貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期宮頸癌的有效性及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

印賢琴　靳　鐳　侯　俐　周　燕.湖北省武漢市婦女兒童醫(yī)療保健中心婦科，湖北武漢　43006；.華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北武漢　4300

貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期宮頸癌的有效性及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

印賢琴1靳鐳2侯俐1周燕1
1.湖北省武漢市婦女兒童醫(yī)療保健中心婦科，湖北武漢430016；2.華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北武漢430022

目的 系統(tǒng)性評(píng)價(jià)貝伐單抗聯(lián)合化療與單純化療治療晚期宮頸癌的有效性及安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、Cochrane圖書館、CNKI、EMbase、VIP、萬方數(shù)據(jù)庫，輔以手工檢索相關(guān)雜志并采用EndNote X6納入研究使用的參考文獻(xiàn)，查找關(guān)于貝伐單抗聯(lián)合化療治療宮頸癌臨床對照研究，將貝伐單抗聯(lián)合化療作為貝伐單抗聯(lián)合組，單純化療者作為單純化療組，檢索時(shí)限為2005年1月1日~2015年7月15日。按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評(píng)估，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 共納入5項(xiàng)研究，1020例患者，其中單純化療組513例，貝伐單抗聯(lián)合組507例。Meta分析結(jié)果顯示：①有效性方面：貝伐單抗聯(lián)合組治療有效率、中位生存期及再次獲得手術(shù)的概率高于單純化療組（均P<0.05）；②安全性方面：貝伐單抗聯(lián)合組的不良反應(yīng)事件發(fā)生率均高于單純化療組（均P<0.05）。結(jié)論貝伐單抗聯(lián)合化療不僅可以提高宮頸癌的和治療效果和再次手術(shù)的機(jī)會(huì)，還可以提高中位生存期，但其可能增加心血管事件等不良反應(yīng)，故治療期間應(yīng)注意預(yù)防不良事件的發(fā)生。

貝伐單抗；宮頸腫瘤；臨床對照試驗(yàn)；M eta分析

宮頸癌是僅次于乳腺癌的第二大女性惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年上升趨勢，其死亡率在發(fā)展中國家中位居第三[1]。目前，早期宮頸癌主要采用手術(shù)切除治療，局部晚期宮頸癌采用盆腔外照射或者腔內(nèi)近距離放療治療，對于晚期轉(zhuǎn)移、治療后腫瘤未控或復(fù)發(fā)者多采用化療聯(lián)合放療治療[2]。雖然化療可以提高晚期宮頸癌患者的生存時(shí)間，但預(yù)后仍不樂觀。近年來，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤血管的形成與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展及治療效果密切相關(guān)[3]。對此，國內(nèi)外的學(xué)者對宮頸癌的化療進(jìn)行深入研究，并嘗試將抗血管內(nèi)皮生長因子的靶向藥貝伐單抗用于晚期宮頸癌的治療[4]，促使貝伐單抗成為研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。由于大多數(shù)研究為單臂臨床研究，缺乏對貝伐單抗有效性和安全性的客觀評(píng)價(jià)。本研究針對晚期宮頸癌患者采用貝伐單抗聯(lián)合化療與單純化療的療效、獲得手術(shù)機(jī)會(huì)和不良反應(yīng)進(jìn)行客觀系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床治療提供參考。

1　資料與方法

1.1檢索策略

計(jì)算機(jī)全面檢索 PubMed、Medline、Cochrane圖書館、CNKI、EMbase、VIP和萬方數(shù)據(jù)庫，結(jié)合手工檢索相關(guān)雜志并采用Endnote X6納入?yún)⒖嘉墨I(xiàn)，查找關(guān)于貝伐單抗聯(lián)合化療和單純化療的臨床對照研究。檢索日期為2005年1月1日至2015年7月15日，收集國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞為：cervical cancer，Bevacizumab；中文檢索詞為：宮頸癌，貝伐單抗。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1研究類型納入所有貝伐單抗聯(lián)合化療的臨床對照研究，無論是否采用盲法，語種限中英文。

