心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)對(duì)評(píng)估肺動(dòng)脈高壓患者西地那非藥物效果的作用

唐毅，柳志紅，安辰鴻，馬秀平，熊長(zhǎng)明，倪新海，羅勤，趙智慧，趙青，張洪亮，王勇，黃智偉，金旗

心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)對(duì)評(píng)估肺動(dòng)脈高壓患者西地那非藥物效果的作用

唐毅，柳志紅，安辰鴻，馬秀平，熊長(zhǎng)明，倪新海，羅勤，趙智慧，趙青，張洪亮，王勇，黃智偉，金旗

目的：探討心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)對(duì)評(píng)估肺動(dòng)脈高壓患者西地那非藥物效果的作用。

方法：入選2012-01至2014-01阜外醫(yī)院新診斷的僅接受西地那非治療的動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓患者25例，于基線，治療后6～12個(gè)月、13～18個(gè)月評(píng)估患者心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、心臟超聲、心功能、6 min步行距離和N末端B 型腦鈉肽原（NT-proBNP）的變化。

結(jié)果：與正常對(duì)照組相比， 動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓患者用氧能力（ 峰值氧耗量， 峰值氧脈搏）以及通氣效率（呼氣末二氧化碳分壓，分鐘通氣量與二氧化碳排出量比值） 明顯下降（P均＜0.05）。西地那非治療（8 ±2）個(gè)月后，用氧能力以及通氣效率明顯改善，同時(shí)心功能、6 min步行距 離和NT-proBNP也出現(xiàn)改善（P均＜0.05）。繼續(xù)西地那非治療（16 ±2）個(gè)月時(shí)，6 min步行距離變化不明顯（P=0.26），但峰值氧耗量、峰值氧脈搏較（8 ±2）個(gè)月時(shí)下降（P=0.04，0.06），通氣效率減低（表現(xiàn)為呼氣末二氧化碳分壓下降、分鐘通氣量與二氧化碳排出量比值升高，P=0.04和 0.04）以及NT-proBNP開(kāi)始出現(xiàn)增加（P=0.05）。

結(jié)論: 心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)?zāi)苡行гu(píng)估肺動(dòng)脈高壓患者西地那非治療療效并指導(dǎo)用藥。

高血壓，肺性 ；西地那非；心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)

Abstract

Objective: To evaluate cardiopulmonary exercise testing （CPET） on sildenafil effect for treating the patients with pulmonary arterial hypertension （PAH）.

Methods: A total of 25 PAH patients received sildenafil treatment in our hospital from 2012-01 to 2014-01 were enrolled as PAH group， in addition， there were a Control group including 24 healthy subjects. The CPET， echocardiography， NYHA function class， 6-mimute walking distance （6MWD） and plasma levels of NT-proBNP at the baseline， （6-12） months and （13-18） months after sildenafil treatment were assessed and compared between 2 groups.

Results: Compared with Control group， PAH group showed decreased aerobic capacity （peakV?O2， Peak O2pulse） and ventilation efficiency （PETCO2@AT， V?E/V?CO2@AT）， all P＜0.05. At （8±2） months after sildenafil treatment， aerobic capacity and ventilation efficiency was improved， meanwhile， NYHA function class， 6MWD and plasma levels of NT-proBNP were improved， all P＜0.05. At （16±2） months after sildenafil treatment， 6MWD was similar， P=0.26， while peak V?O2and peak O2pulse were decreased than they were at （8±2） months after sildenafil treatment， P=0.04 and 0.06； the ventilation efficiency was elevated （as presented by increased V?E/V?CO2@AT and decreased PETCO2@AT， P=0.04 and P=0.04）； plasma level of NT-proBNP was increased， P=0.05.

Conclusion: CPET can effectively evaluate sildenafil effect for treating PAH patients and therefore and guide the drugs therapy.

