具有對稱結(jié)構(gòu)的吡咯并[3,4-b]喹啉-1-酮衍生物的超聲輔助合成及熒光性能

符鑫博,王東方,趙雅楠,李　陽,高文濤

(渤海大學(xué) 超精細(xì)化學(xué)品研究所, 遼寧 錦州 121000)

?

具有對稱結(jié)構(gòu)的吡咯并[3,4-b]喹啉-1-酮衍生物的超聲輔助合成及熒光性能

符鑫博,王東方,趙雅楠,李陽,高文濤

(渤海大學(xué) 超精細(xì)化學(xué)品研究所, 遼寧 錦州 121000)

以6-氯-2-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯(1)為底物，在無水乙醇中經(jīng)超聲輔助下分別與對苯二胺(2)和聯(lián)苯二胺(3)中的兩個(gè)氨基反應(yīng)，得到具有對稱結(jié)構(gòu)的吡咯并[3,4-b]喹啉-1-酮衍生物(4, 5). 所合成的化合物未見文獻(xiàn)報(bào)道，其結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜和高分辨質(zhì)譜得以確定. 對化合物4和化合物5及過去報(bào)道的化合物6a-l進(jìn)行熒光光譜測定，結(jié)果表明化合物4和化合物5及化合物6a-g具有較好的熒光性能.

喹啉；二胺；吡咯并[3,4-b]喹啉-1-酮；超聲輔助合成；熒光

喹啉及其衍生物是一類十分重要的含氮雜環(huán)化合物，含有喹啉環(huán)骨架的化合物大多具有重要的藥理活性和生物活性，如抗病毒[1-2]、抗腫瘤[3-4]、抗菌[5-6]、抗瘧疾等[7-8]，有些喹啉類化合物還用來治療高血壓[9]和艾滋病[10-11]. 由于喹啉類化合物具有各種活性，人們對喹啉類化合物的研究越來越多，其應(yīng)用也越來越廣. 研究表明，含有雙喹啉結(jié)構(gòu)的對稱化合物的生物活性優(yōu)于其單喹啉化合物，如雙喹啉化合物A (圖1)的耐K1菌株活性明顯高于氯喹[12].

圖1　雙喹啉化合物A的結(jié)構(gòu)Fig.1　Structure of bis-quinoline compound A

另一方面，N-取代吡咯酮類化合物作為另一類重要的含氮雜環(huán)化合物而被廣泛研究，它具有一定的生物活性[13-14]. 吡咯酮類似物被廣泛用于合成抗癌和抗病毒活性化合物[15]、HIV蛋白酶阻抗劑[16]、抗細(xì)胞巨化病毒等[17]. 而多環(huán)吡咯酮類化合物在藥物研究中作為一個(gè)重要的藥效結(jié)構(gòu)被研究[18]，近年來常有文獻(xiàn)報(bào)道合成新型的喹啉并吡咯酮類化合物[19-20].

我們課題組[21]曾報(bào)道了6-氯-2-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯與乙二胺等的反應(yīng)，成功的合成了通過碳鏈聯(lián)在一起的吡咯并[3,4-b]喹啉-1-酮化合物. 為了探討反應(yīng)的適用性，在此我們報(bào)道在超聲輔助條件下使6-氯-2-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯與對苯二胺和聯(lián)苯二胺反應(yīng)，通過芳環(huán)將兩個(gè)吡咯并[3,4-b]喹啉-1-酮聯(lián)在一起，其合成路線如圖2所示.

圖2　具有對稱結(jié)構(gòu)的吡咯并[3,4-b]喹啉-1-酮衍生物的合成路線Fig.2　Synthetic route of symmetrical pyrrolo[3,4-b]quinolin-1-one derivatives

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

熔點(diǎn)采用WRS-1B數(shù)字熔點(diǎn)儀測定(溫度計(jì)未校正)；紅外光譜采用Nicolet AVAR 360 FT-IR傅立葉變換紅外分光光度計(jì)測定；核磁共振氫(碳)譜采用Agilent1100-400MHz核磁共振儀測定，CF3COOD為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)；高分辨質(zhì)譜采用Apex Ⅲ (7.0T) FTICR高分辨質(zhì)譜儀測定；超聲輔助采用YY-80便捷式超聲波破碎儀；熒光光譜采用Sanco 970-CRT熒光光譜儀測定. 所用的藥品均為市售的分析純或按照文獻(xiàn)方法合成.