1.2.2研究對象所有患者原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移灶均經(jīng)病理、盆腔檢查、影像學(xué)檢查確診為晚期宮頸癌。局部腫瘤大于4 cm，且已處于癌癥的中晚期（FIGO stageⅡB～ⅣA），失去手術(shù)機(jī)會(huì)，或者為復(fù)發(fā)晚期宮頸癌。所有入選患者肝、腎功能及骨髓造血功能均無明顯異常，種族和國籍不限。對治療前行手術(shù)切除、重復(fù)報(bào)道的數(shù)據(jù)、病案報(bào)告、無法取得數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)一律排除。

1.2.3干預(yù)措施 貝伐單抗聯(lián)合組采用貝伐單抗（Roehe羅氏生產(chǎn)，5～10 mg/kg，2周/次）聯(lián)合單純化療，單純化療組采用含鉑類的化療方案。PB方案：順鉑（DDP，注冊證號(hào)H20040246，澳大利亞科鼎有限公司福爾丁大藥廠）50 mg/m2，靜脈滴注，d1、d2；博來霉素（BLM，國藥準(zhǔn)字H20055883，浙江海正藥業(yè)股份有限公司）30 mg/m2，靜脈滴注d2；每3周重復(fù)。PVB方案：第1天用DDP 50 mg/m2和長春新堿（VCR）1 mg/m2，dl～3用BLM 15 mg/m2，每3周重復(fù)。CP方案：順鉑50 mg/m2靜脈滴注，d1～3，加上紫杉醇135～175 mg/m2，每3周重復(fù)。TP方案：拓?fù)涮婵?.75 mg/m2，靜脈滴注，d1～3，加上紫杉醇175 mg/m2，每3周重復(fù)。GC方案：含鉑方案化療后復(fù)發(fā)進(jìn)展的晚期宮頸腺癌，再用吉西他濱單藥化療2個(gè)周期。

1.2.4結(jié)局指標(biāo)①療效評(píng)價(jià)。每治療兩個(gè)周期后進(jìn)行評(píng)價(jià)，按WHO抗腫瘤藥物觀察療效標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（complete remission，CR）：所有可見病灶均消失，并在至少4周后復(fù)測證實(shí)即至少維持4周；部分緩解（partial remission，PR）：雙徑可測病灶各病灶最大兩垂直徑乘積之和減少50%以上，并在至少4周后復(fù)測證實(shí)，單側(cè)可測病灶，各病灶最大徑之和減少50%以上至少維持4周；穩(wěn)定（stable disease，SD）：單徑可測病灶，各病灶最大直徑乘積之和（總和）增大＜25%或者減少≤50%，并在至少4周后復(fù)測證實(shí)；進(jìn)展（progress disease，PD）：至少有1個(gè)病灶，雙徑乘積或者單徑增大≥25%，或者出現(xiàn)新的病灶，新出現(xiàn)胸腹水，且細(xì)胞呈陽性，亦判定為PD。②重新獲得手術(shù)的機(jī)會(huì)。比較治療前后局部腫瘤的大小變化、患者的全身狀況、心肺、肝腎功能等。③中位生存期（median overall survival time，mOS）。④血栓栓塞事件。⑤胃腸道瘺或穿孔。既往無胃腸道瘺及消化道潰瘍的病史，用藥2個(gè)周期以后出現(xiàn)。⑥高血壓（2級(jí)及以上）。收縮壓≥160～179 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥100～109 mmHg。⑦泌尿生殖系統(tǒng)并發(fā)癥。泌尿道瘺、穿孔、出血、蛋白尿等。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

①無對照研究；②文獻(xiàn)只有摘要而缺乏全文；③重要資料報(bào)告不全；④研究報(bào)道了相似或者相同的目標(biāo)結(jié)果時(shí)，納入質(zhì)量更好或信息更全面的文章。

1.4資料提取

篩選出文章閱讀全文后進(jìn)行資料提取及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。內(nèi)容包括研究的地點(diǎn)、設(shè)計(jì)類型、治療方案、病例數(shù)、療效評(píng)價(jià)、獲得手術(shù)的機(jī)會(huì)、中位生存期、血栓栓塞、胃腸道瘺或穿孔、高血壓、泌尿生殖系統(tǒng)并發(fā)癥（泌尿道瘺或穿孔、血尿、蛋白尿）。如遇分歧由第三方研究人員協(xié)助解決，缺乏的資料盡量與原作者聯(lián)系索取。