（Chinese Circulation Journal， 2016，31: 881.）

肺動(dòng)脈高壓是一惡性、進(jìn)展性疾病，主要表現(xiàn)為肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，纖維母細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞進(jìn)行性增殖、重構(gòu)，從而導(dǎo)致肺血管阻力進(jìn)行性增加，右心功能逐漸衰竭，最終導(dǎo)致患者死亡［1］。研究表明，西地那非通過(guò)選擇性擴(kuò)張肺血管在短期內(nèi)（12周）可以改善肺動(dòng)脈高壓患者的血流動(dòng)力學(xué)、運(yùn)動(dòng)能力，心功能以及預(yù)后.其中6 min步行距離常常被用來(lái)評(píng)價(jià)西地那非治療前后運(yùn)動(dòng)能力的改變以及藥物治療的效果［2，3］。但是近來(lái)系統(tǒng)分析結(jié)果表明：6 min步行距離的改變只能反映22%的治療效果，且不能很好的預(yù)測(cè)臨床事件的發(fā)生［4，5］。而近年來(lái)，心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)用來(lái)評(píng)估肺動(dòng)脈高壓患者運(yùn)動(dòng)能力逐漸得到應(yīng)用，其不僅可以對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者運(yùn)動(dòng)能力提供客觀、準(zhǔn)確、可重復(fù)的評(píng)估，同時(shí)其還可以對(duì)患者心臟、肺、骨骼肌系統(tǒng)進(jìn)行整體的評(píng)估［6-8］。已有研究表明峰值氧耗量和峰值收縮壓優(yōu)于血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，可以獨(dú)立、強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后［9］。

Hoeper等［10］研究表明：對(duì)9例特發(fā)性肺高壓患者在波生坦基礎(chǔ)上加用西地那非3個(gè)月后可以改善患者的峰值氧耗量。Oudiz等［11］研究表明：對(duì)14例動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓（PAH）患者在穩(wěn)定劑量的前列環(huán)素類藥物或內(nèi)皮素受體拮抗劑基礎(chǔ)上加用西地那非（4±2）個(gè)月可以改善患者的用氧能力以及通氣效率。但是，更長(zhǎng)時(shí)間服用西地那非對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者，心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)的影響未見(jiàn)報(bào)道。因此，本研究旨在觀察新診斷的PAH的患者，西地那非較長(zhǎng)時(shí)間的治療后心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的動(dòng)態(tài)變化情況。

1　資料與方法

研究對(duì)象：入選2012-01至2014-01期間，新診斷、僅接受西地那非治療的PAH患者25例（PAH組），于基線，治療后6～12個(gè)月、13～18個(gè)月評(píng)估患者心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、心臟超聲、心功能、6 min步行試驗(yàn)距離和N末端B 型腦鈉肽原（NT-proBNP），同時(shí)入選24例健康人作為正常對(duì)照組。PAH的診斷是依據(jù)2009年歐洲心臟病協(xié)會(huì)制定的肺動(dòng)脈高壓的診斷及治療指南［12］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他類型的肺動(dòng)脈高壓；（2）紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)；（3）限制性或阻塞性肺疾病。本研究經(jīng)阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

臨床資料：PAH組患者于我院第1次診斷時(shí)均行肺動(dòng)脈CT、心電圖、心臟超聲、腹部超聲、核素肺灌注、6 min步行試驗(yàn)、右心導(dǎo)管、心肺運(yùn)動(dòng)檢查以及實(shí)驗(yàn)室檢查明確PAH的診斷。根據(jù)患者病情以及患者知情后給予西地那非單藥治療，其他治療包括結(jié)締組織疾病患者的免疫抑制劑以及支持治療（抗凝藥、利尿劑、地高辛）均根據(jù)患者病情使用。

心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)：所有患者均于初次診斷及2次復(fù)查時(shí)行心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（Cardiopulmonary Exercise Testing， CPET）（COSMED， 意大利）， 心肺運(yùn)動(dòng)的操作標(biāo)準(zhǔn)：首先為3 min靜息，3 min空踏，接著以5～20 W功率遞增直至患者達(dá)到最大運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，在整個(gè)過(guò)程中持續(xù)測(cè)定患者氣體交換情況以及監(jiān)測(cè)患者的心率、血壓、心電圖、氧飽和度［13］。

統(tǒng)計(jì)分析：連續(xù)變量采用均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類資料以數(shù)量和百分比表示。PAH組與正常對(duì)照組兩組間分類資料比較采用卡方檢驗(yàn)，連續(xù)性資料比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。PAH組治療前與治療后2次之間的總體差異比較采用一般線性模型的重復(fù)度量分析，治療后2次之間兩兩比較采用LSD法。所有數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 軟件處理。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

PAH患者的一般臨床資料（表1）：心功能Ⅱ級(jí)的患者11例， Ⅲ級(jí)的患者14例。心臟超聲、血流動(dòng)力學(xué)、NT-proBNP、6 min 步行距離符合PAH的特征。