1.26-氯-2-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯的合成

參照文獻(xiàn)[22]方法合成6-氯-2-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯(1)，產(chǎn)率79%，m.p. 126.3～126.6 ℃ (文獻(xiàn)值[22]：產(chǎn)率82%，m.p. 122～123 ℃.

1.36-氯-2-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯與對苯二胺和聯(lián)苯二胺的反應(yīng)

將6-氯-2-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯(1) (0.568 g, 2.0 mmol)溶解在15 mL無水乙醇中，然后加入對苯二胺(2)或聯(lián)苯二胺(3) (1.1 mmol)，超聲輔助下回流反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)完全后，揮發(fā)掉部分乙醇使析出較多固體，經(jīng)抽濾、干燥得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)冰醋酸重結(jié)晶得到化合物4和化合物5純品.

2,2′-(1,4-亞苯基)雙(7-氯-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1-酮) (4): 褐色固體, 產(chǎn)率62.8%, m.p. >300 ℃. IR (KBr)υ: 3 004, 2 364, 1 677, 1 501, 1 392, 817 cm-1;1H NMR (400 MHz, CF3COOD)δ: 9.62 (s, 2H), 8.58 (s, 2H), 8.47 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 8.37 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.77 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 4H);13C NMR (100 MHz, CF3COOD)δ: 163.60, 156.22, 143.11, 139.17, 138.81, 137.16, 134.44, 134.22, 129.41, 123.66, 123.15, 121.69, 50.90; HRMS Calcd For: C28H17Cl2N4O2[M+H]+511.072 8, Found: 511.072 5.

2,2′-([1,1′-聯(lián)苯]-4,4′-二基)雙(7-氯-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1-酮) (5): 褐色固體, 產(chǎn)率60.4%, m.p. >300 ℃. IR (KBr)υ: 2 998, 2 407, 1 664, 1 498, 1 387, 821 cm-1;1H NMR (400 MHz, CF3COOD)δ: 9.62 (s, 2H), 8.58 (s, 2H), 8.49 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 8.38 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.86 (s, 4H), 7.79 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 5.77 (s, 4H);13C NMR (100 MHz, CF3COOD)δ: 163.73, 156.44, 142.91, 139.06, 138.73, 137.08, 134.59, 133.27, 129.34, 128.04, 127.69, 123.38, 122.95, 121.68, 51.25; HRMS Calcd For: C34H21Cl2N4O2[M+H]+587.104 1, Found: 587.104 0.

1.4熒光光譜測定

對化合物4和化合物5及之前報(bào)道合成的化合物6a-l進(jìn)行熒光光譜的測定，其熒光光譜均在濃度恒定為25 μmol·L-1的四氫呋喃(THF)中測定. 激發(fā)光狹縫為5.0 nm，發(fā)射光狹縫為5.0 nm，掃描范圍為367～730 nm.

2　結(jié)果與討論

2.16-氯-2-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯與對苯二胺和聯(lián)苯二胺的反應(yīng)研究

參照6-氯-2-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯與胺的反應(yīng)[21]，在相同的反應(yīng)條件下，我們?nèi)砸?-氯-2-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯為底物與對苯二胺在無水乙醇中回流反應(yīng)，通過TLC監(jiān)控反應(yīng)，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行了60 h，原料點(diǎn)濃度不再減少，停止反應(yīng)，蒸出部分溶劑至析出大量固體，經(jīng)冷卻、抽濾、干燥、重結(jié)晶后，以47%的產(chǎn)率得到化合物4純品.

