王輝 郭麗芳 葛一平 吳余樂 吳秋菊 張孟麗 王千秋 林彤

210042南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所激光科（第一作者現(xiàn)在青島大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，266003），性病臨床防治室（王千秋）

黃褐斑病因、加重因素及對(duì)生活質(zhì)量影響的橫斷面研究

王輝 郭麗芳 葛一平 吳余樂 吳秋菊 張孟麗 王千秋 林彤

210042南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所激光科（第一作者現(xiàn)在青島大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，266003），性病臨床防治室（王千秋）

目的 研究黃褐斑患者的病因、加重因素及對(duì)生活質(zhì)量的影響。方法 通過問卷形式收集166例女性黃褐斑患者的人口學(xué)資料、行為學(xué)資料、臨床資料，并計(jì)算黃褐斑面積及嚴(yán)重程度評(píng)分（MASI）、皮膚病生活質(zhì)量評(píng)分（DLQI）、黃褐斑生活質(zhì)量評(píng)分（MELA-SQOL）。通過多元線性回歸分析，尋找黃褐斑嚴(yán)重程度及患者生活質(zhì)量影響因素。結(jié)果 33.13%（55/166）的患者在發(fā)病前1年內(nèi)有懷孕史。4.82%（8/166）的患者發(fā)病前1個(gè)月內(nèi)有明確日光暴曬史?；颊進(jìn)ASI評(píng)分（5.99±4.01）分，DLQI評(píng)分（4.34±4.41）分，MELASQOL評(píng)分（30.54±17.91）分。黃褐斑M(jìn)ELA-SQOL評(píng)分隨著年齡的增長(zhǎng)降低（β=-0.220，t=2.874，P＜0.05），隨著皮損顏色的加深上升（β=0.217，t=2.827，P＜0.05）。絕經(jīng)前黃褐斑患者隨著年齡的增長(zhǎng)MASI評(píng)分增加（β=0.244，t=3.387，P=0.001），F(xiàn)itzpatrick皮膚分型為Ⅳ型的患者M(jìn)ASI評(píng)分較Ⅲ型皮膚高（β=0.322，t=4.615，P＜0.001）。結(jié)論黃褐斑的發(fā)病與激素水平波動(dòng)和日曬有關(guān)。黃褐斑顏色越深、年齡越小的患者生活質(zhì)量受黃褐斑的影響越大。FitzpatrickⅣ型患者較Ⅲ型的患者黃褐斑更重。絕經(jīng)前黃褐斑患者隨著年齡增長(zhǎng)皮損有加重趨勢(shì)。

黃褐斑；人口統(tǒng)計(jì)學(xué)；疾病特征；生活質(zhì)量；橫斷面研究；病因；加重因素

黃褐斑為多發(fā)于顏面部的慢性皮膚色素代謝障礙性疾病，表現(xiàn)為面部以兩頰為主的黃褐色對(duì)稱性點(diǎn)片狀色素沉著斑，病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療效果欠佳。我們對(duì)166例女性黃褐斑患者的臨床資料進(jìn)行整理，分析黃褐斑的病因、加重因素及對(duì)患者生活質(zhì)量的影響。

對(duì)象和方法

一、對(duì)象

收集2014年12月至2015年3月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所激光科門診女性黃褐斑患者166例，就診年齡（39.33±0.4）歲。學(xué)歷：45.78%（76/166）為高中、中專、大專，28.31%（47/166）為大學(xué)，18.07%（30/166）為初中。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專業(yè)委員會(huì)色素病學(xué)組2003年制定的《黃褐斑的診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》［1］；②能夠清楚回憶發(fā)病過程并愿意配合調(diào)查者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他面部炎癥性疾病（如日光性皮炎、面部濕疹、面部接觸性皮炎、顏面再發(fā)性皮炎等）可能造成色素沉著影響診斷者；②無法理解問卷內(nèi)容或拒絕配合調(diào)查者。