PAH組與正常對(duì)照組的心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)參數(shù)比較（表2）：兩組在年齡、性別比例、體表面積、體重指數(shù)方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。與正常對(duì)照組相比，PAH組心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中峰值運(yùn)動(dòng)功率，峰值氧耗量、無(wú)氧閾，峰值氧脈搏，呼氣末二氧化碳分壓，峰值分鐘通氣量、峰值收縮壓、峰值心率、峰值血氧飽和度明顯降低，分鐘通氣量與二氧化碳排出量比值明顯增加（P均＜0.05）。

PAH組西地那非治療前、后各項(xiàng)參數(shù)變化（表3）：治療前、治療8個(gè)月后和治療16個(gè)月后比較，峰值運(yùn)動(dòng)功率，峰值氧耗量，峰值氧脈搏，呼氣末二氧化碳分壓，分鐘通氣量與二氧化碳排出量比值，6 min步行試驗(yàn)， NT-proBNP的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P均＜0.05）， 余參數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1　動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓患者基本臨床資料

表1　動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓患者基本臨床資料

注：NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原。1 mmHg=0.133 kPa

項(xiàng)目　　參數(shù)紐約心功能Ⅱ級(jí)［ 例 （%）］　11 （44）紐約心功能Ⅲ級(jí) ［ 例 （%）］　14 （56）基礎(chǔ)疾病特發(fā)性［ 例 （%）］　13 （52）結(jié)締組織疾?。?例 （%）］　3 （12）先心病術(shù)后［ 例 （%）］　8 （32）門靜脈高壓［ 例 （%）］　1 （4）6 min 步行距離 （ m）　431.0±65.7左心室舒張末內(nèi)徑 （mm）　35.6± 6.2右心室舒張末內(nèi)徑 （mm）　34.0 ±7.7肺動(dòng)脈收縮壓 （mmHg）　97.5 ±23.5心包積液［ 例 （%）］　4 （16）NT-proBNP （pg/ml）　1645.6±520.6血尿酸 （μmol/L）　455.1± 138.3血肌酐 （mmol/L）　72.6 ±14.8平均右心房壓 （ mmHg）　4.3 ±3.4平均肺動(dòng)脈壓 （mmHg）　65.3 ±20.3肺毛細(xì)血管楔壓 （mmHg）　7.4 ±4.4肺血管阻力 （woods）　12.8±5.1心臟射血指數(shù) （ L/ （min·m2）　2.8± 0.8使用華法林［ 例 （%）］　23 （92）使用地高辛［ 例 （%）］　23 （92）使用利尿劑［ 例 （%）］　24 （96）

表2　 兩組患者的基本資料及心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)參數(shù)比較（）

表2　 兩組患者的基本資料及心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)參數(shù)比較（）

注：PAH：動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓。1 mmHg=0.133 kPa

項(xiàng)目　PAH組（n=25）正常對(duì)照組（n=24 ）　P值年齡 （歲）　30±12　35±11　0.24女性 （%）　60.0　66.6　0.72身高 （cm）　163.2±7.9　165.4±7.8　0.36體重 （kg）　58.8±11.3　61.5±7.7　0.37體表面積 （m2）　1.6±0.2　1.7±0.1　0.26體重指數(shù) （ kg/m2）　22.7±3.8　22.5±2.9　0.67心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)峰值功率 （W）　62.4±21.1　149.7±40.7　?。?.01峰值氧耗量 ［ml/ （kg·min）］　12.1±2.9　25.1±6.0　　＜0.01無(wú)氧閾 ［ml/ （kg·min）］　9.6±2.7　17.4±4.7　?。?.01峰值氣體交換率 　1.1±0.1　1.2±0.1　0.15峰值氧脈搏 （ml/beat）　5.1±1.5 　10.5±2.7　?。?.01峰值收縮壓 （mmHg）　120.3±28.2 　147.3±29.1　?。?.01峰值舒張壓 （mmHg）　82.9±25.0 　92.8±32.6　0.26峰值分鐘通氣量 （L/ min）　36.2±13.7 　51.1±11.8　?。?.01呼氣末二氧化碳分壓 （mm Hg）　26.4±5.4 　40.2±3.3 　?。?.01分鐘通氣量/二氧化碳排出量　44.4±8.5 　28.2±2.0　?。?.01峰值心率 （次/min）　140.7±23.8　159.5±20.1　?。?.01峰值氧飽和度 （%）　88.0±9.1　93.5±7.1　?。?.05