化合物1與乙二胺經(jīng)63 h反應(yīng)完全并以67.1%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物[21]，而化合物1與對苯二胺反應(yīng)過程中有原料剩余，且產(chǎn)率沒有其與乙二胺反應(yīng)的高. 為此，我們嘗試改變反應(yīng)條件，在超聲輔助下進(jìn)行化合物1與對苯二胺的反應(yīng)，通過TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，55 h反應(yīng)完全并以62.8%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物. 超聲輔助下，明顯提高了目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率，并縮短了反應(yīng)時(shí)間.

在超聲輔助條件下，我們還進(jìn)行了化合物1與聯(lián)苯二胺的反應(yīng)，成功地得到了目標(biāo)化合物. 化合物1與對苯二胺和聯(lián)苯二胺的反應(yīng)結(jié)果詳見表1所示.

表1　化合物1與對苯二胺和聯(lián)苯二胺的反應(yīng)結(jié)果Table 1　Results of the reaction of compound 1 with benzene-1,4-diamine and benzidine

對它們的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了紅外光譜、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜和高分辨質(zhì)譜的表征. 以化合物4為例，從其IR圖中可以看出，1 677 cm-1處出現(xiàn)的吸收峰歸屬于吡咯環(huán)中羰基的伸縮振動(dòng)峰；從其1H NMR圖中可以看出，在化學(xué)位移δ9.62～8.37處出現(xiàn)的一系列吸收峰其歸屬于兩個(gè)喹啉環(huán)上的8個(gè)氫質(zhì)子的吸收峰，在化學(xué)位移δ7.89和7.77處出現(xiàn)的吸收峰其歸屬于苯環(huán)上的4個(gè)氫質(zhì)子的吸收峰，在化學(xué)位移δ5.72處出現(xiàn)的吸收峰其歸屬于吡咯環(huán)中亞甲基的4個(gè)氫質(zhì)子的吸收峰；從其13C NMR圖中可以看出，在化學(xué)位移δ163.60處出現(xiàn)的吸收峰其歸屬于吡咯環(huán)中羰基碳的吸收峰，在化學(xué)位移δ50.90處出現(xiàn)的吸收峰其歸屬于吡咯環(huán)中亞甲基碳的吸收峰；從其HRMS圖中可以看出，511.072 5為化合物4的準(zhǔn)分子峰的基峰，這與其理論值是相符的. 以上數(shù)據(jù)均證實(shí)所合成的化合物結(jié)構(gòu)與我們設(shè)想的結(jié)構(gòu)一致. 其證明了二胺中的兩個(gè)氨基均與化合物1反應(yīng)，生成了具有對稱結(jié)構(gòu)的吡咯并[3,4-b]喹啉-1-酮化合物.

2.2熒光性能研究

在TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程時(shí)我們發(fā)現(xiàn)化合物4和化合物5具有熒光，為此我們對化合物4和化合物5進(jìn)行了熒光光譜測定. 2015年，我們曾報(bào)道過類似結(jié)構(gòu)化合物的合成[21]，在此我們也對化合物6a-l進(jìn)行了熒光光譜的測定. 其激發(fā)波長、發(fā)射波長和熒光強(qiáng)度詳見表2和表3所示.

從表2和表3中我們發(fā)現(xiàn)，化合物4和化合物5及化合物6a-g具有較好的熒光性能. N原子與芳環(huán)相聯(lián)(化合物6a-g)具有較好的熒光性能；而N原子與氫原子或脂肪碳鏈相聯(lián)(化合物6h-l)沒有熒光. 在化合物6a-g中，苯環(huán)上聯(lián)有供電子取代基的熒光強(qiáng)度比苯環(huán)上聯(lián)有吸電子取代基的熒光強(qiáng)度強(qiáng)，可見苯環(huán)上取代基的不同對熒光是有影響的，苯環(huán)上不同位置的取代基對熒光強(qiáng)度的影響我們將進(jìn)一步進(jìn)行研究.

表2　化合物4和化合物5的激發(fā)和發(fā)射波長Table 2　Excitation and emission wavelength of compounds 4, 5

表3　化合物6a-l的激發(fā)和發(fā)射波長Table 3　Excitation and emission wavelength of compounds 6a-l

在同一波長的可見光激發(fā)下，化合物6a在491 nm處有一個(gè)熒光發(fā)光峰，化合物4在539 nm處有一個(gè)熒光發(fā)光峰，化合物5在541 nm處有一個(gè)熒光發(fā)光峰，可見化合物4和化合物5相對于化合物6a發(fā)生了紅移.

