重組人促紅素治療1例腫瘤相關(guān)性貧血分析

陳元娜+葉曉芬+顧宇彤+蔡映云+呂遷洲

摘 要 1例原發(fā)性支氣管肺癌患者，入院行第4次化療。入院后血常規(guī)提示存在中度貧血，基于前3次化療后血紅蛋白持續(xù)下降的情況，醫(yī)生認為該患者目前不宜化療。為確定貧血的治療方案，醫(yī)生咨詢了臨床藥師，藥師查閱文獻后建議選用重組人促紅素（recombinant human erythropoietin，rhEPO）治療貧血，待血紅蛋白升到80 g/L后，再開始化療?；颊咴趓hEPO聯(lián)合鐵劑治療一周后，血紅蛋白值升至81 g/L，順利完成化療，病情平穩(wěn)出院。

關(guān)鍵詞 腫瘤相關(guān)性貧血 重組人促紅素 臨床藥師

中圖分類號：R973.5 文獻標(biāo)識碼：C 文章編號：1006-1533（2016）19-0072-04

Analysis of recombinant human erythropoietin in the treatment of one case of cancer-related anemia

CHEN Yuanna1*， YE Xiaofen2**， GU Yutong3， CAI Yingyun2， LV Qianzhou2（1. Clinical Pharmacist Training Base of Health and Family Planning Commission， Zhongshan Hospital，

Fudan University； 2. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University； 3. Department of respiration， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT A patient with primary bronchogenic carcinoma was admitted to our hospital for the fourth chemotherapy. His blood regular test showed that he got moderate anemia. Based on the situation that his hemoglobin level continues to decline after the first three doses of chemotherapy， doctors believed that he might be not suitable for further chemotherapy currently. However， the doctor changed his idea after consulting the clinical pharmacist about establishing an appropriate treatment for anemia. The pharmacist， after a review of the literature， recommended doctors that the recombinant human erythropoietin （rhEPO） would be used and the chemotherapy could be started when his hemoglobin level rose to 80 g/L. The hemoglobin level of this patient increased to 81g/L after he was treated with rhEPO and iron for one week. Finally， the chemotherapy was finished and the patient had a stable condition and was discharged from our hospital.

KEY WORDS cancer-related anemia； recombinant human erythropoietin； clinical pharmacist

貧血是指外周血中單位容積內(nèi)紅細胞數(shù)（RBCs）減少或血紅蛋白（Hb）濃度減低，致使機體不能對周圍組織細胞充分供氧的一種疾病。腫瘤相關(guān)性貧血（cancerrelated anemia，CRA）主要是指腫瘤患者在其疾病的發(fā)展及治療過程中發(fā)生的貧血。貧血可引起組織缺氧，不僅使患者生活質(zhì)量降低，還使腫瘤組織對放療、化療敏感性降低，且貧血程度與化療療效、化療藥物的敏感性及耐藥性密切相關(guān)，貧血患者常規(guī)化療預(yù)后較差。促紅細胞生成素（EPO）是治療腫瘤相關(guān)性貧血的主要藥物，可有效提高患者的血紅蛋白水平，提高放療、化療的療效，改善腫瘤患者的生活質(zhì)量[1]。由于接受EPO治療的腫瘤患者常存在鐵缺乏的現(xiàn)象，影響EPO的療效，所以對這些患者還需考慮補鐵治療。本文就1例EPO治療腫瘤相關(guān)性貧血的病例進行分析討論。

1 病史摘要

患者，男性，57歲。身高1.7 m，體重66 kg，體表面積1.77 m2。因“確診右肺腺癌2月余”于2016年1月18日入院。2015年10月22日，因咳嗽、痰血伴右側(cè)胸痛，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診。PET/CT提示：右上肺癌，胰腺轉(zhuǎn)移可能。10月26日行右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)穿刺病理檢查：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤（腺癌）。纖支鏡刷檢：右肺上葉刷檢找到（腺）癌細胞。頭顱MRI：右側(cè)額葉眶回小結(jié)節(jié)強化灶，轉(zhuǎn)移瘤可能。分別于2015年10月28日及11月24日行第一、二次全身化療，采用GP方案：吉西他濱1.8 g d1，d8 + 順鉑40 mg d1～3?；熎陂g胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐）比較明顯，外周血紅細胞及血紅蛋白也有降低（患者首次化療前血常規(guī)基本正常，首次化療后至第三次化療前血常規(guī)中紅細胞計數(shù)（RBC）、血紅蛋白（Hb）、紅細胞比容（HCT）值變化見表1）。第三次化療前全身評估，胸部CT提示病情進展。則更改為PP方案化療（培美曲塞二鈉1.0 g d1+ 順鉑 120 mg d1）?；熐把Ｒ?guī)示紅細胞及血紅蛋白進一步下降（RBC 2.50×1012/L，Hb 76 g/L，HCT 22.5%），存在中度貧血，但未采取措施糾正貧血。于12月21日完成化療，化療過程順利，無明顯不適，當(dāng)日出院。出院后血常規(guī)復(fù)查情況不詳。此次為行第二次PP方案化療入院。

