長QT綜合征的診斷及治療

胡宇才++阮燕菲

【中圖分類號】R331.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2016.17.00.04

1 定義

長QT間期綜合征（LQTS）是以心電圖上QT間期延長為基礎(chǔ)而診斷的，可伴T波及ST段改變，臨床上則表現(xiàn)為易發(fā)生惡性室性心律失常如尖端扭轉(zhuǎn)型室速（Torsades de Pointes，Tdp）、室顫等，患者可有反復(fù)發(fā)作的黑矇、暈厥，甚至猝死。

2 LQTS的病理生理基礎(chǔ)及病因?qū)W分類

2.1 病理生理基礎(chǔ)

各種LQTS共同的病理生理基礎(chǔ)是由于先天性或獲得性原因使心肌細(xì)胞膜上的離子通道功能異常，如編碼鈉和鉀離子通道亞單位的基因發(fā)生突變導(dǎo)致心肌復(fù)極時內(nèi)向鈉通道失活延遲或鉀離子外流延緩，導(dǎo)致動作電位復(fù)極時間延長和復(fù)極離散度增大，對應(yīng)的心電圖變化即為QT間期延長和在此基礎(chǔ)上發(fā)生的室性心律失常。

2.2 病因?qū)W分類及其表現(xiàn)

2.2.1 遺傳性LQTS 即具有遺傳背景的LQTS，是由于染色體異?；蚧蛲蛔儗?dǎo)致心肌細(xì)胞膜上離子通道功能障礙所致，常呈家族性發(fā)病。遺傳性LQTS在臨床上又分為兩型：Jervell-Lange-Nielsen（JLN）綜合征和Romano-Ward（RW）綜合征。

2.2.1.1 JLN綜合征

Jervell-Lange-Nielsen（JLN）綜合征為少見類型，是一種伴有神經(jīng)性耳聾的先天性長QT 間期綜合征，屬于常染色體隱性遺傳病，1957 年首先由Jervell 和Lange、Nielsen 報告，故稱為JLN綜合征，又稱為“聾心綜合征”。臨床上以先天聾啞、QT 間期延長、多形性室性心動過速、尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速以及發(fā)作性暈厥、心臟性猝死為特征。盡管JLN綜合征為一種罕見疾病，患病率為1.6～6/100萬，但耳聾兒童中本病發(fā)病率為0.25～1%。JLN綜合征由編碼心肌細(xì)胞鉀通道的KCNQ1或KCNE1基因突變所致，屬常染色體隱性遺傳，父母雙方各帶一個相同或不同的突變并同時把突變傳給子代才會患病，所以病例較少?；純盒碾妶D上QT間期常大于500ms，伴有雙側(cè)嚴(yán)重的先天性感覺性聽力喪失。該型患者90%發(fā)生過心臟事件，50%在三歲即出現(xiàn)癥狀（暈厥），比其它亞型LQT綜合征患者發(fā)病年齡要早，病人首次出現(xiàn)暈厥后10年內(nèi)病死率接近50%。僅少數(shù)JLN綜合征患者對常規(guī)β受體阻滯劑和左側(cè)心交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)（LCSD）治療有效；未經(jīng)治療的JLN綜合征患者一半以上在15歲前死亡。

2.2.1.2 RW綜合征

Romano-Ward（RW）綜合征占遺傳性LQTS的大部分，是由編碼心肌細(xì)胞鉀通道或鈉通道的KCNQ1、KCNH2、KCNE1、KCNE2或SCN5A基因突變所致的一種常染色體顯性遺傳病，心電圖表現(xiàn)為QT間期延長、T波異常以及頻繁的發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)室速（TdP），TdP有自限性，但少數(shù)情況下也會蛻變?yōu)槭翌潓?dǎo)致患者猝死?；颊呗犃φ?，可反復(fù)發(fā)作暈厥，暈厥多在運動或情緒激動時發(fā)作，少數(shù)在睡眠或休息時發(fā)生，發(fā)作前常無先兆。攜帶有與RW綜合征相關(guān)的突變基因患者中大約50%在一生中會至少有一次暈厥發(fā)作，首次發(fā)病可以在從嬰兒時期至中年間的任何時候，取決于家族的基因類型，最常見是從十幾歲至二十歲。根據(jù)突變基因的不同，RW綜合征可施予β受體阻滯劑或鈉通道阻滯劑治療，左側(cè)心交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)對部分患者也有效。