二、方法

采用問卷調(diào)查法，由具有中級(jí)及以上職稱的皮膚科醫(yī)生指導(dǎo)在門診就診的黃褐斑患者填寫調(diào)查表。內(nèi)容包括：①人口學(xué)資料，包括年齡、受教育程度、婚姻狀況；②行為學(xué)資料，包括月經(jīng)史、懷孕史、日光暴曬史和防曬措施；③臨床資料，包括病程、發(fā)病部位、遺傳史、合并疾病和加重因素（由各種原因造成黃褐斑皮損面積擴(kuò)大或顏色加深視為黃褐斑加重）；④皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)量表（dermatology life quality index，DLQI）［2］，皮膚疾患在過去 1 周內(nèi)對(duì)患者的生活影響，包括癥狀及軀體感受、心理感受、外出活動(dòng)、衣服的選擇、社交娛樂、體育鍛煉、工作、家庭或朋友的關(guān)系、性生活、日常生活，總分0～30分，分值越高，生活質(zhì)量越差；⑤黃褐斑生活質(zhì)量評(píng)分量表 （melasma quality of life scale，MELA-SQOL）［3］，該量表是針對(duì)黃褐斑患者設(shè)計(jì)、旨在評(píng)價(jià)黃褐斑對(duì)患者生活質(zhì)量影響的量表，共10個(gè)問題，涉及黃褐斑患者的情緒、與人交往、自我評(píng)價(jià)等方面，總分0～70分，評(píng)分越高，黃褐斑對(duì)患者造成的影響越大；⑥由醫(yī)生評(píng)估患者Fitzpatrick皮膚分型［4］、皮損顏色、部位、形狀并計(jì)算黃褐斑面積及嚴(yán)重程度評(píng)分（melasma area severity index，MASI）［5］。MASI為評(píng)價(jià)黃褐斑患者皮損嚴(yán)重程度的評(píng)分，根據(jù)黃褐斑累及區(qū)域、皮損顏色深淺、皮損色素的均勻度對(duì)嚴(yán)重程度綜合評(píng)價(jià)，總分范圍0～48分，分?jǐn)?shù)越高，黃褐斑程度越重。①～⑤可由患者自行填寫，經(jīng)醫(yī)生檢查無漏項(xiàng)及錯(cuò)項(xiàng)后收回，或者由醫(yī)患采用一對(duì)一問答的形式來收集患者信息，經(jīng)患者核對(duì)屬實(shí)后回收問卷。所有納入研究的患者均拍攝照片（盡可能采用相同的光線、角度、距離）。由2名不參與研究、中級(jí)及以上職稱的皮膚科醫(yī)師根據(jù)照片評(píng)價(jià)項(xiàng)目⑥中皮損相關(guān)特點(diǎn)并計(jì)算MASI評(píng)分。

三、統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行分析。首先對(duì)觀察指標(biāo)及變量在調(diào)查對(duì)象中的分布采用描述性分析。使用多元線性回歸分析的方法，在α引入=0.05，α剔除=0.10的水平下，以P＜0.05作為顯著性判斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)變量進(jìn)行篩選并建立多元線性回歸模型，經(jīng)過逐步回歸篩選得到回歸方程。

結(jié) 果

一、行為學(xué)資料

1.月經(jīng)及懷孕史：97.59%（162/166）的患者有懷孕史（包括生育及流產(chǎn)），2.41%（4/166）的患者就診前無懷孕史。60.84%（101/166）的患者月經(jīng)初潮年齡為14～16歲，79.63%（129/162）的患者懷孕次數(shù)小于4次，53.7%（87/162）的患者首孕年齡＜25歲，見表1。166例患者中已停經(jīng)者7例，停經(jīng)年齡45～51歲。

