16例新分類大細胞肺癌的臨床病理分析

王康瑋　陳少紅　楊靜　劉國榮　杜洪　魏樹全

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·臨床研究論著·

16例新分類大細胞肺癌的臨床病理分析

王康瑋陳少紅楊靜劉國榮杜洪魏樹全

目的分析新分類標(biāo)準(zhǔn)原發(fā)性大細胞肺癌(LCLC)的臨床病理特點。方法按照2015年WHO肺癌新分類標(biāo)準(zhǔn)，對16例確診為LCLC的病例進行回顧性分析，觀察其組織病理學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、治療及其預(yù)后。結(jié)果16例LCLC患者的組織學(xué)標(biāo)本中，所有腫瘤細胞高分子細胞角蛋白(HCK)均陽性，過碘酸雪夫染色均陰性。患者男15例、女1例，年齡64(48～79)歲。TNM分期Ⅰ期2例，Ⅱ期1例，Ⅲ期5例，Ⅳ期8例；晚期(Ⅲ～Ⅳ期)患者共13例，占81%。腫瘤最大徑3.6(1.1～7.3)cm。腦轉(zhuǎn)移5例，頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，椎體轉(zhuǎn)移1例。影像學(xué)表現(xiàn)為周圍型13例(81.3%)。有吸煙史者13例(81.3%)。8例行肺葉切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后化學(xué)治療，5例行腦轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后化學(xué)治療，2例行頸部轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后化學(xué)治療，1例行椎體轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后聯(lián)合化學(xué)治療。全組中位生存期10.5個月，1、2、3年生存率分別為38%、38%和25%。結(jié)論LCLC發(fā)病率低，是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，分化差，惡性程度高，臨床特征不典型，治療手段有限，早期發(fā)現(xiàn)行手術(shù)治療是最佳選擇。

大細胞肺癌；肺癌；臨床病理分析

肺癌是全球常見的原發(fā)惡性腫瘤，其預(yù)后差、病死率高。近年我國的肺癌發(fā)病率呈明顯上升趨勢[1]。大細胞肺癌(LCLC)是支氣管肺癌的一個獨特病理組織學(xué)類型，具有高度惡性的臨床行為特征。2015版WHO肺癌組織學(xué)分型標(biāo)準(zhǔn)(第4版)[2]對LCLC的定義做了嚴格的限定：LCLC是一種未分化的非小細胞肺癌，其在細胞學(xué)和組織結(jié)構(gòu)及免疫表型等方面缺少小細胞癌、腺癌及鱗癌等特征，且必須由手術(shù)切除標(biāo)本才可做出大細胞癌的診斷。另外，2015版新分類還將2004版(第3版)的LCLC幾個亞型做了大幅度改變，重新限定了LCLC的類型。目前，對按照該新分類標(biāo)準(zhǔn)界定LCLC的相關(guān)研究不多。為此，本研究按照2015年WHO肺癌分類新標(biāo)準(zhǔn)對我院及附屬醫(yī)院確診的16例LCLC患者的臨床病理資料進行回顧性分析和隨訪，凡本文所涉及的LCLC均參照該分類標(biāo)準(zhǔn)。

對象與方法

一、研究對象

收集2006年1月至2014年12月廣州市第一人民醫(yī)院及分院廣州市南沙中心醫(yī)院病理科經(jīng)手術(shù)切除并確診為肺癌的1 437例患者，篩選出非小細胞癌的1 392例，去除明確診斷為腺癌、鱗癌的病例，參照2015版肺癌組織學(xué)分類(第4版)標(biāo)準(zhǔn)，再去除實體型腺癌、非角化型鱗癌、淋巴上皮瘤樣癌、基底細胞樣型鱗癌、大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、腺鱗癌等病例，篩選出臨床資料完整的16例原發(fā)性LCLC患者。所有患者均為初次確診患者，術(shù)前均未進行治療，病理切片原根據(jù)2004版肺癌組織學(xué)分型標(biāo)準(zhǔn)(第3版)診斷為原發(fā)性LCLC，現(xiàn)根據(jù)2015版(第4版)亦確診為原發(fā)性LCLC[2]。