2.2.2 獲得性LQTS

即繼發(fā)于某些后天性、外源性因素的LQTS，如（1）藥物—包括抗心律失常藥（奎尼丁，索他洛爾，胺碘酮，依布利特）、三環(huán)類抗精神病藥、抗微生物藥物（紅霉素，氯奎，金剛胺）、抗組胺藥（阿司咪唑）以及西沙比利、砷劑、有機(jī)磷等；（2）電解質(zhì)紊亂--低鉀，低鈣，低鎂；（3）嚴(yán)重緩慢性心律失常；（4）腦血管疾病--腦卒中、腦外傷等；（5）心臟疾病--心肌炎、心肌缺血等；（6）甲狀腺功能減退、低溫、自主神經(jīng)性疾病等。獲得性LQTS多為可逆性，去除誘因后QT間期可恢復(fù)正常。

隨著近年來對LQTS基因型與表型關(guān)系研究的深入，發(fā)現(xiàn)遺傳性和獲得性LQTS的病例有部分重疊。一些散發(fā)的LQTS病例，經(jīng)基因診斷存在LQTS的遺傳背景但常規(guī)心電圖上QT間期并不延長，這些病例僅僅只在有上述獲得性LQTS誘因存在時才表現(xiàn)出QT間期延長及相關(guān)的心律失常。

3 遺傳性LQTS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

除了排除獲得性LQTS以外，影響QT間期的因素還有很多，如心率、T波終點的確定等，而且所謂“QT間期正常值”也是基于統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)的一個區(qū)間值（表1），在診斷遺傳性LQTS時還必須個體化。PeterJ.Schwartz于1993年提出的計分法（表2）用于臨床上診斷遺傳性LQTS，敏感性和特異性均較高。按照該計分法，≤1分者，LQTS的診斷可能性?。?～3分者，診斷可疑；≥4分者，診斷肯定。

需注意的是：1.診斷前需先排除對以上心電圖標(biāo)準(zhǔn)有影響的藥物和其他疾病。2.QTc=QT/√R-R.。

3.Tdp與暈厥同時存在時，積分取兩者之一。4.靜息時心率低于年齡預(yù)測值的第2個百分位數(shù)。

5.同一家族成員不能按兩個類別積分。

4 遺傳性LQTS分型

隨著分子遺傳學(xué)研究的進(jìn)展，很多（75%）遺傳性LQTS的基因突變類型及其相關(guān)離子通道功能改變已被闡明，即基因型-表型關(guān)系已經(jīng)明確，并依此對遺傳性LQTS進(jìn)行了分型（按阿拉伯?dāng)?shù)字排序），目前已知的有13型-LQTS1、LQTS2、LQTS3…LQTS13（表3）。其中LQTS1、LQTS2和LQTS3占所有已確定基因型遺傳性LQTS病例的95%。

4.1 LQTS1類型特點

LQTS1患者典型的心電圖表現(xiàn)為基底寬大的單向T波，QT間期中度延長，QTc≥500 ms者發(fā)生心臟事件的危險性更高。LQTS1患者的心律失常事件大多數(shù)由活動誘發(fā)，游泳是主要誘因之一。LQTS1對β受體阻滯劑治療反應(yīng)很好。

LQT1的心電圖特征：T波基底部增寬，有4種形態(tài)：

a.“嬰兒型”T波：T波為非對稱性高聳、基底增寬；b.寬基底T波：T波基底增寬，起始點不明顯；c.T波正常出現(xiàn)，形態(tài)正常；d.T波延遲出現(xiàn)，形態(tài)正常（圖1）。