1.5納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照根據(jù) Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊5.1版偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[5]評(píng)價(jià)納入的文獻(xiàn)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、指標(biāo)數(shù)據(jù)不全，其他偏移5條內(nèi)容，各條目評(píng)價(jià)結(jié)果按“是”（低偏倚風(fēng)險(xiǎn)）“不清楚”及“否”（高偏倚風(fēng)險(xiǎn)）表示。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

Meta分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev-Man 5.3軟件進(jìn)行。首先通過χ2檢驗(yàn)對同類研究間的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，若P≥0.1，I2≤50%，說明研究間存在異質(zhì)性的可能性小，使用固定效應(yīng)模型（FE）；若P＜0.1，I2＞50%，說明研究間具有異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型（RE）則對其異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，必要時(shí)采用敏感性分析來分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性，若異質(zhì)性過大并不能判斷其來源改為描述性分析。采用相對危險(xiǎn)度（RR）、率比（OR）作為分析統(tǒng)計(jì)量，所有分析均計(jì)算95%可信區(qū)間（CI）。若臨床試驗(yàn)提供數(shù)據(jù)不足，只對其進(jìn)行描述性分析。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)的基本特征

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1201篇，其中英文87篇，中文1114篇。通過閱讀文題、摘要和全文排除1196篇，最終納入 5篇[6-10]，共 1120例患者，其中單純化療組513例，貝伐單抗聯(lián)合組507例。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.2納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方法。納入的5項(xiàng)研究有不同水平的偏移。其中除1項(xiàng)[10]采用自身對照，余下4項(xiàng)研究[6-9]均采用隨機(jī)方法。有1項(xiàng)研究[10]未完整報(bào)道單純化療時(shí)的未報(bào)道腫瘤變化情況。所有的研究均未報(bào)道盲法和分配方案隱藏情況，其他偏倚均不清楚。

表1　納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1　文獻(xiàn)篩選流程

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1貝伐單抗聯(lián)合組與單純化療組的療效評(píng)價(jià)共納入5篇文獻(xiàn)[6-10]，貝伐單抗聯(lián)合組與單純化療組有效率的比較，見圖2。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P= 0.20，I2=29%），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析表明：兩組在治療有效率上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.28，95% CI：1.12～1.46，P=0.0002），貝伐單抗聯(lián)合組優(yōu)于單純化療組。貝伐單抗聯(lián)合組與單純化療組病情無進(jìn)展率的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.85，95%CI：0.57～1.29，P=0.45）。因研究數(shù)量有限，未進(jìn)行漏斗圖分析。

2.3.2貝伐單抗聯(lián)合組與單純化療組治療后再次獲得手術(shù)機(jī)會(huì)的分析共納入3篇文獻(xiàn)[6-7，10]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.38，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：貝伐單抗聯(lián)合組治療后再次獲得手術(shù)的機(jī)會(huì)高于單純化療組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=2.71，95%CI：1.48～4.96，P=0.001）。見圖3。

2.3.3貝伐單抗聯(lián)合組與單純化療組生存資料的Meta分析共納入2篇文獻(xiàn)[8-9]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.92，I2=0%），見圖4。故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：貝伐單抗聯(lián)合組與單純化療組中位生存期的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=2.03，95%CI：1.82～2.27），P＜0.00001），貝伐單抗聯(lián)合化療優(yōu)于單純化療。其中有一篇文獻(xiàn)[9]從不同化療方案來比較聯(lián)合組和單純組的mOS的差異，分別是TP方案和貝伐單抗聯(lián)合TP方案（HR=2.10，95%CI：1.70～2.59），CP方案和貝伐單抗聯(lián)合CP方案（HR=1.97，95%CI：1.62～2.41）。

2.3.4貝伐單抗聯(lián)合組與單純化療組安全性分析關(guān)于兩種化療毒性的比較，2項(xiàng)研究[8-9]比較了血栓栓塞事件及胃腸道瘺、穿孔，3項(xiàng)研究[8-10]比較了2級(jí)以上高血壓及泌尿系統(tǒng)的并發(fā)癥，見圖5。各研究間同質(zhì)性好（P=0.98，I2=0%），分析結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=10.36，95%CI：6.39～16.80，P＜0.0000）]，貝伐單抗聯(lián)合組毒性高于單純化療組。