3　結(jié)論

以6-氯-2-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯為底物，通過超聲輔助下與對苯二胺和聯(lián)苯二胺反應(yīng)，成功地合成了具有對稱結(jié)構(gòu)的吡咯并[3,4-b]喹啉-1-酮化合物，該反應(yīng)具有操作簡便、反應(yīng)條件溫和、后處理簡單等優(yōu)點(diǎn). 同時(shí)所合成的目標(biāo)化合物具有較好的熒光性能，未來有望成為具有應(yīng)用價(jià)值的發(fā)光材料.

[1] BRIGUGLIO I, LODDO R, LAURINI E, et al. Synthesis, cytotoxicity and antiviral evaluation of new series of imidazo[4,5-g]quinoline and pyrido[2,3-g]quinoxaline derivatives [J]. Eur J Med Chem, 2015, 105: 63-79.

[2] CARTA A, BRIGUGLIO I, PIRAS S, et al. Quinoline tricyclic derivatives. Design, synthesis and evaluation of the antiviral activity of three new classes of RNA-dependent RNA polymerase inhibitors [J]. Bioorg Med Chem, 2011, 19(23): 7070-7084.

[3] CHEN M, CHEN H, MA J W, et al. Synthesis and anticancer activity of novel quinoline-docetaxel analogues [J]. Bioorg Med Chem Lett, 2014, 24(13): 2867-2870.

[4] MAKAWANA J A, SANGANI C B, LIN L, et al. Schiff’s base derivatives bearing nitroimidazole and quinoline nuclei: New class of anticancer agents and potential EGFR tyrosine kinase inhibitors [J]. Bioorg Med Chem Lett, 2014, 24(7): 1734-1736.

[5] NAYAK N, RAMPRASAD J, DALIMBA U. Synthesis and antitubercular and antibacterial activity of some active fluorine containing quinoline-pyrazole hybrid derivatives [J]. J Fluorine Chem, 2016, 183: 59-68.

[6] TABATABAEIAN K, SHOJAEI A F, SHIRINI F, et al. A green multicomponent synthesis of bioactive pyrimido[4,5-b]quinoline derivatives as antibacterial agents in water catalyzed by RuCl3·xH2O [J]. Chin Chem Lett, 2014, 25(2): 308-312.

[7] VANDEKERCKHOVE S, DHOOGHE M. Quinoline-based antimalarial bybrid compounds [J]. Bioorg Med Chem, 2015, 23(16): 5098-5119.

[8] SOARES R R, SILVA J M F, CARLOS B C, et al. New quinoline derivatives demonstrate a promising antimalarial activity againstPlasmodiumfalciparumin vitro andPlasmodiumbergheiin vivo [J]. Bioorg Med Chem Lett, 2015, 25(11): 2308-2313.

[9] BHARGAVA G, MOHAN C, MAHAJAN M P. Lewis acid promoted imino Dielse-Alder reactions of 5-dienyl pyrimidinones with N-aryl/naphthyl imines: synthesis of novel quinoline/benzoquinoline derivatives [J]. Tetrahedron, 2008, 64(13): 3017-3024.

[10] HAMEED A, ABDULLAH M I, AHMED E, et al. Anti-HIV cytotoxicity enzyme inhibition and molecular docking studies of quinoline based chalcones as potential non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRT) [J]. Bioorg Chem, 2016, 65: 175-182.

[11] AHMED N, BRAHMBHATT K G, SABDE S, et al. Synthesis and anti-HIV activity of alkylated quinoline 2,4-diols [J]. Bioorg Med Chem, 2010, 18(8): 2872-2879.

[12] AYAD F, TILLEY L, DEADY L W. Synthesis, antimalarial activity and inhibition of haem detoxification of novel bisquinolines [J]. Bioorg Med Chem Lett, 2001, 11(16): 2075-2077.

