沈 菲，李銘玉，魏 嵋（.四川醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院03級(jí)碩士研究生，四川 瀘州 646000；.四川醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)院肝膽內(nèi)科，四川 瀘州 646000）

中藥防治酒精性肝病機(jī)制研究概述

沈 菲1，李銘玉1，魏 嵋2
（1.四川醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院2013級(jí)碩士研究生，四川 瀘州 646000；2.四川醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)院肝膽內(nèi)科，四川 瀘州 646000）

酒精性肝病（ALD）是指長(zhǎng)期大量飲酒所致的肝臟疾病。初期通常表現(xiàn)為脂肪肝，進(jìn)而可發(fā)展為酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化，甚至嚴(yán)重酗酒時(shí)還可誘發(fā)廣泛的肝細(xì)胞壞死甚至肝功能衰竭。ALD的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，乙醇及其衍生物的代謝過(guò)程中直接或間接誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、腸源性內(nèi)毒素、炎性介質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)失衡、代謝紊亂是ALD發(fā)生的主要原因。目前有人針對(duì)ALD提出了“二次打擊”假說(shuō)，即酒精因素作為初次打擊，通過(guò)氧化應(yīng)激促使反應(yīng)性氧化物增加，而誘發(fā)肝臟脂肪聚集；第2次打擊是內(nèi)毒素（LPS）介導(dǎo)的低水平腸源性內(nèi)毒素血癥，致使脂肪肝發(fā)生炎癥、壞死和纖維化［1］。中藥防治酒精性肝病有良好效果，現(xiàn)將中藥防治酒精性肝病的作用機(jī)制研究綜述如下。

1　增強(qiáng)代謝酶活性，加強(qiáng)首過(guò)效應(yīng)

酒精中的有效成分主要為乙醇，長(zhǎng)期大量飲酒將對(duì)肝細(xì)胞造成不同程度的損傷。乙醇在人體中的代謝主要依靠3條系統(tǒng)，即乙醇脫氫酶、過(guò)氧化氫酶、微粒體乙醇氧化代謝系統(tǒng)。其中ADH作為主要系統(tǒng)首先將乙醇氧化分解為乙醛，乙醛經(jīng)乙醛代謝酶轉(zhuǎn)化為乙酸，乙酸分解為CO2和水排出體外［2］。白藜蘆醇（Res-veratrol，Res）作為中藥虎杖的主要成分之一，可改善酒精性肝病大鼠肝臟的病理變化，降低脂質(zhì)與炎性反應(yīng)，機(jī)制已被證實(shí)與其強(qiáng)大的生物學(xué)活性有關(guān)。Res能夠提升人外周血淋巴細(xì)胞ALDH2mRNA的表達(dá)，顯著地升高肝臟組織ALDH2活性，高表達(dá)的肝臟ALDH2將促使肝臟酒精代謝過(guò)程中乙醛的排出，改善乙醛聚集導(dǎo)致的肝損傷［3-4］。玉米肽解酒機(jī)制可能為玉米肽中疏水性短肽激活A(yù)DH3，其可顯著提高血清中丙氨酸、亮氨酸的濃度，產(chǎn)生穩(wěn)定的輔酶NAD+，以維持正常的三羧酸循環(huán)，從而起到醒酒作用，促進(jìn)乙醇的代謝［5］。另有研究提示，胃中ADH在乙醇FPM中起重要作用，F(xiàn)PM即指飲酒后部分乙醇在消化道內(nèi)被氧化的現(xiàn)象，胃中的ADH活性可隨乙醇的攝入增加呈進(jìn)行性下降，所以可通過(guò)誘導(dǎo)胃中ADH活性上升，減少機(jī)體對(duì)乙醇生物利用度，緩解乙醇對(duì)肝臟、腦等器官毒害作用［6］。茵芩清肝湯可通過(guò)激活、提高胃ADH活性，加速乙醇在體內(nèi)氧化速率，縮短乙醇在體內(nèi)滯留時(shí)間，抑制乙醇的胃腸道吸收，增強(qiáng)胃的首過(guò)效應(yīng)，降低乙醇的生物利用度，達(dá)到減輕肝細(xì)胞損傷的目的［7］。