圖2　貝伐單抗聯(lián)合組與單純化療組療效比較

圖3　貝伐單抗聯(lián)合組與單純化療組治療后再次獲得手術(shù)機(jī)會(huì)比較

圖4　貝伐單抗聯(lián)合組與單純化療組中位生存期比較

圖5　貝伐單抗聯(lián)合組與單純化療組不良反應(yīng)事件比較

3　討論

血管內(nèi)皮生長因子通過與血管內(nèi)皮生長因子受體結(jié)合，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、新生血管形成[11]，而腫瘤血管的形成為其生長和侵襲轉(zhuǎn)移提供養(yǎng)份、生長因子、氧氣、蛋白水解酶和激素[12-13]。因此，抗血管生長的藥物為腫瘤的治療開拓了新天地。2004年2月底美國食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)瑞士羅氏公司研發(fā)的貝伐單抗用于臨床，也是全世界第一個(gè)被批準(zhǔn)用于抑制血管生長的單克隆抗體藥物[14]。截至2015年7月，以貝伐單抗聯(lián)合化療為主題的文獻(xiàn)6000多篇文獻(xiàn)，關(guān)于貝伐單抗聯(lián)合治療與宮頸癌的文獻(xiàn)有1200多篇。然而，國內(nèi)外缺乏關(guān)于貝伐單抗聯(lián)合化療有效性和安全性的研究。

本文研究顯示：貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期宮頸癌的有效率優(yōu)于單純化療。Zighelhoim等[15]開展的一項(xiàng)多中心貝伐單抗聯(lián)合化療治療難治性或復(fù)發(fā)性子宮頸癌的Ⅱ期臨床研究證實(shí)貝伐單抗聯(lián)合化療治療有效率為35%，且6個(gè)月的無進(jìn)展生存期（PFS）率為59%。聯(lián)合化療使部分失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者再次獲得手術(shù)機(jī)會(huì)也高于單純化療。Penson等[16]通過婦科腫瘤協(xié)議240（Gynecologic Oncology Group protocol 240）一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)調(diào)查研究對390例晚期宮頸癌患者進(jìn)行了生活質(zhì)量評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)貝伐單抗聯(lián)合化療與單純化療的FACT-Cx試驗(yàn)結(jié)局指數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.27），即貝伐單抗聯(lián)合化療與單純化療相比生活質(zhì)量改善不明顯。

安全性分析表明：貝伐單抗聯(lián)合組血栓栓塞事件、胃腸道瘺、穿孔、2級(jí)及以上高血壓、泌尿生殖系統(tǒng)并發(fā)癥均高于單純化療組。其中高血壓是貝伐單抗最常見的不良反應(yīng)，總發(fā)生率為22.4%[17]，占本次研究貝伐單抗聯(lián)合化療不良事件比例的54.3%。因?yàn)樨惙慰箤φＱ芎湍[瘤血管的內(nèi)皮細(xì)胞不具選擇性[18]，所以高血壓患者要慎用，在用藥時(shí)要監(jiān)測血壓值，必要時(shí)采用降壓藥對癥處理。其次，血栓栓塞事件占不良事件的28.6%，主要與血管內(nèi)皮的功能不良和缺損導(dǎo)致內(nèi)皮下膠原暴露，導(dǎo)致血栓形成的發(fā)生率明顯增加，故對有血栓栓塞病史的患者應(yīng)慎用貝伐單抗聯(lián)合化療。貝伐單抗聯(lián)合組中胃腸道瘺、穿孔和泌尿生殖系統(tǒng)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)率分別為5.7%和11.4%，均高于單純化療組。另外，貝伐單抗聯(lián)合化療還可能引起骨髓抑制、中樞神經(jīng)毒性、疼痛、發(fā)熱、皮疹、口腔潰瘍等不良反應(yīng)，由于數(shù)據(jù)不夠全面，樣本量少，主觀意識(shí)判定的結(jié)果缺乏客觀性、嚴(yán)謹(jǐn)性和精確性等原因，有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)尚存在以下不足，有待于進(jìn)一步研究和完善：①納入的文獻(xiàn)不全為隨機(jī)對照研究，本身的證據(jù)等級(jí)不高。②部分研究的結(jié)局指標(biāo)存在發(fā)表偏倚，因而不能排除潛在的發(fā)表偏倚。③納入文獻(xiàn)雖均為鉑類化療方案，但具體化療方案不全相同，Monk等[19]報(bào)道了513例患者參加的一項(xiàng)Ⅲ期研究結(jié)果，其中比較了4個(gè)目前常用的二聯(lián)化療方案，CP方案的生存率稍優(yōu)于VC（長春瑞濱+順鉑）、GC、TC（拓?fù)涮婵?順鉑）3個(gè)方案。大量研究[8-9，16]表明，TP和CP兩方案治療有效率、中位生存期及生活質(zhì)量評(píng)估的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究所得結(jié)論仍需要設(shè)計(jì)更加嚴(yán)密的高質(zhì)量研究證實(shí)。