2.紫外線暴露及防護(hù)措施：8例患者在黃褐斑發(fā)病前有明確的日光暴曬史。40.36%（67/166）的患者僅在戶外活動(dòng)或光線強(qiáng)時(shí)臨時(shí)涂抹防曬霜，43.98%（73/166）的患者僅在夏天使用傘和遮陽帽進(jìn)行物理防曬，見表1。

二、臨床資料

1.病史及合并疾?。?6.51%（44/166）的患者發(fā)病年齡＜30歲，15.06%（25/166）的患者發(fā)病年齡＞39歲，30～40歲發(fā)病占58.43%（97/166）。97.59%的患者已婚。51.2%（85/166）患者病程＜5年，9.64%（16/166）的患者病程 ＞10年，39.16%（65/166）的患者病程5～10年。遺傳史、合并內(nèi)科疾病及美容疾病情況見表1。有遺傳史的患者中，一級(jí)親屬患黃褐斑者占 95.24%（40/42）。

2.誘因：33.13%（55/166）的患者在發(fā)病前1年內(nèi)有懷孕史。4.82%（8/166）患者發(fā)病前有明確日光暴曬史，多為外出旅游、因工作需長(zhǎng)時(shí)間在戶外活動(dòng)等。2例患者發(fā)病前有嚴(yán)重的失眠。1例患者為激光治療雀斑后發(fā)病。1例患者為射頻治療后發(fā)病。1例患者使用“曼月樂節(jié)育器（左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)）”后發(fā)病。

表1 黃褐斑患者行為學(xué)資料及臨床資料

3.加重因素：43.98%（73/166）的患者工作勞累后加重，32.53%（54/166）的患者日曬后加重，19.88%（33/166）的患者月經(jīng)期間加重。月經(jīng)期間皮損加重的33（19.88%）例中有3例為已經(jīng)絕經(jīng)者，但他們絕經(jīng)前有月經(jīng)期皮損加重現(xiàn)象。166例中37（22.29%）例偶爾口服避孕藥，5（3.01%）例經(jīng)常、有計(jì)劃地口服。偶爾服用口服避孕藥的37例中有1例、經(jīng)常服用口服避孕藥的5例中有2例有口服避孕藥后加重現(xiàn)象。

4.皮膚科醫(yī)生評(píng)估及MASI評(píng)分、DLQI評(píng)分、MELASQOL評(píng)分：77.71%（129/166）的黃褐斑患者Fitzpatrick皮膚分型為Ⅲ型，22.29%（37/166）患者Fitzpatrick皮膚分型為Ⅳ型。71.08%（118/166）患者皮損為黃色-淺棕色，28.92%（48/166）為深棕色-黑色；47.59%（79/166） 為融合斑片，24.7%（41/166）為散在斑片，27.71%（46/166）為混合型，皮損顏色及類型示例見圖1。黃褐斑患者M(jìn)ASI評(píng)分為（5.99±4.01）分，其中評(píng)分小于 5分者占 48.80%（81/166），評(píng)分大于10分者占13.86%（23/166）；DLQI評(píng)分為（4.34±4.41）分，認(rèn)為該病對(duì)生活質(zhì)量影響為輕度、中度、重度、極嚴(yán)重的患者分別為34.94%（58/166）、22.89% （38/166）、7.23% （12/166）、1.2% （2/166）；MELASQOL評(píng)分為（30.54±17.91）分，其中評(píng)分為10～30分、31～50分、51～70分的患者分別為57.83%（96/166）、25.3%（42/166）、16.87%（28/166）。

