冀曉瑩，高美麗

生物科學工程實驗室，教育部生物信息工程重點實驗室，西安交通大學生命科學與技術學院，西安710049

苯并（a）芘神經毒性研究進展

冀曉瑩，高美麗*

生物科學工程實驗室，教育部生物信息工程重點實驗室，西安交通大學生命科學與技術學院，西安710049

苯并(a)芘(BaP)是一種廣泛存在于環(huán)境中的多環(huán)芳烴，具有致癌、致畸、致突變性。目前BaP的神經毒性研究零散而不深入，本文主要總結分析了BaP的神經毒性表現，簡要介紹了BaP誘發(fā)神經毒性呈現的劑量-效應關系，進一步系統闡述了目前研究中發(fā)現的可能分子機制，包括BaP誘導神經遞質及其代謝物含量的改變，相關DNA及蛋白質的損傷，抗氧化系統及線粒體的改變等，以期為進一步研究提供參考。

苯并(a)芘；神經毒性；劑量-效應關系

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苯并(a)芘(benzo(a)pyrene,BaP)是一種典型的多環(huán)芳烴，源于城市垃圾、汽車尾氣排放、工業(yè)生產等過程中有機物的不完全燃燒。長期生活在含BaP的空氣環(huán)境中會造成慢性中毒。雖然環(huán)境大氣中苯并芘的正常水平是在ng·m-3范圍，但在工業(yè)生產或其他室內活動中的職業(yè)性暴露能夠使其水平增加到μg·m-3范圍。源于室內烹調油煙的BaP可以達到20 μg·m-3，而源于木材燃燒的BaP可以達到100 μg ·m-3[1]。BaP的毒性主要表現在致癌性、致畸性，免疫毒性及神經毒性等方面。目前人們通過一系列研究對BaP的致癌性、致畸性和免疫毒性的了解日益深入，但對其神經毒性的研究還處于起步階段。

1 苯并（a）芘的基本性質及其體內代謝（Properties and metabolism）

BaP(Benzo(a)pyrene)是國際上公認的強致癌劑，也是多環(huán)芳烴(PAH)中研究最多的化合物，BaP在環(huán)境中的含量高、對人體的毒性相對較大，常常被作為PAH的代表性化合物[2]。

圖1 BaP的結構式

BaP化學結構形式如圖1所示：它的5個苯環(huán)的排列不對稱，各共價鍵上的電子密度有明顯差異，其中4，5-鍵(菲環(huán)雙鍵)具有高電子密度，這一區(qū)域被稱之為“k區(qū)”，這就使得BaP易于與細胞內的大分子(如DNA、RNA、蛋白質等)發(fā)生共價結合，進一步破壞DNA和RNA的正常功能，誘發(fā)毒性[2-3]。

研究顯示，BaP在體內主要通過2條代謝途徑進一步導致對機體的毒性和致癌性，其一是通過細胞色素P450酶系、醛-酮還原酶系代謝催化形成7，8-二醇苯并芘、鄰苯二酚、半醌類陰離子自由基、苯并芘二酮及終產物二羥-環(huán)氧-四醇-苯并芘；其二通過細胞色素過氧化物酶系(CYP-peroxidase)催化代謝形成自由基陽離子(radical cation)，這些代謝物進一步進攻DNA或蛋白質，進而產生DNA毒性、生殖毒性、免疫毒性、神經毒性等[4]。

2 苯并芘的神經毒性表現（Neurotoxicity performance）

目前，對BaP神經毒性研究最多的是其對學習記憶的損傷。環(huán)境污染物BaP由于其高親脂性而容易穿過血腦屏障存在于中樞神經系統，與學習和記憶受損密切相關[5]。在大鼠空間學習記憶能力檢測實驗中，隨著訓練次數的增加，雖然各劑量組和對照組大鼠尋找平臺的平均潛伏期都呈下降趨勢，但暴露組尋找平臺的平均潛伏期始終長于對照組，且隨著劑量的增加，大鼠尋找平臺的潛伏期延長，6.25 mg·kg-1和2.50 mg·kg-1劑量組與對照組(植物油溶液)及1.00 mg·kg-1劑量組比較差異顯著，這些都反映了大鼠學習記憶能力受BaP的影響[6]。當單獨用5.00 mg·kg-1劑量BaP或與鉛共同作用小鼠時，隨著實驗時間延長，小鼠體重停止增長并明顯消瘦，少數動物出現易受驚、活動量明顯減少、動作遲緩、步態(tài)蹣跚等癥狀，這表明BaP具有一定的神經毒性，且BaP與鉛的中樞毒性有協同作用[7]。袁海艷等[8]對SD大鼠尾靜脈注射[14C]BaP 3.7×105Bq·kg-1，觀察發(fā)現，隨著時間延長，動物出現了不安多動，叫聲異常，易興奮，易受驚，活動量、飲水量、食物消耗量減少，感覺遲鈍，反應低下癥狀，個別動物還有腹瀉等情況。有些發(fā)現表明，長期低劑量BaP(0.5、5和50 nmol·L-1)暴露可造成斑馬魚神經退行性疾病的行為、神經病理、神經化學以及遺傳特征[9]。