二、病理組織學(xué)檢查

所有病例均由2名高年資病理學(xué)主治醫(yī)師結(jié)合蘇木素-伊紅染色(HE)形態(tài)及免疫組織化學(xué)染色(IHC)結(jié)果，檢測高分子細胞角蛋白(HCK)、P63、細胞角蛋白5/6(CK5/6)、CK7、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-1)、天門冬氨酸蛋白酶 A (NapsinA)、突觸素(Syn)、嗜鉻素(CgA)、CD56、細胞增殖核抗原Ki-67的表達情況，并行過碘酸雪夫染色(PAS)，根據(jù)2015版WHO肺癌組織學(xué)分型標(biāo)準(zhǔn)(第4版)進行復(fù)查及修訂統(tǒng)一，明確診斷為原發(fā)性LCLC[2]。

三、臨床特征分析

所有確診病例均通過住院號回溯其臨床資料，分析其發(fā)病年齡、危險因素、臨床分期、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特點。臨床分期參照肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。

四、隨訪

采用門診及電話隨訪方式，隨訪截至2015年12月31日。生存期定義為從確診至死亡的時間或隨訪截止日期。本組無失訪病例。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié)　　果

一、LCLC標(biāo)本的病理學(xué)檢查結(jié)果

1. 肉眼觀察

16例腫瘤標(biāo)本中，肉眼觀察腫物大多位于肺外周，不靠近支氣管，呈類圓形或橢圓形，直徑3.6(1.1～7.3)cm；無包膜，境界欠清，切面灰白或灰黃色，質(zhì)地稍實，部分伴有壞死及囊性變，部分累及臟層胸膜。

2. 顯微鏡觀察

顯微鏡下，癌組織浸潤性生長，癌細胞排列成巢團狀，典型的癌細胞體積大，呈大多角形，細胞境界較清楚，伴有明顯的核仁和中等量的胞漿，核分裂像易見。少部分癌細胞似鱗狀上皮分化，但無細胞角化或細胞間橋改變；腫瘤不形成明顯的腺樣或管狀結(jié)構(gòu)，但局部有個別瘤細胞似黏液滴腺樣分化細胞，數(shù)量很少(每2個高倍視野不超過5個黏液滴)。

3. IHC

16例腫瘤標(biāo)本的HCK表達均陽性(16/16)，TTF-1表達均陰性(0/16)，其余指標(biāo)如NapsinA、CK5/6、P63、Syn、CgA、CD56的表達均陰性，增殖指數(shù)Ki-67的陽性率為30%～90%。腫瘤細胞的PAS染色均陰性。本組16例LCLC患者的腫瘤標(biāo)本，均符合2015版新分類標(biāo)準(zhǔn)中的裸免疫表型LCLC，見圖1。

二、LCLC患者的臨床特征

16例患者中，男15例、女1例，年齡64(48～79)歲，吸煙者13例(81%)，非吸煙者3例(29%)。TNM分期中，Ⅰ期2例，Ⅱ期1例，Ⅲ期5例，Ⅳ期8例，晚期(Ⅲ～Ⅳ期)患者共13例，占81%?？人浴⒖忍?例，肢體乏力7例，行走不穩(wěn)5例，胸痛2例，呼吸困難2例，頸痛2例，腰痛1例。合并肺炎6例，合并胸腔積液3例，縱膈及肺門淋巴結(jié)腫大9例，氣胸2例，腦轉(zhuǎn)移5例，頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，椎體轉(zhuǎn)移1例。影像學(xué)檢查示中央型肺癌3例，周圍型肺癌13例；其中左肺7例，右肺9例； CT檢查大多提示為類圓形團塊影，分界較清楚，直徑3.6(1.1～7.3)cm，腫塊密度不均勻，可見長短不一的毛刺影。16例患者中，10例進行了纖維支氣管鏡活組織檢查(活檢)，僅4例定性為低分化癌，余6例纖維支氣管鏡檢查結(jié)果未見明顯異常。4例患者行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢，3例定性為低分化癌。16例患者的術(shù)前痰脫落細胞學(xué)檢查結(jié)果均為陰性。16例患者均經(jīng)手術(shù)確診為LCLC，其中行肺葉切除手術(shù)確診8例，經(jīng)腦部轉(zhuǎn)移瘤切除手術(shù)確診5例，經(jīng)頸部轉(zhuǎn)移瘤切除手術(shù)確診者2例，經(jīng)椎體轉(zhuǎn)移瘤切除手術(shù)確診者1例。