三、影響黃褐斑發(fā)病年齡、嚴(yán)重程度和對(duì)生活質(zhì)量影響的因素分析

由于研究對(duì)象中有4例無孕史，無法統(tǒng)計(jì)首孕年齡，所以在統(tǒng)計(jì)分析中將4例剔除，僅分析有懷孕史的患者，采用多元線性回歸的方法對(duì)變量進(jìn)行篩選并建立回歸模型，分析可能影響MELA-SQOL評(píng)分，MASI評(píng)分和發(fā)病年齡的因素，結(jié)果見表2。統(tǒng)計(jì)表明，MELA-SQOL評(píng)分與年齡呈負(fù)相關(guān)，與皮損顏色呈正相關(guān)。MASI與年齡呈正相關(guān)；與皮膚類型呈正相關(guān)，即Ⅳ型皮膚患者較Ⅲ型皮膚患者M(jìn)ASI評(píng)分更高?；颊甙l(fā)病年齡與皮膚類型有關(guān)，Ⅲ型皮膚發(fā)病年齡早于Ⅳ型。

圖1 黃褐斑皮損 1A：深棕色-黑色混合；1B：黃色-淺棕色融合斑片；1C：黃色-淺棕色散在斑片

討 論

本研究對(duì)166例黃褐斑患者臨床資料進(jìn)行總結(jié)發(fā)現(xiàn)，黃褐斑患者皮損多為黃色-淺棕色融合的斑片，常見于年齡＞30歲有懷孕史的已婚患者。本研究中，黃褐斑患者首發(fā)年齡（33.71±6.50）歲，小于一項(xiàng)全球性的調(diào)查［6］中黃褐斑首發(fā)年齡（38歲）。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，Ⅲ型皮膚發(fā)病年齡早于Ⅳ型，這與Fitzpatrick皮膚分型越低的患者發(fā)病年齡越早的研究一致［7］，可能皮膚分型高的患者皮膚中有較多的黑素細(xì)胞可以起到保護(hù)作用從而推遲黃褐斑的發(fā)病。166例黃褐斑患者M(jìn)ASI評(píng)分為（5.99±4.01）分，隨著年齡的增大黃褐斑加重（本研究中黃褐斑患者年齡均＜54歲），黃褐斑嚴(yán)重程度與皮膚類型呈正相關(guān)，即Ⅳ型皮膚的患者黃褐斑較Ⅲ型皮膚皮損嚴(yán)重，提示Ⅳ型皮膚患者隨著年齡增大應(yīng)更加注重避免日曬、睡眠不足等加重因素。

表2 黃褐斑的發(fā)病年齡、嚴(yán)重程度、對(duì)生活質(zhì)量影響的影響因素多元線性回歸檢驗(yàn)結(jié)果

8例患者發(fā)病前有明確日光暴曬史，32.53%的患者日曬后皮損加重，日曬無疑是黃褐斑誘發(fā)和加重的重要因素。患者防曬霜的使用極不規(guī)范，對(duì)正確涂抹防曬霜的方法掌握不佳，不重視物理防曬，室內(nèi)或陰天的情況下防曬意識(shí)薄弱。而研究表明［8］，黃褐斑患者每日2次使用防曬指數(shù)（SPF）＞30的防曬霜2個(gè)月后MASI評(píng)分降低49.78%。185例孕產(chǎn)婦懷孕期間使用SPF 50+、UVA-PF 28的防曬霜后，黃褐斑的發(fā)病率僅為2.7%，遠(yuǎn)低于同一組調(diào)查人員在同一地區(qū)相同時(shí)間段調(diào)查的未使用防曬霜的孕產(chǎn)婦黃褐斑的發(fā)病率（53%）［9］。因此，在孕產(chǎn)婦、有黃褐斑遺傳史、室外工作的人群中普及防曬霜使用的必要性及正確的使用方法可降低黃褐斑的發(fā)病率。