3 BaP神經毒性的劑量-效應關系（Dose-effect relationship）

毒物興奮效應(又稱Hormesis)是有毒因子對生物體在高劑量時表現負面影響(如生長、發(fā)育受抑)，但在低劑量時卻表現為有益作用(如刺激生長發(fā)育)的一種雙相劑量效應，它是生物過程直接誘發(fā)或是對生物過程的代償，最終引起生物體內環(huán)境穩(wěn)態(tài)的紊亂[10-11]。目前BaP的神經毒性也顯示出類似的效應，暴露在0.02、0.2 mg·kg-1與2～200 mg·kg-1BaP的機體表現出不同的神經毒性反應。亞急性0.02、0.2 mg·kg-1BaP暴露可誘導生物體重增加、特定的學習記憶能力消失、短期學習、空間識別能力受損，甚至表現出抗抑郁樣行為；2～200 mg·kg-1BaP暴露使機體焦慮行為減少，體重減少、模糊學習缺失，甚至表現出過度反應的抗焦慮樣行為[12-13]。0.02、0.2 mg·kg-1劑量相當于吸煙者、消費熏制或烤制的肉類和魚類等較多的人群BaP的攝入量，同時該劑量BaP暴露引發(fā)的生物學效應類似于普通人群BaP暴露劑量誘發(fā)的機體效應。2～200 mg·kg-1劑量相當于BaP的急性毒性范圍劑量以及大量BaP突發(fā)污染時其在環(huán)境中的劑量[14]。

4 BaP神經毒性的分子機制（Neurotoxicity molecular mechanism）

4.1 BaP通過改變神經遞質及相關代謝產物誘發(fā)神經毒性

1998年，Stephanou等[15]研究發(fā)現丘腦和紋狀體的去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)和5-羥基色胺(5-HT)水平下降，二羥基苯乙酸(DOPAC)和5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)在下丘腦和紋狀體中增加，延髓NE和DA水平增加，腦上述區(qū)域酪氨酸羥化酶和色氨酸羥化酶活性增加，單胺氧化酶活性被抑制。2008年，聶繼盛等[16]用高效液相色譜法檢測了海馬中5-HT、DA、5-5-HIAA的含量，發(fā)現大鼠海馬5-HT含量明顯增高，表明BaP對大鼠學習記憶功能的降低可能與海馬5-HT含量的升高有關。程淑群等[17]分析了大鼠學習記憶能力與BaP作用下大鼠海馬和大腦皮質谷氨酸(Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)之間的相關性。郭亮[18]在其碩士論文中系統分析了亞慢性BaP暴露對大鼠海馬組織乙酰膽堿(ACh)、乙酰膽堿酯酶(AChE)和煙堿乙酰膽堿受體a7亞型(nAChRa7)的影響與學習記憶功能損傷的關系，發(fā)現BaP損傷大鼠學習記憶能力，抑制AChE活性，降低海馬組織ACh含量。2013年，段蕾等[19]分析了大鼠學習記憶能力和海馬代謝性谷氨酸受體(mGluR1、mGluR2、mGluR3)的關系，發(fā)現慢性BaP暴露導致大鼠大腦海馬組織代謝性谷氨酸受體表達增高。Patri等[20]研究發(fā)現N-甲基-D-天冬氨酸受體2B亞基(NMDAR2B)和N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)表達下降。另外，程淑群等[17]研究還發(fā)現長期BaP暴露使大鼠空間學習記憶能力降低，其機制可能與BaP抑制一氧化氮合酶(NOS)活性、影響海馬NO含量從而使LTP受損。此外，長期低劑量(0.5、5和50 nmol·L-1)的BaP暴露誘發(fā)多巴胺能神經元缺失，導致神經退化及腦細胞凋亡[9]。

