劉保光 裴亞玲 孫華潤 李進富 宋博利

近年來，隨著抗菌藥物在獸醫(yī)臨床的廣泛應用，加之疫情疫病復雜，致使藥物治療動物疫病過程中出現(xiàn)了一定難度，菌株產生了耐藥及多重耐藥現(xiàn)象[1， 2]。而沃尼妙林（Valnemulin）作為截短側耳素（pleuromutilin）類新一代動物專用的抗生素，具有廣譜、高效、低毒等優(yōu)點，該藥主要用于豬細菌疾病的防治。鑒于此，全面認識并掌握新獸藥沃尼妙林是很有必要的。鑒于此，本文就動物專用新獸藥沃尼妙林研究進展進行綜述，以供參考。

一、理化性質

沃尼妙林作為新一代動物專用抗生素，獸醫(yī)臨床常用其鹽酸鹽，分子式為C31H53ClN2O5S，分子質量為601.3。該藥性狀為白色或淡黃色結晶性粉末，有很強的吸水性，在水、無水乙醇中易溶。比旋度為+15.5-+18.0，熔點174-177℃，pH3.0-6.0。

沃尼妙林本身不穩(wěn)定，對光和濕度極其敏感，需要密封、避光、干燥保存，制備制劑時一般采用包衣技術，這樣可減弱了藥物對胃腸道的刺激，還起到避光和防潮的作用。

二、作用機制

在機制上，沃尼妙林與泰妙菌素極其相似，即能與病原微生物核糖體上50S亞基結合，阻止轉肽酶的準確定位，抑制病原微生物蛋白質的合成，最終可以導致病原微生物的死亡，進而表現(xiàn)出一定的抗菌活性。

三、藥效學

沃尼妙林抗菌機制獨特，其抗菌活性強，抗菌譜廣。據(jù)相關研究發(fā)現(xiàn)，對革蘭陰性菌、陽性菌、支原體、厭氧菌和螺旋體均有效，例如對金黃色葡萄球菌、鏈球菌等均有較強的抑制作用，但對革蘭陰性菌如大腸桿菌、沙門菌抗菌活性較弱。

據(jù)有關研究發(fā)現(xiàn)，沃尼妙林對豬肺炎支原體M IC90為0.0005μg/mL，對豬滑液支原體的M IC值0.0001-0.00025μg/mL。研究發(fā)現(xiàn)，沃尼妙林對豬痢疾短螺旋體的M IC值為0.016-1。另有研究發(fā)現(xiàn)，沃尼妙林對雞敗血性支原體的MIC值< 0.008μg/mL，低于泰妙菌素、泰樂菌素、恩諾沙星及林可霉素的MIC值。

四、藥物動力學

目前，關于沃尼妙林的藥物動力學資料較少，據(jù)研究報道，沃尼妙林吸收較快，分布廣泛，生物利用率接近100%。在給大鼠口服以氚標記乙烯基的沃尼妙林的試驗后，3h后處死，發(fā)現(xiàn)在肝臟、肺臟、尿液及胃腸道中藥物濃度很高，HPLC檢測顯示，有22種不同的代謝物，不同動物間的代謝物差異很大。給犬每日口服30mg·kg-1體重的沃尼妙林，連用7d，于最后1次給藥后2h將犬處死，發(fā)現(xiàn)在犬的肝臟及膽汁中濃度最高。沃尼妙林排泄非常迅速，主要是通過糞便，其次是膽汁排泄。尿液排泄僅占3%左右。

據(jù)有關研究，沃尼妙林內服吸收迅速，血藥濃度達峰時間在1-4h， 血漿濃度與給藥劑量呈線性關系。生物利用度在90%以上。體內分布廣泛，在體內進行了廣泛的代謝和排泄，其代謝物主要經膽汁從糞便排泄，約30%從尿排泄。血漿半衰期為1.3-2.7h。