患者既往無其他基礎(chǔ)疾病，無藥物食物過敏史，吸煙史30包年，少量飲酒史30 年，無特殊家族病史。

入院后體格檢查：體溫36.4 ℃，脈搏78 次/min，呼吸20 次/min，血壓112 /71 mmHg。

神志清晰，呼吸平穩(wěn)，營養(yǎng)狀況中等，自主體位，查體合作。全身皮膚無黃染，淺表淋巴結(jié)無腫大。胸廓無畸形，雙肺叩診清音，聽診呼吸音清。心界不大，心率78次/min，律齊。

入院診斷：原發(fā)性支氣管肺癌（右上肺腺癌T2aN3M1b（胰腺，腦？）IV期 PS 0分）。

輔助檢查結(jié)果：血常規(guī)：RBC 2.76×1012/L、Hb 79 g/L，HCT 25.3%、平均紅細胞體積97.1 fl、血小板計數(shù)492×109/L，其余基本正常；肝腎功能正常；超敏C反應(yīng)蛋白 43.2 mg/L；紅細胞沉降率 119 mm/H；D-二聚體1.17 mg/L；腫瘤標(biāo)志物基本正常。

患者血常規(guī)提示中度貧血，醫(yī)生認為目前患者不適合化療，需要糾正貧血后才能進行化療。使用什么方案糾正貧血既安全又迅速？Hb上升至多少可以開始化療？醫(yī)生針對這些疑問咨詢了臨床藥師。

2 藥師的分析及建議

患者自發(fā)病以來沒有明顯咯血、咳血，也無其他部位出血癥狀，既往無血液系統(tǒng)疾病，輔助檢查未見腫瘤侵犯骨髓，肝腎功能未見異常，營養(yǎng)狀況中等。但入院后血常規(guī)示RBC、Hb、HCT值偏低，存在中度貧血。結(jié)合患者前期化療以來血常規(guī)RBC、Hb、HCT變化值，考慮由化療藥物導(dǎo)致的貧血可能性大。根據(jù)《腫瘤相關(guān)性貧血臨床實踐指南（2015—2016版）》[2]，對于Hb小于80 g/L的患者，不建議進行化療。所以針對本患者應(yīng)先予以糾正貧血，才能考慮下一步化療。目前，CRA的主要治療手段為輸血和EPO治療。兩者相比，輸血能快速增加Hb和HCT，改善患者癥狀，而EPO治療符合正常生理，使用方便，耐受性好，不過起效相對較慢[3]。中國輸血法規(guī)定，只有患者Hb下降到<60 g/L才建議輸血[4]。且輸血不良反應(yīng)多，有充血性心力衰竭、傳播病毒、細菌污染、血栓性事件增加等風(fēng)險。因此，該患者無輸血指征。當(dāng)Hb≤100 g/L時即可進行EPO治療，EPO治療的目標(biāo)是減少輸血[3，5]。針對本患者情況，臨床藥師認為最佳方案是選擇EPO治療其貧血，待Hb上升至80 g/L以上可以再進行化療[2]。同時EPO一般使用至Hb維持在110～120 g/L即可，超過120 g/L時需停用。當(dāng)然，EPO治療過程中，也可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，如增加血栓的風(fēng)險及升高血壓、降低血小板等[4]?；颊逥-二聚體、血小板計數(shù)偏高，在使用過程中需要密切監(jiān)測凝血功能及血常規(guī)，預(yù)防血栓發(fā)生。