本研究黃褐斑患者中有55（33.13%）例在懷孕后1年內(nèi)出現(xiàn)黃褐斑，說明高水平的雌激素、孕激素可能是黃褐斑的誘發(fā)因素之一。65例患者發(fā)病在生育后1～22年不等，沒有口服避孕藥史，沒有卵巢囊腫、內(nèi)分泌疾病或接受激素替代治療，且無月經(jīng)期間皮損加重的表現(xiàn)，所以激素水平波動(dòng)不是黃褐斑唯一的誘發(fā)因素。166例患者中已停經(jīng)者有7例，停經(jīng)后仍有黃褐斑的患者相對(duì)較少。國(guó)外有研究顯示，黃褐斑在50歲左右自行消退［10］，可能與缺少雌孕激素支持及皮膚中活躍的黑素細(xì)胞數(shù)目減少有關(guān)，說明雌孕激素雖不是唯一誘發(fā)因素，但可能對(duì)黃褐斑持續(xù)存在起著重要作用。在對(duì)黃褐斑患者體內(nèi)雌孕激素進(jìn)行檢測(cè)的結(jié)果也驗(yàn)證了我們的推測(cè)，即17-β雌二醇是黃褐斑誘發(fā)和維持［11］的重要因素。

一項(xiàng)多中心的全球性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，48%的黃褐斑患者具有家族史，在家族史陽性的患者中，97%的患者為一級(jí)親屬發(fā)?。?］。我們的研究中有遺傳史的黃褐斑患者占25.3%，其中一級(jí)親屬占95.24%，所以一級(jí)親屬中有黃褐斑患者也是黃褐斑發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。

本研究中，6.02%的患者合并甲狀腺疾病，黃褐斑與甲狀腺疾病的關(guān)系目前仍不清楚。一項(xiàng)病例-對(duì)照研究顯示黃褐斑患者和無黃褐斑對(duì)照者中血清甲狀腺相關(guān)激素水平并無差異［12］。Lutfi等［13］研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性甲狀腺病在懷孕或口服避孕藥誘發(fā)的黃褐斑患者中發(fā)生率為70%，而在病因不清的特發(fā)性黃褐斑患者中發(fā)生率為12.5%，所以自身免疫性甲狀腺疾病可能與激素水平波動(dòng)誘發(fā)的黃褐斑有關(guān)。

Guinot等［5］所做的一項(xiàng)關(guān)于黃褐斑的加重因素的調(diào)查顯示，日曬、懷孕、口服避孕藥加重的患者比例分別為 84%（158/188）、51%（58/113）和38%（20/53）。我們發(fā)現(xiàn)，曾口服避孕藥的42例患者中僅有3例有口服避孕藥后加重的現(xiàn)象，這與國(guó)外的研究不一致，可能與國(guó)人選擇避孕方式的不同有關(guān)。

本研究中，3例患者分別在激光、射頻及果酸治療后黃褐斑誘發(fā)或加重。外來刺激會(huì)導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)，表皮中的黑素細(xì)胞會(huì)生成更多的黑素來抵御不良刺激，導(dǎo)致黃褐斑生成或加重。與周圍正常皮膚相比，黃褐斑皮損處會(huì)產(chǎn)生更多炎性介質(zhì)，如，內(nèi)皮素1，干細(xì)胞因子，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子，一氧化氮合酶等［10］，也說明黃褐斑可由局部炎癥反應(yīng)所誘發(fā)或加重。

本研究中，黃褐斑患者DLQI評(píng)分［（4.34±4.41）分］小于慢性蕁麻疹患者［（9.46±0.61）分］［14］、痤瘡患者［（8.68±6.35）分］及白癜風(fēng)患者［（6.34±5.93）分］［2］，說明黃褐斑對(duì)生活質(zhì)量的影響小于蕁麻疹、痤瘡和白癜風(fēng)?；颊進(jìn)ELA-SQOL評(píng)分隨著年齡增長(zhǎng)而下降，且皮損顏色越深者，評(píng)分越高，說明年輕女性和皮損顏色較深者生活質(zhì)量受黃褐斑影響相對(duì)較大。我們研究發(fā)現(xiàn)，黃褐斑對(duì)生活質(zhì)量的影響并不與黃褐斑嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系。提示臨床工作中，為了提高黃褐斑患者的生活質(zhì)量，不僅應(yīng)該對(duì)黃褐斑皮損進(jìn)行積極的治療，對(duì)中青年女性、皮損顏色深的患者還應(yīng)進(jìn)行心理疏導(dǎo)。

