孫宏劭，顧　偉，邵明雯，楊　艷，封書(shū)德，徐有坤，劉祖德

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臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)

多西他賽聯(lián)合順鉑替吉奧治療伴有腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌25例

孫宏劭1，顧偉1，邵明雯1，楊艷1，封書(shū)德1，徐有坤1，劉祖德2

胃癌；腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；新輔助化療

胃癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。盡管隨著治療手段的日益豐富和改進(jìn)，其預(yù)后仍然較差，在確診時(shí)仍有50%的患者無(wú)法通過(guò)手術(shù)進(jìn)行腫瘤的切除，且多發(fā)生局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移。有20%的進(jìn)展期胃癌患者伴有腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(para-aortic lymph node metastasis，PAND)[1-3]。我院2009-12至2014-05采用多西他賽聯(lián)合順鉑和替吉奧(DCS)對(duì)伴有腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌患者進(jìn)行術(shù)前新輔助化療，取得較好療效。

1　臨床資料

1.1一般資料胃癌25例，男18例，女7例，年齡40～65歲，平均52.4歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)組織學(xué)確認(rèn)為胃腺癌；(2)腹部CT提示腹主動(dòng)脈旁有大于1 cm以上,有2個(gè)或2個(gè)以上的腫大淋巴結(jié)；(3)腹腔鏡檢查未發(fā)現(xiàn)有腹膜轉(zhuǎn)移；(4)ECOG體力狀況評(píng)分為0-1級(jí)；(5)未進(jìn)行過(guò)放、化療治療；(6)心、肺、肝、腎和骨髓造血功能正常。

1.2治療方法具體化療方案為替吉奧膠囊40 mg/m2，分2次，早、晚餐后口服，共2周；第1、15天分別靜脈滴注多西他賽40 mg/m2，順鉑40 mg/m2，每28 d重復(fù)一次。化療過(guò)程中常規(guī)使用止吐藥物，并根據(jù)病情需要使用升白細(xì)胞和升血小板藥物。定期復(fù)查血常規(guī)、肝、腎功能及心電圖，記錄不良反應(yīng)?；颊咝g(shù)前至少需完成2周期的化療。

1.3評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)每個(gè)化療周期后進(jìn)行CT和電子胃鏡復(fù)查評(píng)價(jià)，對(duì)所有病例原發(fā)灶按照RECIST1.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，轉(zhuǎn)移灶按照日本胃癌研究協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。毒副反應(yīng)按WHO分為0～Ⅳ級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4外科手術(shù)在進(jìn)行2個(gè)周期的DCS方案化療后，常規(guī)檢查胸腹部CT,電子內(nèi)窺鏡來(lái)評(píng)價(jià)手術(shù)切除的可能性，達(dá)到切除標(biāo)準(zhǔn)，將于第2個(gè)化療周期的4周后完成手術(shù)。根據(jù)病變的部位和范圍選擇手術(shù)方式，但切緣必須大于腫瘤邊緣3 cm以上，同時(shí)切除腫瘤周?chē)譂?rùn)病灶，按標(biāo)準(zhǔn)行D2根治術(shù)加PAND切除[2]。

1.5病理檢查所有手術(shù)切除標(biāo)本均進(jìn)行病理學(xué)檢查，病理科醫(yī)師按照日本胃癌研究協(xié)會(huì)制定的化療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)判[3]，即按照腫瘤壞死和消失的程度進(jìn)行分級(jí)。0級(jí)：無(wú)腫瘤壞死及細(xì)胞結(jié)構(gòu)的變化；1a級(jí)：腫瘤壞死或消失小于整個(gè)腫瘤體積的1/3或者有明顯的細(xì)胞或結(jié)構(gòu)的改變；1b級(jí)：腫瘤的壞死或消失小于整個(gè)腫瘤體積的2/3；2級(jí)：腫瘤的壞死或消失大于整個(gè)腫瘤體積的2/3，還有明顯腫瘤細(xì)胞殘留；3級(jí)：整個(gè)病變壞死或被纖維組織替代伴或不伴有肉芽改變，未見(jiàn)明顯腫瘤細(xì)胞。該標(biāo)準(zhǔn)中0～1a級(jí)判定為病理無(wú)反應(yīng)，1b～3級(jí)為病理有反應(yīng)。

1.6手術(shù)及病理結(jié)果25例中有21例，經(jīng)2個(gè)周期化療后評(píng)價(jià)可行手術(shù)切除，15例行全胃切除，5例行次全切除，1例行近端胃大部切除。所有手術(shù)患者均行標(biāo)準(zhǔn)D2根治術(shù)加PAND，總淋巴結(jié)切除中位數(shù)為32枚(21～60)、其中腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)中位數(shù)為8枚(3～27)，21例均為R0切除。臨床評(píng)價(jià)及術(shù)后大體標(biāo)本和淋巴結(jié)清掃病理檢查情況見(jiàn)表1。

1.7不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少、消化道出血、惡心、嘔吐、腹瀉。僅1例出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，給予生白等處理后恢復(fù)正常，1例出現(xiàn)吻合口瘺為手術(shù)正常并發(fā)癥，經(jīng)治療后痊愈出院，無(wú)一例因不良反應(yīng)而終止化療，或與化療相關(guān)性而死亡(表2)。

表1　多西他賽聯(lián)合順鉑替吉奧治療伴有腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌標(biāo)本病理評(píng)價(jià)分析　(例)

表2　多西他賽聯(lián)合順鉑替吉奧治療胃癌不良反應(yīng)情況　(n;%)

