方 剛　黃 敏　李素霞　楊美春

復方小鉆凝膠的制備工藝研究

方 剛1黃 敏2李素霞1楊美春1

（1.廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 53001；2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

目的：確定復方小鉆凝膠制備工藝中的基質(zhì)等各項因素的選擇。方法：通過考察中不同基質(zhì)加入浸膏后的性狀及離心、高溫、寒冷狀態(tài)下的穩(wěn)定性確定應用基質(zhì)；應用篩選的基質(zhì)考察不同劑量下凝膠的穩(wěn)定性確定單次用藥劑量；進一步通過考察穩(wěn)定性確定pH調(diào)節(jié)劑。結(jié)果：通過一系列實驗最終確定本方劑型選用卡波姆作為基質(zhì)，單劑量載藥量6.0g浸膏，每服20.0g，采用三乙醇胺調(diào)節(jié)pH值到6.5～7.0，防腐劑和離子螯合劑選用羥苯乙酯和依地酸二鈉。結(jié)論：制備凝膠時必需考察制劑的穩(wěn)定性，通過加速實驗確定了復方小鉆凝膠穩(wěn)定。

復方小鉆；凝膠劑型；制備工藝

復方小鉆凝膠由小鉆、走血風、九層風、救必應、一匹綢等廣西特色民族藥組成，處方來源于臨床應用驗方，主要用于治療慢性盆腔炎、盆腔炎性疾病后遺癥、原發(fā)性痛經(jīng)等婦科痛癥，具有活血化瘀、祛濕止痛、穿經(jīng)走脈的功效，原用法用量為：1/50處方加水煎煮、適當純化后，制成水溶性凝膠劑，供臨床應用。為方便臨床應用，本實驗將本方制成凝膠制劑，并對制劑的各項條件進行考察。

1　試劑、材料與儀器

乙醇、水、電子天平、多功能提取罐。

2　方法與結(jié)果

2.1基質(zhì)考察

2.1.1空白基質(zhì)篩選

篩選羧甲基纖維素鈉、卡波姆、羥丙甲纖維素、阿拉伯膠四種空白基質(zhì)，以空白基質(zhì)的黏稠度、外觀為考察指標，結(jié)果表明，6%～8%的羧甲基纖維素鈉、1%～3%的卡波姆、2%阿拉伯膠粘度適中，適合作為基質(zhì)。

2.1.2基質(zhì)篩選

取0.5個處方藥材，加8倍量水提取二次，每次1.5h，合并水煎液，濾過后將濾液濃縮成相對密度為1.10～1.20（60℃）的清膏，放冷，加入乙醇使含醇量達70%，靜置12～24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度1.25～1.35（60℃），得浸膏150.0g，含固量為60.3%，干膏收率2.9%。按原臨床應用用法用量計算，所得浸膏量可使用25次，即每次需用浸膏6.0g。

取單次浸膏用量（6.0g）和基質(zhì)按質(zhì)量比1：1混合均勻后，觀察凝膠性狀；再分別在離心（4000r/min，30min）、耐寒（-5～-10℃，24h）、高溫（60℃，48h）條件下，以外觀均勻性、分層、結(jié)塊、干涸或液化為考察指標，觀察凝膠穩(wěn)定性。結(jié)果見表1。

表1　基質(zhì)篩選考察結(jié)果表（每組1/1處方）

由表中結(jié)果可見，羧甲基纖維素鈉和阿拉伯膠基質(zhì)中加入浸膏后均析出塊狀和水，且無法測得離心、耐寒、高溫狀態(tài)下的穩(wěn)定性；1%～3%的卡波姆基質(zhì)中加入浸膏后均勻細膩、粘度適中，離心、耐寒和高溫狀態(tài)下無明顯變化，穩(wěn)定性好。故可選擇1%～3%卡波姆作為本劑型基質(zhì)，本實驗選用2%卡波姆作基質(zhì)。

2.2劑量、pH調(diào)節(jié)劑選擇

經(jīng)過基質(zhì)篩選可確定卡波姆適合作為本品基質(zhì)使用，因本品為直腸用凝膠劑，直腸pH值約6.5，故制劑過程中需要調(diào)節(jié)pH6.0～7.0，減少刺激性，使適合人體生理特點。常用pH值調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、三乙醇胺。

按原臨床應用用法用量計算，每次需約用本品浸膏6.0g，根據(jù)凝膠制劑用量按每服30g、20g、15g3個劑量設計本次試驗，篩選制劑劑量及pH調(diào)節(jié)劑，結(jié)果見表2。

分別按表2設計量制備凝膠劑，調(diào)節(jié)pH6.0～7.0之間考察凝膠穩(wěn)定性，考察指標：外觀均勻性、分層、結(jié)塊、干涸或液化。結(jié)果見表3。