另外，對接受EPO治療的患者建議常規(guī)監(jiān)測鐵代謝，根據(jù)不同情況選擇不同的治療方案[2]。如：當(dāng)鐵蛋白>800 mg/L且轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）≥50%時不需要補鐵；當(dāng)鐵蛋白為30～800 mg/L且TSAT為20%～50%時可判定功能性缺鐵，需考慮補鐵；當(dāng)鐵蛋白≤30 mg/L且TSAT<20%時絕對缺鐵，必須補鐵。NCCN指南[3]推薦對于正在接受EPO治療、同時需要補鐵的腫瘤患者，優(yōu)選腸外補鐵。在國內(nèi)目前常用的腸道外鐵劑有右旋糖酐鐵和蔗糖鐵。對于絕對缺鐵的患者，宜先根據(jù)缺鐵量補鐵治療。對于功能性缺鐵的患者，右旋糖酐鐵宜每周100 mg靜脈注射，連續(xù)10周達到1 g總劑量，或數(shù)小時內(nèi)滴注總劑量。若為蔗糖鐵以200 mg/h靜脈注射，每2～3周重復(fù)給藥1次為宜。在腫瘤患者中，鐵缺乏的比例較高，有研究[5]顯示，32%～60% 的腫瘤患者存在絕對性鐵缺乏。此外，腫瘤患者存在鐵利用障礙，在治療開始時鐵水平處于邊緣值的患者在應(yīng)用EPO刺激紅細胞系造血時，可出現(xiàn)功能性鐵缺乏[6]。絕對性和功能性鐵缺乏均會降低 EPO 的治療效果?？梢姡瑢τ贓PO治療腫瘤相關(guān)性貧血時，及時補鐵是非常重要的一個環(huán)節(jié)。當(dāng)然前提是需要在明確鐵代謝的情況下有針對性地補鐵。

討論后，醫(yī)生當(dāng)天就給予貧血治療方案：①重組人促紅素注射液10 000 u ih tiw；②蔗糖鐵注射液100 mg +生理鹽水100 ml ivgtt tiw。

3 隨訪與結(jié)果

EPO聯(lián)合鐵劑治療6 d后復(fù)查血常規(guī)：RBC 2.72×1012/L、Hb 81 g/L、HCT 26.4%?；颊哐t蛋白稍有上升，臨床一般癥狀可。次日完成第4周期化療（培美曲塞 1.0 g d1+ 順鉑120 mg d1）。化療后無明顯不適癥狀，予以出院。出院后門診繼續(xù)EPO治療，并每周查2次血常規(guī)，直至Hb≥120 g/L。

4 討論

CRA 的發(fā)生包括多種原因，腫瘤本身所致、機體的營養(yǎng)吸收障礙以及腫瘤患者接受長期、多種治療所致等。細胞毒性藥物尤其鉑類藥物的廣泛使用是引起 CRA 的一個重要因素 [7]，這些藥物能促進紅系細胞凋亡，同時還能造成腎臟損害，損傷腎小管細胞導(dǎo)致內(nèi)源性 EPO 減少而引起貧血。而CRA會導(dǎo)致腫瘤乏氧增加，加速腫瘤進展，降低化療敏感性，是影響腫瘤患者預(yù)后生存的重要危險因子[8-9]。

紅細胞生成刺激劑（erythropoiesis-stimulating agents， ESA）和鐵劑是改善CRA的主要藥物。EPO是目前國內(nèi)最常用的紅細胞生成刺激劑。研究顯示，EPO 的使用可改善患CRA患者生活質(zhì)量，減少輸血需求[10-11]。而鐵劑的使用可以改善鐵缺乏引起的缺鐵性貧血，同時可避免EPO因鐵缺乏導(dǎo)致治的療效下降。有關(guān)研究顯示腫瘤合并貧血的患者采用EPO聯(lián)合靜脈鐵劑比單用EPO效果更加明顯[12-13]。鐵劑有口服和腸外給藥兩種形式，雖然一些癌癥患者使用口服鐵劑治療有效，但在接受ESA的患者，療效存在明顯差異。多項關(guān)于化療誘導(dǎo)性貧血患者的隨機試驗表明，腸外補鐵相比口服補鐵或不補鐵能夠增加對ESA治療產(chǎn)生應(yīng)答的患者比例、減少輸血患者的比例，且在不良反應(yīng)及安全性方面與口服鐵無顯著差異[14-15]。