LQTS1是遺傳性LQTS的最常見類型，在確定基因型的病例中占50%。緩慢激活延遲整流鉀通道（IKs）的功能缺失是LQTS1的病理生理基礎(chǔ)。1996年，中國學(xué)者Wang Q.等首先克隆了位于染色體11p15.5的KCNQ1基因。它由17個外顯子組成，長約400kb，編碼IKs的α亞基。KCNQ1通道是由4個α亞基相互作用形成的四聚體。α亞基含有6個跨膜片段（S1～S6）和一個埋藏在脂質(zhì)雙層膜中的孔。S4含有許多帶正電荷的氨基酸，是通道的電壓感受器，S5～S6之間的連接區(qū)域形成離子的傳導(dǎo)通路。氨基（n-）端和羧基（c-）端位于細(xì)胞內(nèi)。KCNQ1突變有錯義突變、無義突變、剪接突變、氨基酸缺失、移碼突變等，大部分突變發(fā)生在跨膜區(qū)或細(xì)胞內(nèi)部分?；蛲蛔円餓Ks的α亞單位功能受損，IKs減少，動作電位時程延長，心電圖上表現(xiàn)為QT延長。

4.2 LQTS2類型特點

這一類型患者的大多數(shù)心律失常事件由情緒激動誘發(fā)，鈴聲刺激是LQTS2患者的特異性觸發(fā)因素。LQTS2患者對β受體阻滯劑的反應(yīng)不及LQTS1患者，因此對QT間期顯著延長或反復(fù)暈厥的高?；颊?，可考慮預(yù)防性植入ICD并聯(lián)合使用β受體阻滯劑。

LQT2的心電圖特征：T波振幅低而有切跡（或雙峰），有6種形態(tài)：a.明顯T波雙峰；b.微小的T波雙峰，第二峰出現(xiàn)于T波頂部；c.微小的T波雙峰，第二峰出現(xiàn)于T波降支；d.振幅低平的雙峰T波，第二峰略高；e.振幅較高的雙峰T波，第二峰更高；f.略高于基線的雙峰。（圖2）

LQTS2的致病基因為HERG（ human“ether-a-go-go”related gene），位于7q36.1，由4個α亞單位組成，每個亞單位有6個跨膜片段，1個孔區(qū)及氨基和羧基末端，n和c末端均位于細(xì)胞內(nèi)，跨膜片段s5、s6及連接兩者的胞內(nèi)肽段共同構(gòu)成通道孔的結(jié)構(gòu)域，跨膜區(qū)與孔區(qū)是突變的好發(fā)位點。HERG編碼快速激活的延遲整流鉀通道（IKr）的α亞基，IKr是心室肌細(xì)胞動作電位復(fù)極期中的主要外向電流。HERG基因突變則導(dǎo)致IKr通道失活，外向鉀電流減少或消失，引起心肌復(fù)極時間（QT間期）延長。HERG突變涉及通道的各個區(qū)域，目前將HERG突變致LQTS2的機(jī)制歸納為：①合成異常；②細(xì)胞內(nèi)運輸異常；③通道門控異常；④通道離子選擇性異常。一種突變可通過4種機(jī)制中的一種或數(shù)種發(fā)揮作用，其中合成異常和細(xì)胞內(nèi)運輸異常是HERG基因錯義突變導(dǎo)致LQTS2的最常見機(jī)制。

4.3 LQTS3類型特點

LQTS3的患病數(shù)在所有確定基因型的LQTS患者中約占10-15%。LQTS3的典型心電圖表現(xiàn)為ST段延長和小而尖的T波，大多數(shù)心律失常事件發(fā)生于休息狀態(tài)或睡眠中?；颊邔Ζ率荏w阻滯劑反應(yīng)差，部分患者使用鈉通道阻滯劑可減少暈厥或TdP發(fā)作，高危的LQTS3患者應(yīng)植入ICD。

LQT3的心電圖特征：ST段延長，T波延遲出現(xiàn)，嬰幼兒期易發(fā)生2：1房室阻滯，T波形態(tài)有2種：a. T波延遲出現(xiàn)，高聳或呈雙相；b. T波非對稱性高聳。須注意的是在同一家系中，長QT綜合征患者之間，T波形態(tài)可有重疊；而不同致病基因之間T波形態(tài)也有重疊。（圖3）