2　討　　論

中國(guó)占全球新發(fā)胃癌病例的42%，胃癌居我國(guó)腫瘤發(fā)病普第2位，腫瘤死因譜第3位[4]。胃癌患者主要死亡原因?yàn)槟[瘤轉(zhuǎn)移，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是胃癌最主要的轉(zhuǎn)移方式。目前，在胃癌的綜合治療中，手術(shù)仍占主導(dǎo)地位，且是獲得長(zhǎng)期生存的唯一手段。在胃癌手術(shù)治療中，淋巴結(jié)清掃的徹底與否是胃癌外科手術(shù)的關(guān)鍵，直接影響胃癌患者的療效及預(yù)后。有研究表明，進(jìn)展期胃癌有10%～30%的腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)存在微轉(zhuǎn)移[5]，如何使伴有腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌的患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)并且提高術(shù)后的生存率，術(shù)前進(jìn)行新輔助化療是最常用的方法之一,術(shù)前化療潛在的獲益包括增加手術(shù)切除的可能性、判斷腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性，術(shù)后病理提示完全緩解預(yù)示患者可能有長(zhǎng)期生存獲益等。術(shù)前新輔助化療需要綜合考慮各方面因素，近年來(lái)醫(yī)務(wù)工作者一直不斷的探索。氟尿嘧啶、順鉑、紫衫類均是治療胃癌的常用化療藥物，其中氟尿嘧啶由于其半衰期短，從而影響其抗腫瘤效果。在臨床使用過(guò)程中，通常采用緩慢靜脈滴注以延長(zhǎng)其作用時(shí)間，但同時(shí)也增加了化療的毒副反應(yīng)。而替吉奧膠囊是第4代氟脲嘧啶衍生物口服抗癌劑，包括替加氟和吉美嘧啶及奧替拉西鉀兩類調(diào)節(jié)劑。替加氟為氟尿嘧啶的前體藥物，具有優(yōu)良的口服生物利用度，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，發(fā)揮抗腫瘤作用；吉美嘧啶強(qiáng)效競(jìng)爭(zhēng)性抑制DPD對(duì)氟尿嘧啶的分解，提高血液和腫瘤組織中氟尿嘧啶的濃度和作用時(shí)間；奧替拉西鉀高濃度選擇性作用于胃腸道內(nèi)OPRT，減少氟尿嘧啶在消化道內(nèi)磷酸化所致的不良反應(yīng)。因此該藥具有優(yōu)良的口服生物利用度，半衰期長(zhǎng)達(dá)12 h。目前，該藥在日本已成為治療晚期胃腸道腫瘤的一線藥物。單藥治療晚期胃癌的總有效率可達(dá)44.6%[6,7]，因此,用替吉奧膠囊代替氟尿嘧啶具有有效率高，患者依從性好。與順鉑及多西他賽三藥聯(lián)合化療，具有疾病控制率高，毒副反應(yīng)可耐受，未明顯增加術(shù)后并發(fā)癥，是臨床較為常用的化療方案。

對(duì)于確診時(shí)伴有腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，即使行標(biāo)準(zhǔn)D2根治術(shù)加腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除預(yù)后依然較差，Meta分析顯示與標(biāo)準(zhǔn)的D2根治術(shù)相比，盡管并發(fā)癥發(fā)生率和術(shù)后死亡率兩組無(wú)差異，但D2根治術(shù)加腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除的5年生存率并沒(méi)有明顯提高[8]。且通過(guò)分層分析顯示腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陽(yáng)性患者是預(yù)后不良的因素之一。同時(shí)有學(xué)者報(bào)道腹主動(dòng)脈旁陰性淋巴結(jié)超過(guò)15枚的病例中，有2/3的病例無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示預(yù)后較好。本臨床觀察證實(shí)通過(guò)術(shù)前有效的新輔助化療，確實(shí)使伴有腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期胃癌部分患者無(wú)論是原發(fā)灶還是腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶均有較好的療效，從而提高了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，特別是術(shù)后大體標(biāo)本及淋巴結(jié)病理評(píng)價(jià),提示達(dá)3級(jí)患者獲益更大。25例化療后經(jīng)評(píng)估有21例行手術(shù)治療，手術(shù)切除率達(dá)84.0%，術(shù)后病理反應(yīng)率,原發(fā)灶達(dá)85.7%,其中3級(jí)3例。淋巴結(jié)反應(yīng)率達(dá)90.1%，其中3級(jí)6例顯示該方案具有較好的療效，Ⅲ-IV骨髓毒性19%，僅1例出現(xiàn)IV度骨髓抑制，給予生白等處理后恢復(fù)正常，全組無(wú)化療相關(guān)性死亡病例，1例吻合口瘺為手術(shù)正常并發(fā)癥，經(jīng)治療后痊愈出院，顯示該方案具有較高的耐受性和安全性。

本臨床觀察提示多西他賽聯(lián)合順鉑替吉奧方案作為進(jìn)展期胃癌患者術(shù)前新輔助治療具有安全性高，療效確切，值得在臨床上應(yīng)用推廣，但能否進(jìn)一步提高5年生存率及遠(yuǎn)期療效還有待隨訪觀察，為今后的應(yīng)用進(jìn)一步積累經(jīng)驗(yàn)。

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(2015-12-11收稿2016-02-18修回)

(責(zé)任編輯郭青)

孫宏劭，本科學(xué)歷，副主任醫(yī)師。

1.225003揚(yáng)州，武警江蘇總隊(duì)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；2.100039北京，武警總醫(yī)院藥劑科

劉祖德，E-mail:zgwjlzd@sina.com

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