4.2 BaP及其代謝物通過擾亂生物大分子、干擾相關基因表達導致神經毒性

Patri等[21]發(fā)現BaP暴露使神經細胞C6和Neuro2a細胞內Ca2+增加。涂白杰[22]研究組發(fā)現BaP的神經行為毒性可能與大鼠海馬Na+/K+-ATP酶和Ca2+/Mg2+-ATP酶活性減少相關。研究發(fā)現，BaP染毒可引起小鼠腦組織胞核DNA損傷，且損傷率及損傷程度隨染毒劑量的增加而增加[23]。2011年，湯艷等[24]研究發(fā)現14C-BaP在海馬組織中的分布隨時間的增加而增加，24 h達到高峰，BaP對海馬神經元的損害效應隨染毒時間的不同而不同。2004年，涂白杰等[25]發(fā)現1.3 mg·kg-1BaP染毒后HSP70表達明顯升高，3.2 mg·kg-1和7.8 mg·kg-1劑量的BaP染毒后HSP90β表達顯著升高。2011年，許國耀和鄭金平[26]研究發(fā)現，劑量范圍為0.5～10 mol·L-1的BaP代謝產物可抑制大鼠皮層神經元HSP70的表達，且存在劑量-效應關系和時效關系，隨著BaP劑量的增大，HSP70逐漸向細胞核內移位。2009年，聶繼盛等[27]發(fā)現BaP引起的神經行為功能損害可能與人細胞色素P450 1A1(CYP1A1)第7外顯子Ile-Val位點多態(tài)性相關，隨著BaP劑量的增高，CYP1A1 mRNA及蛋白表達增多，有劑量-效應關系。CYP1A1基因和蛋白表達與神經細胞凋亡率的相關分析表明，神經細胞凋亡率與CYP1A1 mRNA表達呈正相關，與CYP1A1蛋白表達呈正相關。說明苯并[a]芘可致神經細胞凋亡，神經細胞CYP1A1誘導表達是神經細胞損傷的關鍵因素[28]。進一步聶繼盛等[29]探索研究了BaP誘發(fā)tau蛋白Ser199、Thr181和Thr231部位的磷酸化與BaP暴露的SD大鼠出現的空間學習和記憶缺之間的相關性。研究發(fā)現，6.25 mg·kg-1BaP染毒組Tau、Tau-Thr181、Tau-Ser199、Tau-Thr231蛋白相對表達水平分別高于溶劑(橄欖油)對照組和1.00 mg·kg-1BaP染毒組，6.25 mg·kg-1BaP染毒組Tau-Thr181、Tau-Ser199及Tau-Thr231蛋白相對表達水平分別高于2.50 mg·kg-1劑量染毒組。Tau蛋白總磷酸化水平與目標象限停留時間和穿越平臺次數呈負相關，與第5天逃避潛伏期和第1次穿越平臺時間呈正相關，說明BaP亞慢性暴露可致大鼠學習記憶能力損傷及Tau蛋白磷酸化改變[30]。BaP也可使編碼多巴胺轉運蛋白基因的mRNA水平、帕金森蛋白7、磷酸酶和張力蛋白誘導的假定激酶1、泛素C端水解酶L1、富亮氨酸重復絲氨酸/蘇氨酸激酶2、淀粉樣蛋白b前體、早老素1、早老素2明顯下調[9]。

涂白杰等[8]、趙捷等[31]研究發(fā)現BaP的神經毒性導致神經細胞凋亡與Bcl-2、Bax蛋白表達水平相關。2011年，王曉燕等[32]研究發(fā)現組蛋白乙?；?(HDAC2)基因的表達上升在BaP誘導的神經細胞凋亡中起重要作用。Qiu等[33]用6.25 mg·kg-1的BaP作用于大鼠，通過全基因組寡核苷酸微陣列、PCR，顯示出神經遞質受體mRNA以及行為相關基因的表達都受到影響，其中關于學習記憶的4個基因表達受到顯著影響。此外，神經配體-受體相互作用也受到顯著影響，并篩選出9個參與學習記憶的候選基因。在苯并芘誘導BEAS-2B細胞(人正常肺上皮細胞)為BEAS-2BT(惡變的人肺上皮細胞)過程中PP2A B56ε通過介導γH2AX去磷酸化影響DNA損傷修復功能[34]。