2　抑制氧化應(yīng)激，減輕肝臟損傷

減少活性氧及活性氮產(chǎn)生。ROS是細(xì)胞能量代謝的副產(chǎn)物，損傷核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及其他細(xì)胞組分。乙醇誘導(dǎo)CYP2E1釋放，并激活黃嘌呤氧化酶和NADPH氧化酶，產(chǎn)生大量ROS。ROS誘導(dǎo)氧化應(yīng)激介導(dǎo)肝臟線粒體損傷，加快脂肪肝形成［8］。同時(shí)長(zhǎng)期酗酒能誘導(dǎo)iNOS合成，過(guò)量的NO進(jìn)入線粒體，NO結(jié)合細(xì)胞色素C氧化酶上的亞鐵血紅素位點(diǎn)，抑制呼吸鏈活性，使ATP合成減少，ROS合成增加，進(jìn)一步造成慢性肝臟損傷。鐘萍等［9］通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)香菇多糖可以明顯降低小鼠肝臟內(nèi)AST活性，其機(jī)制可能為香菇多糖通過(guò)抑制iNOS的基因表達(dá)，降低iNOS活性和NO含量，對(duì)抗和清除氧自由基，保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)完整。Khanal等［10］應(yīng)用桔梗的水提物（CKS）對(duì)抗急性乙醇誘發(fā)的肝細(xì)胞毒性，其可以抑制CYP2El的蛋白表達(dá)和活性，清除自由基，抑制ROS產(chǎn)生。復(fù)方銀杏葉膠囊（CGB）通過(guò)有效成分銀杏提取物（GBE）和刺梨抑制乙醇對(duì)CYP2E1活性表達(dá)，可阻斷、清除氧自由基的產(chǎn)生，減輕氧化應(yīng)激損傷程度［11］。復(fù)方五子衍宗丸具有清除氧自由基，保護(hù)酒精性肝損傷作用，其機(jī)制可能是通過(guò)復(fù)方五子衍宗丸中總多糖共同完成對(duì)細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷的保護(hù)，其中枸杞子多糖和菟絲子多糖可能在清除氧自由基、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、抗氧化酶活性方面起了主要作用［12］。

抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，強(qiáng)化抗氧化作用。酒精代謝導(dǎo)致的氧化應(yīng)激可產(chǎn)生一系列的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致肝臟細(xì)胞的進(jìn)一步損傷。氧化應(yīng)激可導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化。ROS與生物膜的磷脂、酶和膜受體相關(guān)的不飽和脂肪酸的側(cè)鏈及核酸等大分子物質(zhì)起脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)形成脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物如丙二醛和4-羥基壬烯酸，從而使細(xì)胞膜的流動(dòng)性和通透性發(fā)生改變，最終導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變。而乙醇進(jìn)入人體內(nèi)的氧化過(guò)程又造成了大量可干預(yù)肝臟損傷的內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)，如谷胱甘肽酶、過(guò)氧化物歧化酶、S-腺苷甲硫氨酸的減少，導(dǎo)致?lián)p傷進(jìn)一步加重。酢漿草總提物可以明顯改善酒精性肝病大鼠的肝臟功能，實(shí)驗(yàn)顯示酢漿草總提物通過(guò)增加超氧化物酶SOD活性，降低MDA含量起到降低氧自由基和過(guò)氧化氫等氧化應(yīng)激產(chǎn)物，保護(hù)肝細(xì)胞免受自由基損傷［13］。復(fù)方柔肝瀉脂方可通過(guò)提高肝組織中SOD的活性，降低組織中MDA含量，維持機(jī)體氧化及抗氧化系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡［14］。宋星星等［15］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，五田保肝液（田基黃、垂盆草、敗醬草、丹參、五味子、山楂、決明子、澤瀉、柴胡、生甘草）利用SOD、GSH-PX清除超氧陰離子自由基H202而起到抗氧化、保護(hù)損傷肝細(xì)胞的目的。