圖1　一例原發(fā)性LCLC標(biāo)本的病理組織學(xué)檢查結(jié)果

A：癌組織浸潤性生長，癌細胞排列成巢團狀(HE，×100)；B：典型的癌細胞體積大，呈大多角形，細胞境界較清楚，伴有明顯的核仁和中等量的胞漿(HE，×400)；C：癌細胞CK表達陽性，細胞漿及細胞膜棕黃色(IHC，×200)；D：癌細胞TTF-1表達陰性，細胞不著色(IHC，×200)；E：部分癌細胞Ki-67表達陽性，細胞核呈棕黃色(IHC，×200)；F：癌細胞陰性，細胞不著色(PAS，×200)

三、LCLC的治療及隨訪

16例患者中，8例行肺葉切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后化學(xué)治療，5例行腦轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后化學(xué)治療，2例行頸部轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后化學(xué)治療，1例行椎體轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后化學(xué)治療。隨訪截至2015年12月31日，隨訪時間12～47個月；其中2例行肺葉切除術(shù)的Ⅰ期患者中，1例于24個月死亡，1例健在并存活47個月；1例行肺葉切除術(shù)的Ⅱ期患者于35個月死亡；5例行肺葉切除術(shù)的Ⅲ期患者，其中4例分別于8、10、10和25個月死亡，1例健在并存活23個月；5例行腦部轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的Ⅳ期患者，其中4例于2、3、4和6個月死亡，1例健在并存活15個月；2例行頸部轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的Ⅳ期患者于術(shù)后7、11個月死亡；1例行椎體轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的Ⅳ期患者于8個月死亡。全組中位生存期10.5個月，1、2、3年的總體生存率分別為38%、38%、25%，見圖2。

圖2　16例LCLC患者的生存曲線

討　　論

2004版WHO肺癌分類標(biāo)準(zhǔn)(第3版)中，LCLC為一類起源于具有多向分化潛能的多能干細胞的腫瘤，包括經(jīng)典型大細胞癌、大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、復(fù)合性大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、基底細胞樣癌、淋巴上皮瘤樣癌、透明細胞癌及伴橫紋肌樣表型大細胞癌等7個亞型，各亞型間的組織形態(tài)學(xué)和免疫表型都各不相同[3]。既往文獻中，整組7個亞型的LCLC總體發(fā)病率約占所有肺癌的1%～9%[4]。2015版WHO肺癌分類新標(biāo)準(zhǔn)(第4版)中，將2004年版LCLC的幾個亞型做了較大幅度改動：將基底細胞癌歸為鱗癌的一個亞型；將大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、復(fù)合性大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌歸入神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；將淋巴上皮瘤樣癌歸入未分類癌的范疇；取消透明細胞型大細胞癌和橫紋肌變異型大細胞癌這2種亞型，僅保留經(jīng)典型大細胞癌這一亞型。2015版WHO肺癌分類新標(biāo)準(zhǔn)中，嚴格限定了LCLC的定義和診斷要求：原發(fā)性LCLC必須是手術(shù)切除標(biāo)本，為一種未分化的非小細胞肺癌，其在細胞學(xué)和組織結(jié)構(gòu)及免疫表型等方面缺少小細胞癌、腺癌及鱗癌的特征。新分類標(biāo)準(zhǔn)中指出，考慮到各地區(qū)衛(wèi)生技術(shù)水平發(fā)展不均，診斷LCLC可包含以下3種類型：①裸免疫表型LCLC，癌細胞 CK表達陽性,TTF-1、Napsin-A、P63、P40、CK5/6表達均陰性及PAS染色陰性；②免疫表型不明確型LCLC，癌細胞CK表達陽性，TTF-1表達陰性，P63、P40、CK5/6任一標(biāo)記有局灶表達陽性(陽性范圍1%～10%)、PAS染色陰性；③無法使用IHC和PAS染色檢查的LCLC。根據(jù)腫瘤的異質(zhì)性，鑒于低分化腺癌或低分化鱗癌的腫瘤組織可能出現(xiàn)灶區(qū)的未分化區(qū)域且標(biāo)記產(chǎn)物缺失，從而難于與LCLC鑒別，2015版WHO肺癌分類標(biāo)準(zhǔn)中明確指出，LCLC的診斷名稱不能應(yīng)用于活檢標(biāo)本，應(yīng)盡可能借助HE切片光鏡下觀察、免疫組化和PAS染色等手段區(qū)分出腺癌、鱗癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，否則只能診斷為非小細胞肺癌-不能明確分類(NSCLC- NOS)；明確診斷為大細胞肺癌必須基于手術(shù)切除標(biāo)本。本組16例LCLC患者的腫瘤標(biāo)本，均屬于符合2015版新分類標(biāo)準(zhǔn)中的裸免疫表型LCLC。同時，通過增殖指數(shù)Ki-67的陽性表達率30%～90%來看，本組LCLC的生物學(xué)特性顯示其惡性程度較高。