4.3 BaP通過改變抗氧化物系統而引起神經毒性

Saunders等[33]研究分析了BaP急性作用下的海馬和紋狀體，作用6～96 h期間，超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)活性受到抑制，過氧化氫酶(CAT)、過氧化脂質(LPO)增加。聶繼盛[35]、Aktay等[15]研究表明隨著BaP濃度的增加，神經細胞SOD活性下降，丙二醛(MDA)含量升高。涂白杰研究組發(fā)現BaP可誘導氧化損傷，進一步產生腦病理損害，機體表現出自主活動減少，步態(tài)異常，學習記憶缺損癥狀[36-37]。2010年，Dutta等[14]研究發(fā)現，BaP使小膠質細胞活性氧簇(ROS)、一氧化氮合酶(NOS)及一氧化氮(NO)增加，抗氧化蛋白表達水平降低，通過p38MAPK途徑使前致炎細胞因子增加，使小膠質細胞異?；罨瘡亩鴼⑺郎窠浖毎Ｄ壳癇aP對線粒體影響的研究目前主要集中于BaP、線粒體、凋亡之間的分子機制及信號通路。線粒體功能的改變在BaP神經毒性中的作用還未見系統報道，僅見于陳承志等[38]研究中BaP使海馬線粒體腫脹以及聶繼盛等[39-40]研究發(fā)現的BaP使神經元細胞線粒體膜電位降低，線粒體Cytc釋放，Caspase凋亡級聯反應而導致細胞凋亡。BaP神經毒性中對線粒體功能密切相關的Sirt1/PGC-1α軸的影響還未見報道。

5 展望（Prospect）

目前，BaP誘導損傷神經系統功能的機制尚沒有得到確認，本文基于以上引述的研究，探討了BaP誘導的神經毒性及相關分子機制。盡管BaP致癌性已經得到廣泛認證，但是它的神經毒性損傷還沒有受到太多關注。目前研究證實BaP暴露會產生一系列特定于神經系統的行為缺陷，如運動活動減退，神經肌肉、生理及自律行為異常、感官刺激反應低下等。苯并芘也能夠擾亂出生前后腦部發(fā)育，影響神經行為，如視覺、運動、譯碼、注意力及記憶力等能力。在未來的研究中，我們需要探索更多的生物表征以檢測其神經毒性，如更敏感的終點。Schellenberger等[41]已經研究出BaP-白喉類毒素結合疫苗，在小鼠體內即使BaP在一個很高的濃度下，高水平的特異性抗體也可以部分減弱其藥理學效應和神經毒性作用。因此，該疫苗對于研究抗BaP特異性抗體在一定水平下抵抗BaP的長期效應如致癌作用，有很大的促進作用。

總之，近年來BaP的神經毒性研究已取得一定進展，今后還需要加強環(huán)境相關劑量下BaP尤其是其代謝物的神經毒性研究，同時注重BaP與環(huán)境中其他毒物復合暴露的神經毒性研究。

致謝：感謝西安交通大學生命科學與技術學院劉華東教授在文章修改中給予的幫助。

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Research Progress in Neurotoxicity of Benzo（a）pyrene

Ji Xiaoying,Gao Meili*

Department of Biological Science and Engineering,The Key Laboratory of Biomedical Information Engineering of Ministry of Education,School of Life Science and Technology,Xi’an Jiaotong University,Xi’an 710049,China

24 August 2015 accepted 25 December 2015

Benzo(a)pyrene(BaP),widely existed in the environment.It has been proved to be carcinogenic,teratogenic,and mutagenic.However,studies of BaP neurotoxicity are not prevalent so far.In this paper,we summarized the neurotoxicity performance induced by BaP,briefly introduced the dose-effect relationship,further elaborated the possible molecular mechanism founded in present study,including the change content of neurotransmitters’content and its metabolites induced by BaP,the damage to DNA and proteins,and the effect of antioxidant enzymes as well as the changes of mitochondria,to provide

for further research.

BaP;neurotoxicity;dose-effect relationship

2015-08-24 錄用日期：2015-12-25

1673-5897（2016）3-047-06

X171.5

A

10.7524/AJE.1673-5897.20150824001

簡介：高美麗(1974-)，女，生物醫(yī)學博士，副教授，研究方向為環(huán)境毒理學，發(fā)表學術論文30余篇。

陜西省自然科學基金(2014JQ4136)

冀曉瑩(1991-)，女，碩士在讀，研究方向為環(huán)境毒理，Email:jxy13403542571@126.com

*通訊作者（Corresponding author），E-mail:gml.1369@mail.xjtu.edu.cn