總之，黃褐斑是多種因素長(zhǎng)期作用的結(jié)果，在黃褐斑高危人群中做好疾病的預(yù)防，對(duì)已經(jīng)發(fā)病的患者避免加重因素，通過皮損治療和心理疏導(dǎo)提高患者的生活質(zhì)量具有意義。

［1］中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專業(yè)委員會(huì)色素病學(xué)組.黃褐斑的臨床診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)（2003年修訂稿）［J］.中華皮膚科雜志,2004,37（7）：440.DOI：10.3760/j.issn：0412-4030.2004.07.027.Pigmentation Skin Disease Group,Committee on Dermatology and Venereology,China Society of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine.Clinical criteria for diagnosis of and therapeutic efficacy evaluation in chloasma（2003 revised version）［J］.Chin J Dermatol,2004,37（7）：440.DOI：10.3760/j.issn：0412-4030.2004.07.027.

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Etiology and aggravating factors of melasma and its influence on quality of life:a cross-sectional study

Wang Hui,Guo Lifang,Ge Yiping,Wu Yule,Wu Qiuju,Zhang Mengli,Wang Qianqiu,Lin Tong
Department of Laser,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China（Wang H［current affiliation：Department of Dermatology,Affiliated Hospital of Qingdao University,Qingdao 266003,China］,Guo LF,Ge YP,Wu YL,Wu QJ,Zhang ML,Lin T）;Department of Sexually Transmitted Disease Clinical Management,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China（Wang QQ）

ObjectiveTo investigate the etiology,aggravating factors of melasma and its influence on quality of life in patients.MethodsDemographic,behavioral and clinical data were collected from 166 female patients with melasma through a questionnaire survey.Melasma area severity index （MASI）,dermatology life quality index（DLQI）and melasma quality of life scale（MELA-SQOL）were calculated.Multiple linear regression analysis was carried out to identify factors influencing melasma severity and quality of life in patients.ResultsOf the 166 patients,55（33.13%）had a history of pregnancy within 1 year before the occurrence of melasma,and 8（4.82%）had a history of sun exposure within 1 month before it.The MASI,DLQI and MELA-SQOL scores were 5.99±4.01,4.34±4.41 and 30.54±17.91 in these patients respectively.Multiple linear regression analysis showed that the MELA-SQOL score significantly decreased with age（β=－0.220,t=2.874,P＜0.05）,but increased with deepening of skin color（β=0.217,t=2.827,P＜0.05）.Moreover,the MASI score significantly increased with age among premenopausal patients with melasma（β=0.244,t=3.387,P=0.001）,and higher in patients with Fitzpatrick skin typeⅣ than in those with Fitzpatrick skin typeⅢ （β=0.322,t=4.615,P＜0.001）.ConclusionsThe occurrence of melasma is associated with fluctuation of hormone levels and sun exposure.The darker the lesion color and the younger the age,the greater the impact on the quality of life in patients with melasma.Melasma is more severe in patients with Fitzpatrick skin typeⅣthan in those with Fitzpatrick skin typeⅢ,and seems to exacerbate with age among premenopausal patients.

Chloasma;Demography;Disease attributes;Quality of life;Cross-sectional studies;Etiology;Aggravating factors

s：Lin Tong,Email：ddlin@hotmail.com;Wang Qianqiu,Email：wangqq@ncstdlc.org

2015-03-30）

（本文編輯：吳曉初）

林彤，Email：ddlin@hotmail.com；王千秋，Email：wangqq@ncstdlc.org

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.02.004

江蘇省自然科學(xué)基金（BK2012507）

Fund program:Natural Science Foundation of Jiangsu Province of China（BK2012507）