通過本案例，臨床藥師提供藥學(xué)信息，與醫(yī)師共同學(xué)習(xí)了腫瘤相關(guān)性貧血的藥物治療。掌握了EPO使用的適應(yīng)證及給藥方法，以及在使用EPO時缺鐵的判斷、鐵劑的選擇與給藥方法，為今后的治療積累經(jīng)驗。

參考文獻

[1] Bohlius J， Langensiepen S， Schwarzer G， et al.Recombinant human erythropoietin and overall survival in cancer patients：results of a comprehensive meta-analysis[J]. Natl Cancer Inst， 2005， 97（7）： 489-498.

[2] 中國臨床腫瘤學(xué)會腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會. 腫瘤相關(guān)性貧血臨床實踐指南（2015—2016版）[J]. 中國實用內(nèi)科雜志， 2015， 35（11）： 921-930.

[3] National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology： cancer and chemotherapyinduced anemia [EB/OL]. （2015-12-11）[2016-07-10]. https：// www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/anemia.pdf.

[4] 衛(wèi)生部. 關(guān)于印發(fā)《臨床輸血技術(shù)規(guī)范》的通知（衛(wèi)醫(yī)發(fā)[2000]184號）[EB/OL]. （2000-06-02）[2016-07-12]. http：// www.moh.gov.cn/mohyzs/s3589/200804/18676.shtml.

[5] Tonia T， Mettler A， Robert N， et al. Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer[J/OL]. Cochrane Database Syst Rev， 2012， 12：CD003407. doi： 10. 1002/14651858. CD003407. pub5.

[6] Aapro M， ？sterborg A， Gascón P， et al. Prevalence and management of cancer-related anaemia， iron deficiency and the specific role of i. v. iron[J]. Ann Oncol， 2012， 23（8）： 1954-1962.

[7] Noronha V， Burtness B， Murren J， et al. Oxaliplatin induces a delayed immune-mediated hemolytic anemia： a case report and review of the literature[J]. Clin Colorectal Cancer， 2005， 5（4）： 283-286.

[8] Hockel M， Vaupel P. Tumor hypoxia： Definitions and current clinical， biologic， and molecular aspects[J]. J Natl Cancer Inst， 2001， 93（4）： 266-276.

[9] 吳付兵， 王明元， 王康霞， 等. 腫瘤相關(guān)性貧血的研究進展[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)， 2011， 19（4）： 825-828.

[10] Grant MD， Piper M， Bohlius J， et al. Comparative Effectiveness Review Number 113： Epoetin and Darbepoetin for Managing Anemia in Patients Undergoing Cancer Treatment： Comparative Effectiveness Update[EB/OL].[2016-07-10]. http：//www.effectivehealthcare.ahrq.gov/ehc/ products/170/1480/cancer-anemia-treatment-report-130425. pdf.

[11] Raritan， NJ. Data from the EPO-ANE-3010 study evaluating epoetin alfa presented at San Antonio Breast Cancer Symposium[EB/OL]. （2014-12-12）[2016-07-10]. http：//www.prnewswire.com/news-releases/data-from-the-epo-ane-3010-study-evaluating-epoetin-alfa-presented-at-san-antoniobreast-cancer-symposium-300009108.html.

[12] Katodritou E， Zervas K， Terpos E， et al. Use of erythropoiesis stimulating agents and intravenous iron for cancer and treatment-related anaemia：the need for predictors and indicators of effectiveness has not abated[J]. Br J Haematol， 2008， 142（1）： 3-10.

[13] 魏壽江， 王崇樹， 趙國剛， 等. 貧血對胃腸腫瘤化療藥物敏感性的影響[J]. 中國實用外科雜志， 2005， 25（6）： 369-370.

[14] Henry DH， Dahl NV， Auerbach M， et al. Intravenous ferric gluconate significantly improves response to epoetin alfa versus oral iron or no iron in anemic patients with cancer receiving chemotherapy[J]. Oncologist 2007， 12（2）： 231-242.

[15] Bastit L， Vandebroek A， Altintas S， et al. Randomized， multicenter， controlled trial comparing the efficacy and safety of darbepoetin alpha administered every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapyinduced anemia[J]. J Clin Oncol ， 2008， 26（10）： 1611-1618.