LCLC的發(fā)病率明顯低于肺癌其他類型如鱗癌、腺癌、小細胞癌等，但其確切發(fā)病率尚不清楚，目前報道新分類標(biāo)準(zhǔn)后大細胞肺癌發(fā)病率的文獻不多；經(jīng)初步統(tǒng)計，本組裸免疫表型LCLC僅占我院及附屬醫(yī)院同期收治手術(shù)切除非小細胞癌的1.15%，占我院及附屬醫(yī)院同期診斷的肺癌病例5 317例(含活檢和手術(shù)病例)的0.3%。

本組LCLC發(fā)病年齡在48～79歲，中位年齡64歲，該年齡段是肺癌的高發(fā)年齡段[5]。在本組患者中，男性占絕大多數(shù)(15例)，僅有1例為女性，大多數(shù)為吸煙患者(81.3%)，吸煙者均為男性，僅有的1例女性其配偶有吸煙史，為長期被動吸煙。提示LCLC更傾向于發(fā)生在男性吸煙患者中，吸煙與LCLC的發(fā)病關(guān)系密切，這與相關(guān)文獻報道一致[6-7]。本組LCLC患者的臨床特征及體征與既往文獻報道基本一致，與其他病理類型的肺癌類似而無特殊性，最常見癥狀為咳嗽、咳痰、咯血或痰中帶血等，部分病例由于腫瘤轉(zhuǎn)移出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移部位相應(yīng)的癥狀，如肢體乏力、行走不穩(wěn)、胸背痛、頸痛、腰痛、頸部淋巴結(jié)腫大等[8]。影像學(xué)檢查通常表現(xiàn)為單個周圍型腫塊，體積較大，邊界較清，有毛刺，空洞較少。由于臨床癥狀不典型，LCLC一經(jīng)診斷多數(shù)已經(jīng)是晚期，本組患者TNM分期中，Ⅲ期和Ⅳ期患者占所有患者的81.3%，早期發(fā)現(xiàn)的病例非常少。因此，對于有高危因素的人群，尤其是吸煙的老年男性應(yīng)每年常規(guī)行X線胸片檢查。

因LCLC多位于肺外周，術(shù)前痰脫落細胞學(xué)檢查和纖維支氣管鏡活檢的陽性率不高；本組16例患者中，10例接受了纖維支氣管鏡活檢，4例為低分化癌(40%)，6例陰性。4例接受CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢，3例為低分化癌(75%)，1例陰性。16例患者的術(shù)前痰脫落細胞學(xué)檢查均陰性。2015版WHO肺部腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)把LCLC確診的門檻提高，需要手術(shù)切除標(biāo)本送病理檢查才能確診，故對于小標(biāo)本活檢的病例，臨床診斷需要格外慎重。