LQTS3的致病基因是編碼心臟門控鈉通道的SCN5A，定位于3p21，由28個外顯子組成，編碼一由2016個氨基酸組成的蛋白質(zhì)。該蛋白在細(xì)胞膜上形成4個結(jié)構(gòu)類似的同源結(jié)構(gòu)域，每個區(qū)域由6個跨膜片段組成，形成鈉通道α單位；其中s5和s6片段之間的連接環(huán)構(gòu)成通道孔，通道孔具有不對稱結(jié)構(gòu)，選擇性通過Na離子。s4片段為通道的電壓感受器，當(dāng)細(xì)胞膜電位除極時可使s4片段發(fā)生跨膜移動，激活鈉通道產(chǎn)生鈉電流。SCN5A基因突變可改變鈉通道的正常結(jié)構(gòu)，進(jìn)而改變鈉通道的功能，并導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。突變使鈉通道失活延遲，2相的Na電流持續(xù)不失活，使復(fù)極和動作電位的時程延長。由于動作電位時程的異常延長，使早期后除極及觸發(fā)活動增加，并易誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速。研究表明鈉通道的失活延遲與心率減慢有關(guān)，因而LQTS3患者多在心率緩慢或睡眠時發(fā)生心律失常事件。

5 LQTS心臟以外的表現(xiàn)

目前發(fā)現(xiàn)LQTS7與LQTS8患者有心臟以外的臨床表現(xiàn)，有助于鑒別診斷。

5.1 Andersen-Tawil綜合征

即LQTS7，是一種常染色體顯性遺傳病，其特征為周期性麻痹、QT間期延長伴心律失常、機(jī)體畸形三聯(lián)征，其中典型的畸形包括寬眼距、小下頜、低耳廓、第5指（趾）彎曲、第2和3指（趾）并指（趾）、身材矮小以及脊柱側(cè)凸等。70%的LQTS7與KCNJ2基因突變有關(guān)，后者使內(nèi)向整流鉀電流（KIr2.1）減小，引起延遲后除極和心律失常，心電圖上可表現(xiàn)為QT間期輕度延長、寬大U波等。Andersen-Tawil綜合征患者在幼年或少年時期出現(xiàn)心臟癥狀（心悸、暈厥）和/或運動障礙。

5.2 Timothy綜合征

即LQTS8，是編碼電壓門控的鈣離子通道基因（CACNA1C）的突變所致的一種較罕見的LQTS臨床表型。由于離子通道失活鈍化，導(dǎo)致鈣超載從而引起外周組織發(fā)育和功能異常，同時伴有心電圖改變和心律失常。心電圖上可見顯著延長的QT間期、房室傳導(dǎo)阻滯和巨大的T波。心外表現(xiàn)中最突出的是并趾畸形，一部分Timothy綜合征兒童還可有免疫缺陷、認(rèn)知障礙、間隙性低血糖以及孤獨癥。Timothy綜合征惡性程度較高，大部分患兒死亡時的平均年齡為2.5歲。

6 LQTS的治療原則

獲得性LQTS通常不需要長期治療，去除引起QT間期延長的原因后，QT間期多可恢復(fù)正常。

遺傳性LQTS患者必須進(jìn)行長期預(yù)防性的治療以降低猝死的風(fēng)險。β受體阻滯劑能顯著減少心律失常事件的發(fā)生，在LQTS1患者療效更為明顯，對于有明顯心動過緩的患者，可在安裝了永久起搏器后維持β受體阻滯劑治療。不能耐受β受體阻滯劑或治療效果不佳的患者，左側(cè)心交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)（LCSD）可作為二線治療。對于接受足量β受體阻滯劑和LCSD治療或安裝了永久起搏器后仍反復(fù)發(fā)生暈厥/Tdp的

患者應(yīng)考慮植入ICD，ICD雖不能預(yù)防惡性心律失常的發(fā)生，但可有效預(yù)防猝死。

由于遺傳性LQTS的治療和預(yù)后有著鮮明的基因特異性，基因?qū)W結(jié)果指導(dǎo)下的個體化治療策略將在很大程度上提高LQTS患者及其家族成員的治療效果。盡管目前進(jìn)行基因測定和分型的價格還很昂貴，但隨著分子生物學(xué)的發(fā)展和商業(yè)運作的參與，遺傳性LQTS的基因診斷和治療必定成為一種趨勢而得到廣泛推廣應(yīng)用。