依帕司他 甲鈷胺治療糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的臨床對(duì)照研究

郭　鋒　田　峰　鄭志剛

依帕司他 甲鈷胺治療糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的臨床對(duì)照研究

郭鋒田峰鄭志剛

目的 探討依帕司他、甲鈷胺治療糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的臨床效果，為該類疾病的藥物治療提供參考。方法 糖尿病心臟自主神經(jīng)病變患者50例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各25例。對(duì)照組患者采用甲鈷胺進(jìn)行治療，觀察組采用依帕司他進(jìn)行治療，療程均為3個(gè)月，比較兩組患者的臨床療效及HRV各項(xiàng)指標(biāo)。結(jié)果 觀察組總有效率88.00%高于對(duì)照組64.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 依帕司他治療糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的臨床效果優(yōu)于甲鈷胺，對(duì)心率變異性的調(diào)節(jié)作用較強(qiáng)，值得臨床合理選用。

依帕司他 甲鈷胺 糖尿病 自主神經(jīng)病變

糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥是心臟自主神經(jīng)病變（CAN），該類疾病的病變主要是植物神經(jīng)和周圍神經(jīng)，持續(xù)性的竇性心動(dòng)過(guò)速、無(wú)癥狀心肌缺血、無(wú)痛性心肌梗死是該病的主要臨床表現(xiàn)，患者如不得到及時(shí)治療，會(huì)導(dǎo)致殘廢。心率變異性（HRV）臨床常用來(lái)診斷心臟自主神經(jīng)病變，具有客觀、敏感等優(yōu)點(diǎn)。依帕司他（EP）是一種醛糖還原酶抑制劑，能有效改善心率變異性各指標(biāo)，臨床效果好［1-3］。本文探討依帕司他、甲鈷胺治療糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 2014年3月至2015年7月本院就診的糖尿病心臟自主神經(jīng)病變患者50例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各25例。對(duì)照組男14例，女11例，年齡30～70歲，平均年齡（60.63±5.47）歲。觀察組男13例，女12例；年齡30～71歲，平均年齡（59.96±5.73）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病的診斷符合WHO制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者均存在心悸、胸悶、心前區(qū)疼痛等心臟自主神經(jīng)病變的臨床表現(xiàn)；無(wú)依帕司他藥物過(guò)敏者；近1年無(wú)糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病腎病；無(wú)惡性腫瘤、心腦肝功能衰竭；患者知情并簽署同意書(shū)。兩組患者在年齡、性別等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。

1.2方法 兩組患者常規(guī)飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，采用降糖藥和（或）降壓藥以控制血糖和血壓。對(duì)照組給予甲鈷胺片（杭州康恩貝制藥有限公司），3次/d，1片/次，療程為3個(gè)月；觀察組給予依帕司他片（山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司），3次/d，1片/次，療程為3個(gè)月。使用24h動(dòng)態(tài)心電圖檢查所有患者的心率變異性指標(biāo)：24h全部正常竇性心搏間期（NN）標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN），每5min NN間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN），相鄰NN間期差值的方根（RMSSD），24h紀(jì)錄NN間期差值＞50ms的百分比（PNN50）。

1.3臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 顯效：心悸、胸悶、心前區(qū)疼痛、水腫等心臟自主神經(jīng)病變表現(xiàn)消失。好轉(zhuǎn)：心悸、胸悶、心前區(qū)疼痛、水腫等心臟自主神經(jīng)病變表現(xiàn)減輕。無(wú)效：心悸、胸悶、心前區(qū)疼痛、水腫等心臟自主神經(jīng)病變表現(xiàn)無(wú)改善或加重［4］。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件。計(jì)量資料以（x±s）表示，用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效比較 兩組患者治療中均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

3　討論

糖尿病屬于代謝性疾病，患者存在大量山梨醇在組織中積累的病理效應(yīng)，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生損傷。多元醇代謝紊亂是糖尿病心臟自主神經(jīng)病變主要的病因，醛糖還原酶在此過(guò)程中發(fā)揮重要作用［5］。有糖尿病自主神經(jīng)病變臨床特征的患者會(huì)發(fā)生猝死。有糖尿病自主神經(jīng)病變的患者，心電圖顯示心率變異性明顯增加，其心率變異性改變和猝死的風(fēng)險(xiǎn)間有非常緊密的聯(lián)系。與此同時(shí)，以心率變異性等指標(biāo)評(píng)價(jià)心臟自主神經(jīng)功能，使研究糖尿病合并心臟自主神經(jīng)病變患者的臨床特征變化成為可能。研究認(rèn)為，醛糖還原酶抑制劑可以預(yù)防和治療幾種糖尿病慢性并發(fā)癥，包括自主神經(jīng)病變。然而，與糖尿病周圍神經(jīng)病變相比，國(guó)內(nèi)、外針對(duì)心臟自主神經(jīng)病變的研究較為有限［6］。

甲鈷胺是一種內(nèi)源性的維生素B12衍生物，其藥理作用主要是參與甲基、亞甲基等一個(gè)碳原子基團(tuán)的循環(huán)，起到甲基轉(zhuǎn)移的作用，在核酸、蛋白質(zhì)和卵磷脂的合成中具有重要作用，能促進(jìn)神經(jīng)元髓鞘和軸突再生［7］。其能促進(jìn)葉酸利用、核酸代謝，參與胸腺嘧啶核苷的合成；能刺激雪旺細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度。總之，甲鈷胺能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)，使神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加。但在臨床實(shí)踐中，使用甲鈷胺治療糖尿病心臟自主神經(jīng)病變雖能獲得一定的治療效果，但療效不佳［8］。