五、安全性

據(jù)有關研究表明，沃尼妙林毒性很低，其對大鼠的口服半數(shù)致死量（LD50） 為1000-2000mg/kg。該藥經口給予豬后，體重正常，健康狀況良好，糞便無異常，未觀察到任何毒性反應。毒性試驗表明，沃尼妙林無繁殖毒性、致畸性、致突變性、致癌性；重復劑量試驗表明，沃尼妙林對免疫系統(tǒng)無任何影響?？梢?，沃尼妙林安全性較高。

據(jù)研究發(fā)，豬每天拌料飼喂75mg/kg的沃尼妙林，連用28d，未觀察到任何毒性反應，而丹麥和瑞典的長白豬及其雜交種在該劑量時表現(xiàn)毒性反應，甚至死亡（<1%），如果伴隨繼發(fā)感染，死亡率會隨之變大。另有研究發(fā)現(xiàn)，沃尼妙林對兔毒性大，毒性作用機制目前尚不清楚。

六、臨床應用

在實際應用中，沃尼妙林具有很強的抗菌活性，可用來治療畜禽的感染性疾病，尤其是對豬痢疾、豬腹瀉等疾病具有較好的預防及治療作用。

1.用于治療豬混合型呼吸道疾病

豬的混合型呼吸道感染具有一定的普遍性，養(yǎng)豬業(yè)蒙受了巨大的經濟損失。據(jù)研究報道，給SPF豬1日齡感染肺炎支原體，8日齡感染出血敗血性巴氏桿菌，15日齡感染胸膜肺炎放線桿菌，于9日齡分別用各種抗生素通過拌料進行治療，連用12d，然后解剖仔豬，進行鏡檢、組織學檢查、臨床檢查等，結果顯示，療效最好的是沃尼妙林+金霉素。

2.用于防治豬痢疾

據(jù)MEA研究顯示，由痢疾螺旋體引起的豬痢疾，沃尼妙林防治用量為每千克飼料治療量為75mg，預防量25mg。沃尼妙林治療豬痢疾的最佳劑量是75mg/kg，該劑量組在治療終期無疾病的任何臨床癥狀。預防試驗結果顯示，沃尼妙林25mg/kg可以有效預防豬痢疾，該劑量未出現(xiàn)不良反應。

3.用于防治豬增生性腸炎

據(jù)EMEA資料顯示，2μg/mL的沃尼妙林可以明顯抑制體外培養(yǎng)的胞內勞森菌的生長，按75或125mg/kg飼料給藥，可以明顯減輕增生性腸炎的臨床癥狀，抑制感染，可以控制腹瀉。

七、結語

沃尼妙林因其具有抗菌譜廣、抗菌活性強、對環(huán)境無污染、不易產生耐藥性的優(yōu)點，可以有效預防和治療豬痢疾、豬喘氣病等疾病，在防控養(yǎng)殖業(yè)的頑固性疾病中起著重要的角色。大量的試驗數(shù)據(jù)已經證明沃尼妙林安全、有效，已經成為很多國內獸藥生產企業(yè)或研究院所爭相研發(fā)的方向，定會為獸藥行業(yè)的發(fā)展及畜禽疾病防治帶來新的機遇。

參考文獻：

[1] Bradford P A. Extended-spectrum β-Lactamases in the 21st century： characterization， epidemiology， and detection of this imponant resistance threat[J]. Clin Microbiol Rev， 2001， 14： 933-951.

[2] 劉保光， 吳華， 張萍英. 肺炎克雷伯菌耐藥研究進展[J]. 畜牧與獸醫(yī)， 2014， 2： 108-110.

[3] Poulsen S， Karlsson M， Johansson L， et al. The pleuro-mutilin drugs tiamulin and valnemulin bind to the RNA at the Peptidy 1 transferase centre on the ribosome[J]. Mol Microbiol， 2004， 41（5）： 1091-1099.