綜上所述，貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期宮頸癌的有效率、再次獲得手術(shù)的機(jī)會(huì)、中位生存期及中位無進(jìn)展期均優(yōu)于單純化療組。然而聯(lián)合化療的不良事件中高血壓、血栓栓塞、胃腸道瘺、穿孔和泌尿生殖系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)率高于單純化療組，故當(dāng)存在瘺或深靜脈血栓形成的證據(jù)時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用貝伐單抗。Phippen等[20]對貝伐單抗聯(lián)合化療的有效性及成本效益進(jìn)行全面分析，即使美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensive Cancer Network，NCCN）進(jìn)一步證明對于復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性子宮頸癌患者聯(lián)合治療是劃算的，但貝伐單抗價(jià)格昂貴加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，在應(yīng)用貝伐單抗時(shí)應(yīng)權(quán)衡該藥的利弊，在其獲得良好臨床療效的同時(shí)，不能忽視其所致的致死性不良反應(yīng)。應(yīng)進(jìn)一步開展相關(guān)臨床研究，更為全面地了解貝伐單抗不良反應(yīng)及其發(fā)生機(jī)制，合理做好藥物的評(píng)估，做好不良反應(yīng)的預(yù)防，以期達(dá)到安全有效地使用貝伐單抗。

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System evaluation efficacy and safety of Bevacizumab combination of chemotherapy in the treatment of advanced cervical cancer

YIN Xianqin1JIN Lei2HOU Li1ZHOU Yan1
1.Department of Gynecology,Wuhan Maternity&Child Healthcare Hospital,Hubei Province,Wuhan430016,China; 2.Department of Obstetrics and Gynecology,Tongji Hospital,Huazhong University of Science and Technology,Hubei Province,Wuhan430022,China

Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of Bevacizumab combined chemotherapy versus chemotherapy alone in the treatment of advanced cervical cancer.M ethods The clinical control trials on treatment of local advanced cervical cancer with Bevacizumab combination of chemotherapy,which regarded Bevacizumab combined chemotherapy as Bevacizumab combination group and chemotherapy alone as pure chemotherapy group,were identified by searching scientific literature databases(PubMed,Medline,Cochrane Library,CNKI,EMbase,VIP,Wanfang database) published between January 1st,2005 and July 15th,2015,and also by searching manually on relevant journals.Endnote X6 software was used to process the related publications.Investigators independently screened,extracted and assessed quality of the literature according to the inclusion criteria and exclusion criteria.At last,Meta-analysis was conducted with RevMan 5.3 software.Results Five clinical control trials with a total of 1020 patients with local advanced cervical cancer were selected and included in the final analysis.513 of which

chemotherapy alone,and the other 507 ones

Bevacizumab combination chemotherapy.The results of meta-analyses showed that:①efficacy indicator: the effective rate,median survival time and receiving chance of operation again of the Bevacizumab combination group were higher than those of the pure chemotherapy group(all P<0.05);②safety indicator:the incidence of adverse events of Bevacizumab combination group was higher than that of the pure chemotherapy group(all P<0.05). Conclusion Bevacizumab combination chemotherapy not only can improve the efficient of cervical cancer and surgery opportunity,also can extend the median survival.However,it should pay more attention to prevent toxic reaction such as cardiovascular events.

Bevacizumab;Cervical cancer;Controlled clinical trial;Meta analysis

R737.33

A

1673-7210（2016）04（b）-0088-06

湖北省武漢市科技局計(jì)劃項(xiàng)目（WX14A08）。

印賢琴（1978.2-），女，碩士，主要從事婦科腫瘤研究。

（2016-01-09本文編輯：任念）