[13] GROTE R, ZEECK A, STUMPFEL J, et al. Metabolic products of microorganisms, 256. Pyrrolams, new pyrrolizidinines produced by Streptomyces olivaceus [J]. Annalen Der Chemie Und Pharmacie, 1990, 1990(6): 525-530.

[14] FELING R H, BUCHANAN G O, MINCER T J, et al. Salinosporamide A: a highly cytotoxic proteasome inhibitor from a novel microbial source, a marine bacterium of the new genus salicospora [J]. Angew Chem Int Ed, 2003, 42(3): 355-357.

[15] Kane J M, Maynard G D, Burkholder T P, et al. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4] diazepanes useful for the treatment of allergic disease: US6194406[P]. 2001-02-27.

[16] KRAUS J L, BOUYGUES M, COURCAMBECK J, et al. Use of proline bioisosteres in potential HIV protease inhibitor: Phenylalanine-2-thiophenoxy-3-pyrrolidinone: synthesis and anti-HIV evaluation [J]. Bioorg Med Chem Lett, 2000, 10(17): 2023-2026.

[17] WUNBERG T, BAUMEISTER J, BETZ U. Compiler: WO, 097595.

[18] HAKIMELAHI G H, MOOSAVI-MOVAHEDI A A, TSAY S, et al. Design, synthesis, and SAR of novel carbapenem antibiotics with high stability toXanthomonasmaltophiliaoxyiminocephalosporinase type Ⅱ [J]. J Med Chem, 2000, 43: 3632-3640.

[19] NAGARAPU L, GAIKWAD H K, BANTU R, et al. Lewis acid-assisted olefin cross-metathesis reaction: an efficient approach for the synthesis of glycosidic-pyrroloquinoline based novel building blocks of camptothecin and evaluation of their antitumor activity [J]. Tetrahedron Lett, 2012, 53(10): 1287-1291.

[20] VOMERO S, ANZINI M, CAPPELLI A. Synthesis of 1,2,4-triazolo[4′,3′:1,6]pyridazino[4,5-b]quinoline derivatives [J]. J Heterocyclic Chem, 1990, 27(4): 1099-1101.

[21] 高文濤, 符鑫博, 李凱, 等. 6-氯-2-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯與胺的反應(yīng)研究[J]. 化學(xué)研究與應(yīng)用, 2015, 27 (10): 1463-1470.

[22] ATAR A B, DINDULKAR S D, JEONG Y T. Lithium triflate (LiOTf): a highly efficient and reusable catalytic system for the synthesis of diversified quinolines under neat conditions [J]. Monatsh Chem, 2013, 144 (5): 695-701.

[責(zé)任編輯：劉紅玲]

Synthesis and fluorescence property of symmetrical pyrrolo[3,4-b] quinolin-1-one derivatives under ultrasonic condition

FU Xinbo, WANG Dongfang, ZHAO Ya’nan, LI Yang, GAO Wentao*

(InstituteofSuperfineChemicals,BohaiUniversity,Jinzhou121000,Liaoning,China)

Symmetrical pyrrolo[3,4-b]quinolin-1-one derivatives (4, 5) have been synthesized via the reaction of ethyl 6-chloro-2-(chloromethyl)quinoline-3-carboxylate (1) with two amino-groups of benzene-1,4-diamine (2) or benzidine (3) in EtOH with ultrasound-assisted reflux. Synthesized compounds (4, 5) were new, and their structures were determined by IR,1H NMR,13C NMR and HRMS. Fluorescence spectrum of compounds 4, 5 and previous reported compounds 6a-l showed that compounds 4, 5, 6a-g had good fluorescence properties.

quinoline; diamine; pyrrolo[3,4-b]quinolin-1-one; ultrasound-assisted synthesis; fluorescence

2016-01-17.

國家自然科學(xué)基金(21476028, 21402011).

符鑫博(1991-),男,碩士生,研究方向?yàn)橛袡C(jī)合成.*

,E-mail: isfc@bhu.edu.cn.

O626

A

1008-1011(2016)05-0587-06