依帕司他能可逆性、選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性抑制醛糖還原酶，使機(jī)體的多元醇通路阻斷，山梨醇的合成減少，對(duì)糖尿病神經(jīng)病變具有較好的治療效果［9］。依帕司他對(duì)蛋白激酶信號(hào)通路具有抑制作用，使內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的生成增加，中性粒細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞粘附和內(nèi)皮粘附因子的表達(dá)受抑制，增加了神經(jīng)反射速度。依帕司他能抑制紅細(xì)胞中山梨醇的積累，改善神經(jīng)反射、感覺(jué)功能獲得，能增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度［10］。

本資料中，觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），觀察組治療后SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明依帕司他治療糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的臨床效果優(yōu)于甲鈷胺，對(duì)心率變異性的調(diào)節(jié)作用強(qiáng)。這可能是依帕司他針對(duì)糖尿病心臟自主神經(jīng)病變病因進(jìn)行治療，所以臨床效果好。林令華等［11］研究認(rèn)為依帕司他治療糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的療效顯著，可改善患者心率變異性。

［1］ 阮園，馬建華，謝曉競(jìng)，等.依帕司他與甲鈷胺聯(lián)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效的Meta分析.江蘇醫(yī)藥，2012，38（3）:278-280.

［2］ Kawai T，Takei I，Tokui M，et al.Effects of epalrestat， an aldose reductase inhibitor， on diabetic peripheral neuropathy in patients with type 2 diabetes， in relation to suppression of N（?）-carboxymethyl lysine. Journal Of Diabetes And Its Complications，2010， 24（6）:424-432.

［3］ 余武，李德梅，蔡莉莉.依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療高齡患者糖尿病周圍神經(jīng)病變.實(shí)用藥物與臨床，2012，15（9）:543-545.

［4］ 奚惠娟.依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床與神經(jīng)電生理分析.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2011，15（24）:104-106.

［5］ 鄧華釗，李桂平.貝前列素鈉聯(lián)合甲鈷胺治療對(duì)糖尿病心臟自主神經(jīng)病變患者心率變異性的影響.湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，33（2）:76-78.

［6］ Hotta N， Kawamori R， Fukuda M， et al. Long-term clinical effects of epalrestat， an aldose reductase inhibitor， on progression of diabetic neuropathy and other microvascular complications: multivariate epidemiological analysis based on patient background factors and severity of diabetic neuropathy. Diabetic Medicine，2012， 29（12）: 1529-1533.

［7］ 鄒會(huì)玲，孫宇，曹長(zhǎng)春.依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效觀察.醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2010，23（12）:1462-1464.

［8］ 張春馳，賀昕，董艷娟，等.甲鈷胺聯(lián)合依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察.現(xiàn)代儀器與醫(yī)療，2013，19（4）:31-33.

［9］ 裴繼艷，田麗.西藥依帕司他聯(lián)合中藥熏洗治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床觀察.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，17（11）:126-128.

［10］ Hotta N， Akanuma Y， Kawamori R， et al. Long-term clinical effects of epalrestat， an aldose reductase inhibitor， on diabetic peripheral neuropathy: the 3-year， multicenter， comparative Aldose Reductase Inhibitor-Diabetes Complications Trial. Diabetes Care， 2006， 29（7）: 1538-1544.

［11］ 林令華，李志改，于軍會(huì)，等.動(dòng)態(tài)心電圖評(píng)價(jià)依帕司他對(duì)糖尿病心率變異性影響和療效分析.中國(guó)新藥雜志，2011，20（21）: 2130-2133.

s】 Objective To discuss the clinical effect of epalrestat，methylcobalamin in treatment of diabetic cardiac autonomic neuropathy，and provide a reference for the drug treatment of the disease. Methods 50 cases of patients with diabetic cardiac autonomic neuropathy were treated from March 2014 to July 2015 in our hospital，and they were randomly divided into the treatment group and the control group，there were 25 cases of each group. Patients of the control group were treated with mecobalamin treatment，and patients of the treatment group were treated with epalrestat treatment，the course of treatment was 3 months，the clinical effi cacy and HRV index of two groups were compared . Results The total effective rate of the treatment group（88.00%）was higher than that of the control group（64.00%），two groups were compared（P＜0.05），there were no statistical signifi cances in difference；SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50 of the treatment group after treatment compared with those of the control group（P＜0.05），there were statistical signifi cances in difference . Conclusion Clinical effect of epalrestat in treatment of diabetic cardiac autonomic neuropathy is better than that of mecobalamin，it has strong regulation of heart rate variability，which is worthy of clinical rational use.

Epalrestat Mecobalamin Diabetes mellitus Autonomic neuropathy

廣東省深圳市鹽田區(qū)科技計(jì)劃項(xiàng)目（醫(yī)療衛(wèi)生科技項(xiàng)目序號(hào)8）

518000 廣東省深圳市鹽田區(qū)鹽港醫(yī)院內(nèi)科

表1兩組患者臨床療效比較（n）

組別n顯效好轉(zhuǎn)無(wú)效總有效率（%）χ2值P值觀察組251012388.00對(duì)照組25610964.003.950.047

2.2兩組患者治療前后HRV各項(xiàng)指標(biāo)比較 觀察組治療前SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2兩組患者治療前后HRV各項(xiàng)指標(biāo)比較

組別nSDNN（ms）SDANN（ms）RMSSD（ms）PNN50（%）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組25110.74±12.10128.06±14.74101.59±15.98117.43±19.8539.01±11.6848.85±14.375.21±2.107.99±3.54對(duì)照組25111.42±11.43115.43±12.42100.64±16.53106.53±20.5338.74±11.7441.84±12.645.20±2.066.03±3.85 t值0.20 3.28 0.21 1.91 0.08 1.83 0.02 1.87 P值0.420 0.000 0.419 0.031 0.468 0.037 0.493 0.030