表2　劑量、pH值調(diào)節(jié)劑篩選設計

表3　劑量、pH值調(diào)節(jié)劑篩選考察結(jié)果表

由表2、3結(jié)果可見，每次用量為30g和20g時，凝膠性狀穩(wěn)定性較好，結(jié)合實際生產(chǎn)，降低成本，故選擇每劑用量為20g。

三乙醇酰胺作為本制劑的pH調(diào)節(jié)劑時，凝膠均勻細膩、粘度適中，穩(wěn)定性好。根據(jù)實驗用量，每個處方加入三乙醇酰胺量為40g左右。

2.3防腐劑、離子螯合劑調(diào)節(jié)選擇

依地酸二鈉具有螯合水中鈣、鎂等金屬離子的作用，有助于體系的穩(wěn)定，故螯合劑選用依地酸二鈉，依地酸二鈉的加入量為常規(guī)用量0.1%。

為抑制外來污染微生物在藥品中的生長，防止藥品變質(zhì)，應加入防腐劑，本制劑選用羥苯乙酯，加入量為常規(guī)用量0.1%。

2.4工藝穩(wěn)定性考察

取一個處方量藥材，制備成浸膏后，加入依地酸二鈉、羥苯乙酯，備用；取上述浸膏加入卡波姆溶液中混勻（取卡波姆加入適量純化水中溶脹12～24小時，攪拌至無透明顆粒，即得），用三乙醇胺調(diào)節(jié)pH值至6.5～7.0，制成1000g，即得。按確定的工藝制備樣品，進行制劑穩(wěn)定性試驗。分別取樣品單次劑量（20.0g）裝于聚乙烯/鋁/聚乙烯復合藥用軟膏管中，進行3個月加速試驗，樣品外觀性狀與0月無明顯變化，無干涸液化現(xiàn)象，pH值穩(wěn)定。

2.5結(jié)果

根據(jù)基質(zhì)篩選結(jié)果，卡波姆作為基質(zhì)時，加入浸膏后均勻細膩、粘度適中，離心、耐寒和高溫狀態(tài)下無明顯變化，穩(wěn)定性好。

因復方小鉆凝膠為直腸用凝膠劑，調(diào)節(jié)劑為三乙醇胺調(diào)節(jié)pH值為約6.5，每服劑量為20.0g時穩(wěn)定性好。

對分別取樣品單次劑量（20.0g）進行3個月加速試驗，考察工藝穩(wěn)定性。結(jié)果表明裝于聚乙烯/鋁/聚乙烯復合藥用軟膏管中的樣品，外觀性狀與0月無明顯變化，無干涸液化現(xiàn)象，pH值穩(wěn)定。

3　討論

凝膠制劑需考察其黏稠度、外觀等性狀及穩(wěn)定性等，考察在常用基質(zhì)中加入浸膏后的性狀及離心、耐寒和高溫狀態(tài)下的穩(wěn)定性可見，由于羧甲基纖維素鈉和阿拉伯膠基質(zhì)中加入浸膏后均析出塊狀和水，且無法測得離心、耐寒、高溫狀態(tài)下的穩(wěn)定性，故而不能作為本方基質(zhì)，只有卡波姆基質(zhì)均勻細膩、粘度適中，且穩(wěn)定性好，故而選擇卡波姆作為本制劑基質(zhì)。

因本制劑為直腸用凝膠劑，為減少對機體的刺激性，需調(diào)節(jié)凝膠劑的pH值至6.5～7.0，同時需考察加入調(diào)節(jié)劑后凝膠劑的穩(wěn)定性，對比氫氧化鈉、三乙醇胺兩種調(diào)節(jié)劑的外觀及穩(wěn)定性，可見加入三乙醇胺穩(wěn)定性較好。

Preparation technology for Compound Xiaozuan Gelata

Objective： To determine the matrix and other factors in respect of the preparation technology for Compound Xiaozuan Gelata. Methods： We determined the optimal matrix by observing the characteristics of different matrices after they were added into the extract and their stability under centrifugal， high temperature and cold conditions； we determined the single dose by observing the stability of gels prepared with different doses of the selected matrix； and we determined the pH regulator by further investigation into the stability. Results： After a series of tests， it was finally determined that carbomer was used as the matrix of Compound Xiaozuan Gelata；the drug loading for a single dose was 6.0 g of extract， 20.0 g each dose； triethanolamine was used to adjust pH to 6.5-7.0； ethylparaben was used as an antiseptic， natrium adetate used as a chelating agent. Conclusion： Stability must be considered when preparing a gelata；Compound Xiaozuan Gelata is stable as proved by the accelerated stability test.

Compound Xiaozuan； gelata dosage form； preparation technology

R28

A

1008-1151（2016）02-0111-02

2016-01-11

國家科技部“十二五”國家科技支撐計劃課題（2013BAI11B06）；廣西科學研究與技術(shù)開發(fā)計劃項目（桂科攻1298003-6-9）；廣西衛(wèi)生廳中醫(yī)藥科技專項課題（GZYZ12-03）。

方剛（1980－），男，廣西中醫(yī)藥大學講師，碩士，從事生殖系統(tǒng)疾病的中醫(yī)藥、民族醫(yī)藥的防治研究。

黃敏（1963－），男，廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院主任藥師，從事中藥、民族藥的新藥開發(fā)。