治療（8±2）個(gè)月時(shí)與治療前相比，峰值運(yùn)動(dòng)功率 ，峰值氧耗量，峰值氧脈搏，呼氣末二氧化碳分壓和分鐘通氣量與二氧化碳排出量比值明顯改善（P均＜0.05），同時(shí)6 min步行試驗(yàn)、NT-proBNP也明顯改善（P均＜0.05），9 例患者心功能分級(jí)出現(xiàn)改善。在治療過(guò)程中，5例患者出現(xiàn)服藥后初期輕微的頭痛以及臉紅，后均能很好的耐受，無(wú)其他明顯不良反應(yīng)。因病情改善，25例患者均繼續(xù)服用西地那非治療以及支持治療，免疫抑制治療根據(jù)病情調(diào)整。

表3　PAH組患者西地那非治療前、后各項(xiàng)參數(shù)的

表3　PAH組患者西地那非治療前、后各項(xiàng)參數(shù)的

注：PAH：動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓 ；NT-proBNP：N末端B 型利鈉肽原。P值為治療前、后之間的總體差異。1 mmHg=0.133 kPa

項(xiàng)目　　治療前（n=25）8個(gè)月后（n=25）16 個(gè)月后（n=25）　P值紐約心功能分級(jí)I/ II/III/IV （例）　0/11/14/0　2/16/7/0　1/9/14/1 6 min步行距離 （m）　431.0±65.7　483.4±67.6　456.6±68　　＜0.05 NT-proBNP （pg/ml）　1645.6±520.6 820.2±320.5 1107.5±380.5＜0.05血尿酸 （μmol/L）　455.1±138.3 417.8±140.3　441.1±159.4　0.06血肌酐 （mmol/L）　72.6±14.8 　70.2±15.5　73.1±18.4　0.12左心室舒張末內(nèi)徑 （mm）　35.6±6.2　38.2±7.6　37.3±7.5　0.12右心室舒張末內(nèi)徑 （mm）　34.0±7.7　33.4±8.6　33.7±10.2　0.85肺動(dòng)脈收縮壓 （mmHg）　97.5±23.5　88.6±27.6　87.8±30.7　0.30心包積液［例 （%）］　4 （16）　2 （8）心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)峰值功率 （W）　62.4±21.1　75.9±20.1　78.1±24.2?。?.05峰值氧耗量 ［ml/ （kg·min）］　12.1±2.9　14.9±3.5　14.1±3.9　?。?.05無(wú)氧閾［ml/ （kg·min）］　9.56±2.7　11.1±2.9　10.3±2.8　0.08峰值氣體交換率　1.1±0.1　1.1±0.1　1.1±0.1　0.16峰值氧脈搏 （ml/beat）　5.1±1.5　6.2±1.6　5.8±1.5　?。?.05峰值收縮壓 （mmHg）　120.3±28.2　129.7±26.6　133.3±35.7　0.33峰值舒張壓 （mmHg）　82.9±25.0　82.0±23.7　83.8±24.2　0.94峰值分鐘通氣量 （ L/ min）　36.2±13.7　39.8±11.8　41.2±12.6　0.14呼氣末二氧化碳分壓 （mmHg）　26.4±5.4　32.2±5.1　29.4±5.3　　＜0.05分鐘通氣量/二氧化碳排出量　44.4±8.5　38.1±7.1　40.9±9.1　?。?.05峰值心率 （次/min）　140.7±23.8　142.9±22.0　140.1±24.6　0.45峰值氧飽和度 （%）　88.0±9.1　89.5±5.8　88.3±10.2　0.65

治療后（16±2）個(gè)月時(shí)與治療前比較，峰值氧耗量，峰值氧脈搏，呼氣末二氧化碳分壓仍有增加（P均＜0.05），分鐘通氣量與二氧化碳排出量比值，NT-proBNP 也趨于改善（（P=0.07， 0.06），6 min步行距離的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.22） ；然而，與治療后（8±2）個(gè)月相比，治療后（16±2）個(gè)月時(shí)峰值氧耗量下降，通氣效率（表現(xiàn)為呼氣末二氧化碳分壓下降和分鐘通氣量與二氧化碳排出量比值增加）降低（P均＜0.05），NT-proBNP，峰值氧脈搏也趨于惡化（P=0.05，0.06）， 6 min步行距離的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.26）， 5例患者心功能分級(jí)出現(xiàn)下降。此時(shí)根據(jù)患者癥狀，心功能、心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、超聲心動(dòng)圖、NT-proBNP等綜合評(píng)估患者病情有加重趨勢(shì)，4例患者加用伊洛前列素（商品名：萬(wàn)他維），2例患者加用波生坦，2例患者加用安立生坦，3例患者加用貝前列素鈉。

