的方式日趨多樣化，有些研究的初步結果已在國際會議上進行了初步報道，同時在Clinical Trail注冊的關于局部晚期直腸癌新輔助治療模式亦多種多樣，如表1所示。

隨著我國腫瘤治療水平的提高，放射治療在腫瘤治療中占據(jù)重要地位，而在ASCO中消化道腫瘤精彩報告中，中國人身影日趨活躍，向世界展示了我國的腫瘤治療的綜合水平，同時隨著新的治療方案的臨床應用實踐，必將造福于廣大腫瘤患者。

［ 1 ］ Andre T， Boni C， Navarro M， et al. Improved overall survival with oxaliplatin， fluorouracil， and leucovorin as adjuvant treatment in stage Ⅱ or Ⅲ colon cancer in the MOSAIC trial［J］. J Clin Oncol，2009， 27（19）: 3109-3116.

［ 2 ］ Haller DG， Tabernero J， Maroun J， et al. Capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage Ⅲ colon cancer［J］. J Clin Oncol， 2011， 29（11）: 1465-1471.

表1　Clinical Trail注冊的局部晚期直腸癌新輔助放化療模式的Ⅱ/Ⅲ期研究

［ 3 ］ Yothers G， O′Connell MJ， Allegra CJ， et al. Oxaliplatin as adjuvant therapy for colon cancer: updated results of NSABP C-07 trial，including survival and subset analyses［J］. J Clin Oncol， 2011， 29（28）: 3768-3774.

［ 4 ］ Breugom AJ， Swets M， Bosset JF， et al. Adjuvant chemotherapy after preoperative （chemo） radiotherapy and surgery for patients with rectal cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data［J］. Lancet Oncol， 2015， 16（2）: 200-207.

［ 5 ］ Borowski DW， Bradburn DM， Mills SJ， et al. Northern Region Colorectal Cancer Audit G: Volume-outcome analysis of colorectal cancer-related outcomes. Br J Surg， 2010， 97（9）: 1416-1430.

［ 6 ］ Paun BC， Cassie S， MacLean AR， et al. Postoperative complications following surgery for rectal cancer［J］. Ann Surg， 2010， 251（5）: 807-818.

［ 7 ］ Fernandez-Martos C， Garcia-Albeniz X， Pericay C， et al. Chemoradiation， surgery and adjuvant chemotherapy versus induction chemotherapy followed by chemoradiation and surgery: long-term results of the Spanish GCR-3 phase Ⅱ randomized trialdagger［J］. Ann Oncol， 2015， 26（8）: 1722-1728.

［ 8 ］ Fernandez-Martos C， Pericay C， Aparicio J， et al. Phase Ⅱ， randomized study of concomitant chemoradiotherapy followed by surgery and adjuvant capecitabine plus oxaliplatin （CAPOX） compared with induction CAPOX followed by concomitant chemoradiotherapy and surgery in magnetic resonance imaging-defined， locally advanced rectal cancer: Grupo cancer de recto 3 study［J］. J Clin Oncol， 2010，28（5）: 859-865.

［ 9 ］ Francois Y， Nemoz CJ， Baulieux J， et al. Influence of the interval between preoperative radiation therapy and surgery on downstaging and on the rate of sphincter-sparing surgery for rectal cancer: the Lyon R90-01 randomized trial［J］. J Clin Oncol， 1999， 17（8）: 2396.

［ 10 ］ Glehen O， Chapet O， Adham M， et al. Long-term results of the Lyons R90-01 randomized trial of preoperative radiotherapy with delayed surgery and its effect on sphincter-saving surgery in rectal cancer［J］. Br J Surg， 2003， 90（8）: 996-998.

［ 11 ］ Sloothaak DA， Geijsen DE， van Leersum NJ， et al. Optimal time interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery for rectal cancer［J］. Br J Surg， 2013， 100（7）: 933-939.

［ 12 ］ Garcia-Aguilar J， Chow OS， Smith DD， et al. Effect of adding mFOLFOX6 after neoadjuvant chemoradiation in locally advanced rectal cancer: a multicentre， phase 2 trial［J］. Lancet Oncol， 2015，16（8）: 957-966.

［ 13 ］ Nilsson PJ， van Etten B， Hospers GA， et al. Short-course radiotherapy followed by neo-adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer--the RAPIDO trial［J］. BMC Cancer， 2013， 13: 279.

The exploration on neoadjuvant chemoradiation for the treatment of rectal cancer

Li Shuai， Jin Jing.
Department of Radiotherapy， National Cancer Center/Cancer Hospital， Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College， Beijing 100021， China

Jin Jing， Email: jingjin1025@163. com

Neoadjuvant radiotherapy or chemoradiotherapy combined with total mesorectal excision （TME） surgery have been recommend for local advanced rectal cancer in NCCN/ESMO guidelines，Because those treatments have improved the outcomes for local advanced rectal cancer patients. In order to decrease the distant metastasis and increase the survival rate for those patients， there are more and more researches which arranged the radiotherapy and chemotherapy in different ways. What is so exciting is that the preliminary result is quite well.

Rectal neoplasms； Therapy； Antineoplastic combined chemotherapy protocols；Radiotherapy， computer-assisted

2016-05-11）

（本文編輯：楊明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.04.013

國家自然科學基金資助項目（No.81272510）

100021 北京，國家癌癥中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院放療科

金晶，Email：jingjin1025@163.com

李帥， 金晶. 直腸癌新輔助放化療的探索［J/CD］. 中華結直腸疾病電子雜志， 2016， 5（4）: 341-343.