阻斷腸源性內(nèi)毒素及其相關(guān)因子對(duì)肝臟的損害。在正常情況下革蘭氏陰性細(xì)菌和內(nèi)毒素主要存在于回腸和結(jié)腸中，當(dāng)腸壁具有保護(hù)以及屏障作用時(shí)，可以阻止大量的內(nèi)毒素釋放入血。長(zhǎng)期大量酒精浸潤(rùn)易造成腸黏膜損傷導(dǎo)致內(nèi)毒素進(jìn)入血液循環(huán)，在血液循環(huán)過(guò)程中被游離和固定的單核細(xì)胞清除。Kupffer（KC）本質(zhì)是肝臟的巨噬細(xì)胞，其一方面可以清除LPS（吞噬），另一方面可以激活LPS（分泌），并通過(guò)多種途徑對(duì)肝臟造成損傷。機(jī)制是LPS與KC的表面CD14受體結(jié)合后激活NF-κB，導(dǎo)致內(nèi)源性促炎性細(xì)胞因子TNF-α，IL-1β的釋放，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，致使肝細(xì)胞受損、壞死，導(dǎo)致HSC活化增殖。而活化的Kupffer細(xì)胞、單核細(xì)胞以及血小板釋放多種細(xì)胞因子促使HSC轉(zhuǎn)化成MFB。MFB增生合成TGF-β和PDGF等，通過(guò)自分泌和旁分泌促進(jìn)本身增殖，繼續(xù)產(chǎn)生各種ECM成分，過(guò)多的細(xì)胞外基質(zhì)，引起肝纖維化［16］。腸道屏障功能受損引起的腸源性內(nèi)毒素血癥及內(nèi)毒素激活Kupffer細(xì)胞在ALD的發(fā)生和發(fā)展中有重要作用。茶多酚是茶葉藥效的主要活性成分，EGCG抑制LPs誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞系RAW264.7細(xì)胞或小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的TNF-α的產(chǎn)生，減弱CD14、LBP、TNF-α、IL1、IL18的mRNA的表達(dá)，減輕酒精引起的肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)與功能的變化［17］。枳椇子總黃酮通過(guò)降低TNF-α，升高IL-10水平，從而抑制Kupffer細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，減少肝臟膠原的合成與沉積，抑制肝纖維化進(jìn)程［18］。三七抗ALD發(fā)生發(fā)的重要機(jī)制之一是通過(guò)抑制肝組織NF-KB的活化，降低肝組織TNF-α、IL-6及IL-8等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而減輕乙醇造成的肝臟炎癥和纖維化的形成和發(fā)展［19］。復(fù)方葛花醒酒養(yǎng)胃顆?？赏ㄟ^(guò)降低大鼠肝組織中LBP和CD14的mRNA的表達(dá)，阻止形成LPSLBP復(fù)合物［20］，從而抑制LPS-LBP復(fù)合物與Kupffer細(xì)胞表面的膜結(jié)合型受體CD14結(jié)合，滅活單核巨噬細(xì)胞，減輕肝臟損傷。八味護(hù)肝膠囊減輕肝臟細(xì)胞損傷的機(jī)制在于減少轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-B1細(xì)胞因子的釋放，下調(diào)TIMP1含量，減少HSC活化及ECM的產(chǎn)生和分泌，減緩肝纖維化的發(fā)生［21］。

3　其他作用

調(diào)節(jié)機(jī)體免疫。清肝活血方及其拆方可通過(guò)調(diào)控KC表面CD14、TLR4受體，降低炎癥因子的表達(dá)，有效抑制酒精引起的肝臟損害［22］。

改善營(yíng)養(yǎng)失衡。酒精攝入導(dǎo)致熱量增加、食欲減退，造成蛋白質(zhì)、維生素、微量元素等多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏，加重肝臟損傷。護(hù)肝靈可通過(guò)提高考烏斯亮蘭蛋白、維生素E的含量，緩解酒精性肝損傷過(guò)程中營(yíng)養(yǎng)素的消耗［23］。

激活保護(hù)性信號(hào)通路。PKcα作為蛋白激酶（PKc）的經(jīng)典分型，其激活與肝細(xì)胞保護(hù)作用密切相關(guān)。益肝降脂方通過(guò)干預(yù)大鼠肝組織中PKcα的表達(dá)，促發(fā)內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，達(dá)到對(duì)酒精性脂肪肝的保護(hù)作用［24］。

4　小 節(jié)

中藥防治ALD作用機(jī)制研究逐漸深入，但還未能尋找到產(chǎn)生這些作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。因此，有必要運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)手段尤其是分子生學(xué)手段對(duì)中藥防治ALD作用機(jī)制進(jìn)行深入研究，為中藥防治ALD提供更加確切的數(shù)據(jù)及支撐點(diǎn)，最終為新藥的開(kāi)發(fā)研究奠定基礎(chǔ)。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.酒精性肝病診療指南（2010年修訂版）［J］.中華肝臟病雜志，2010，18（3）： :167-170.

［2］ 邱萍，李相.酒精性肝病發(fā)病機(jī)制研究的新進(jìn)展［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2014，30（2）： 160-163.

［3］ 黃丙清，邱香，王林枝，等.ALDH2在白藜蘆醇改善大鼠慢性酒精性肝損傷中的機(jī)制［J］.華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2015，44（1）： 37-41.

［4］ Yan y，Yang jy，Mou yh，et al.differences in the activitiesof resveratrol and ascorbic acid in protection of ethanol-in-duced oxidative dna damage in human peripheral lympho-cytes［J］.food and chemical toxicology，2012，50（2），168-174.

［5］ 郭輝，何慧，韓櫻，等.玉米肽對(duì)小鼠酒后肝臟乙醇脫氫酶活力的影響及醒酒機(jī)理［J］.食品科學(xué)，2011，32（11）： 265-269.