3　討論

心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)通過(guò)監(jiān)測(cè)靜息以及運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下的氣體交換從而獲取氧耗量、氧脈搏、通氣效率、潮氣量等多項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)而可以對(duì)肺高壓患者的心肺功能進(jìn)行整體、客觀、定量的評(píng)估。在肺動(dòng)脈高壓患者，肺血管阻力的增加可引起通氣血流比失調(diào)，無(wú)效腔增加從而導(dǎo)致通氣效率的下降，而室間隔的左移、右心功能的下降以及肺血管阻力的增加導(dǎo)致回流左心的血流下降等均可引起患者用氧能力的下降［14］。本研究結(jié)果與既往研究一致［15］。

本研究表明，西地那非治療新診斷的PAH 8個(gè)月后，患者用氧能力以及通氣效率得到明顯改善，同時(shí)心功能分級(jí)、NT-proBNP 、6 min步行距離也得到改善，與既往研究結(jié)果一致［10，11］。但是繼續(xù)西地那非治療16個(gè)月后，患者的用氧能力、通氣效率、NT-proBNP開(kāi)始出現(xiàn)下降，其原因可能在于早期西地那非主要通過(guò)一定程度的擴(kuò)張肺血管以及增加心臟射血指數(shù)從而使患者病情得到改善［2］。但是肺動(dòng)脈高壓，作為一種惡性、進(jìn)展性疾病，根據(jù)肺血管阻力以及肺動(dòng)脈平均壓水平均提示本組患者為重度肺動(dòng)脈高壓，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，肺血管中平滑肌細(xì)胞增殖、重構(gòu)，內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)也進(jìn)行性加重，藥物的效果不再明顯，從而表現(xiàn)出用氧能力以及通氣效率的下降［16］。事實(shí)上，最新的證據(jù)也支持當(dāng)藥物治療不佳或病情出現(xiàn)惡化時(shí)采用聯(lián)合治療［17］。而在16個(gè)月時(shí)，6 min步行距離變化不明顯，可能在于6 min步行試驗(yàn)本身是一種亞極量運(yùn)動(dòng)，研究表明其并不能完全反映峰值氧耗量以及治療效果［5，18］，同時(shí)該試驗(yàn)受體重、身高、經(jīng)驗(yàn)、性別、合并癥等多種因素影響，相對(duì)于6 min步行試驗(yàn)，心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)更能準(zhǔn)確、客觀的評(píng)估患者的運(yùn)動(dòng)能力及其變化［19］。而紐約心功能分級(jí)對(duì)于病情的變化評(píng)估也存在主觀、不精確等缺點(diǎn)。同樣靜息下心臟超聲評(píng)估不如心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)更能反映患者病情變化［20］。

本研究結(jié)果提示，心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)?zāi)苡行гu(píng)估肺動(dòng)脈高壓患者西地那非治療療效并指導(dǎo)用藥。

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Evaluation of Cardiopulmonary Exercise Testing on Sildenafil Effect for Treating the Patients With Pulmonary Arterial Hypertension

TANG Yi， LIU Zhi-hong， AN Chen-hong， MA Xiu-ping， XIONG Chang-ming， NI Xin-hai， LUO Qin， ZHAO Zhi-hui，ZHAO Qing， ZHANG Hong-liang， WANG Yong， HUANG Zhi-wei， JIN Qi.
Department of Cardiology， Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital， CMAS and PUMC， Beijing （100037）， China
Corresponding Author: LIU Zhi-hong， Email: zhihongliufuwai@163.com

Hyperteusion， pulmonary； Sildenafil； Cardiopulmonary exercise testing

2016-03-28）

（編輯：寧田海）

中央級(jí)公益性科研院所（編號(hào)：2015-F06）項(xiàng)目名稱：應(yīng)用心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)評(píng)估不同類型肺動(dòng)脈高壓患者靶向藥物效果

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心內(nèi)科

唐毅 博士研究生 主要從事肺動(dòng)脈高壓研究 Email: da123zhiruoyu@163.com 通訊作者：柳志紅 Email： zhihongliufuwai@163.com

R54

A

1000-3614（2016）09-0881-04 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.09.013