目前LCLC的治療仍以手術(shù)為主，尚缺乏有效的其他治療手段；治療多以經(jīng)驗為主，大多數(shù)按一般腺癌治療，沿用NSCLC常用的化學(xué)治療方案即以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化學(xué)治療方案[8]。多項研究認為，早期患者采取手術(shù)完全切除效果最佳，但放射或化學(xué)治療的效果有限[9]。文獻報道，LCLC的術(shù)后5年生存率為13%～57%，國內(nèi)陳程等[8]以2004年診斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計的1、3、5年的LCLC總體生存率分別為54.7%、30.9%和20.6%，以2015年新標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計的本組16例患者1、2、3年生存率分別為38%、38%和25%，因部分病例未隨訪到5年，沒有計入5年生存率。本組患者總體生存率較低，存在如下可能：第一，2015版WHO肺癌新分類標(biāo)準(zhǔn)提高了大細胞肺癌診斷的門檻，確診為LCLC的病例數(shù)較前明顯減少。第二，本組為符合新分類標(biāo)準(zhǔn)中的裸免疫表型LCLC，總體生存率偏低，此結(jié)果與Rekhtman等[10]、張靜淵等[11]的研究類似。第三，本組患者大多數(shù)為晚期患者，其中Ⅲ～Ⅳ期患者共13例(占81.3%)，放射或化學(xué)治療等其他治療手段效果欠佳。

綜上所述，LCLC是一類少見的肺部惡性腫瘤，分化差，惡性程度高，臨床特征不典型，治療手段有限，早期發(fā)現(xiàn)行手術(shù)切除應(yīng)是最佳選擇，總體預(yù)后欠佳，應(yīng)提高對此腫瘤的認識。只有在形態(tài)學(xué)上嚴格掌握LCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，充分結(jié)合IHC或分子診斷等檢測手段，才能提高LCLC的確診率；對于肺部占位性病變，應(yīng)警惕該病的發(fā)生；由于LCLC較少見，治療目前仍以臨床經(jīng)驗為主但總體預(yù)后欠佳，如何更好地提高療效和改善預(yù)后需要更多的研究探討。

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(本文編輯：林燕薇)

Clinicopathologic characteristics of large cell lung carcinoma according to the WHO new histological classification

WangKangwei,ChenShaohong,YangJing,LiuGuorong,DuHong,WeiShuquan.

PathologyDepartment,GuangzhouFirstPeople’sHospital,GuangzhouNanshaCentralHospital,Guangzhou510180,China

,WeiShuquan,E-mail:weishuquan@gzhmu.edu.cn

ObjectiveTo analyze clinicopathologic characteristics of idiopathic large cell lung carcinoma (LCLC) according to WHO new histological classification of lung cancer. MethodsAccording to the 2015 WHO histological classification, clinical data of 16 LCLC cases were reviewed. The histopathologic characteristics, clinical manifestations, treatment and prognosis were observed. ResultsAll 16 histological specimens were positive for HCK and negative for PAS staining. Fifteen patients were male and one female, aged 64(range 48-79) years on average. Based upon the TNM staging system, 2 cases were stage Ⅰ, 1 stage Ⅱ, 5 stage Ⅲ and 8 stage Ⅳ. Thirteen cases (81%) were classified as the advanced stage (stage Ⅲ-Ⅳ). The mean maximum diameter of tumor was 3.6 (range 1.1-7.3)cm. Five patients had brain metastases, 2 presented with neck lymph node metastases and one vertebral metastasis. Imaging examination revealed that 13 cases (81.3%) were peripheral type nodules. Thirteen patients (81.3%) were smokers. Eight patients underwent lobectomy combined with postoperative chemotherapy, 5 received resection of brain metastasis tumor and chemotherapy, 2 resection of neck lymph node metastasis tumor combined with chemotherapy, and 1 resection of vertebral metastasis tumor plus chemotherapy. The median survival was 10.5 months. The 1-, 2- and 3-year survival rate of all cases were 38%, 38% and 25%, respectively. ConclusionsLCLC is a type of rare, highly-invasive, poor differentiated and highly malignant tumor. LCLC patients present atypical clinical characteristics. Currently, clinical therapies for LCLC are limited. Early diagnosis and surgical resection remain the optimal choice.

Large cell lung carcinoma; Lung cancer; Clinicopathologic features

10.3969/j.issn.0253-9802.2016.10.004

廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金(A2015385)

510180 廣州，廣州市第一人民醫(yī)院病理科(王康瑋，陳少紅，楊靜，劉國榮，杜洪)，呼吸內(nèi)科(魏樹全);511455 廣州，廣州市南沙中心醫(yī)院病理科(王康瑋)

，魏樹全，E-mail: weishuquan@gzhmu.edu.cn

2016-04-18)