［6］ 王國(guó)祥，劉春榮.酒精性肝病不同階段大鼠胃乙醇脫氫酶活性變化研究［J］.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2000，9（3）： 181-183.

［7］ 張壓西，王奕.茵芩清肝湯對(duì)酒精性肝病模型大鼠乙醇代謝的影響［J］.中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2013，41（2）： 12-15.

［8］ 許亞男，卿篤信.酒精性肝病線粒體損傷分子機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.國(guó)際消化病雜志，2013，33（1）： 17-19.

［9］ 鐘萍，孫延鵬，李萍，等.香菇多糖對(duì)酒精性肝損傷小鼠自由基及tnf-α含量的影響［J］.山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，43（6）： 401-403.

［10］ Khanal t，Choi jh，Wang yp，et a1.young saponins isolated from the root of platycodon grandiflorum protect against acute ethanol-induced hepatotoxicity in mice［J］.food and chemical toxicology，2009，47（3）： :530-535.

［11］ 劉亞鋒，潘蘇華.復(fù)方銀杏葉膠囊對(duì)肝損傷大鼠cyp2e1、cyp3a4的影響［J］.東南國(guó)防醫(yī)藥，2011，13（2）： 100-103.

［12］ 陳遷，陳孟莉，葉兆波.五子衍宗復(fù)方總多糖抗細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷和細(xì)胞凋亡的研究［J］.解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2011，27（5）： 413-415.

［13］ 丁良，張麗娜，黨志勇，等.酢漿草總提物對(duì)大鼠酒精性肝病療效的實(shí)驗(yàn)觀察［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2013，20（5）： 257-260.

［14］ 陳瓊，項(xiàng)曉覺(jué)，毛娜.柔肝瀉脂方對(duì)非酒精性脂肪肝大鼠SOD、MDA的影響［J］.陜西中醫(yī)，2011，32（1）： 103-105.

［15］ 宋星星，蘇金玲，畢業(yè)東，等.五田保肝液對(duì)酒精性肝病大鼠肝組織SOD、MDA、GSH-PX影響的實(shí)驗(yàn)研究［J］.吉林中醫(yī)藥，2011，31（5）：477-479.

［16］ Sucky FJ，F(xiàn)itz JG，Maher JJ，et al.Mechanisms of acute and chronic liver diseases Implication for diagnosis pathogenesis and treatment［M］. Postgraduate Course Boston AASLD，2002 104.

［17］ 周曉蓉，龔作炯，袁光金，等.綠茶多酚對(duì)實(shí)驗(yàn)性酒精性肝損傷大鼠的治療作用［J］.世界華人消化雜志，2006，14（1）： 50-56.

［18］ 張永昕，俞發(fā).枳椇子總黃酮治療酒精性肝病及其作用機(jī)制研究［J］.中藥材，2010，33（11）：1782-1785.

［19］ 黃志群，陳芝蕓，嚴(yán)茂祥，等.三七對(duì)酒精性肝病大鼠肝臟細(xì)胞因子的影響［J］.醫(yī)學(xué)研究雜志，2011，40（2）： 45-47.

［20］ 田曉娟，郭美祥，李文彪，等.葛花醒酒養(yǎng)胃顆粒對(duì)酒精性肝病內(nèi)毒素?fù)p傷的防治作用［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2007，17（2）： 97-99.

［21］ 趙協(xié)慧，任世存.八味護(hù)肝膠囊對(duì)大鼠酒精性肝纖維化血清TGF-β1、TIMP1的影響［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2011，22（7）： 1677-1679.

［22］ 吳濤，柳濤，鄭培永，等.清肝活血方及其拆方對(duì)酒精性肝病大鼠CD14、TLR4表達(dá)的影響［J］.世界華人消化雜志，2008，16（30）： 3372-3380.

［23］ 潘年松，黃勛，張立實(shí).“護(hù)肝靈”預(yù)防酒精性肝損傷與營(yíng)養(yǎng)素?cái)?shù)量變化的關(guān)系［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2006，17（11）： 2292-2294.

［24］ 侯珊珊，趙遠(yuǎn)紅，賈英杰，等.益肝降脂方預(yù)處理對(duì)酒精性脂肪肝SD大鼠肝臟PKCα表達(dá)的影響［J］.江蘇中醫(yī)藥，2015，47（1）： 70-73.

▲全國(guó)政協(xié)副主席、中國(guó)農(nóng)工民主黨中央常務(wù)副主席劉曉峰題詞。

▲全國(guó)人大常委、重慶市人大常委會(huì)副主任 中國(guó)農(nóng)工民主黨中央常委、重慶市委主委 本刊特約顧問(wèn)杜黎明題詞。

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