非酒精性脂肪肝患者新發(fā)2型糖尿病的影響因素分析

王海軍 王煒城 高喜玲

?

非酒精性脂肪肝患者新發(fā)2型糖尿病的影響因素分析

王海軍 王煒城 高喜玲

目的 探討非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者新發(fā)2型糖尿病(T2DM)的影響因素。方法 選擇1280例于2009年在我院參加體檢職工的臨床資料作為研究隊(duì)列，按照其B超診斷結(jié)果及基線飲酒調(diào)查分為觀察組和對照組，其中觀察組580例，對照組700例。隨訪3年，以T2DM的首次診斷時(shí)間作為隨訪結(jié)束時(shí)間，對新發(fā)T2DM的累積發(fā)病率和影響因素分別進(jìn)行計(jì)算和分析。結(jié)果 ①觀察組新發(fā)T2DM發(fā)病率明顯比對照組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=85.156，P<0.001)；②性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、DP、SP、NAFLD、ALT以及甘油三酯均是T2DM發(fā)生的影響因素；NAFLD可提高新發(fā)T2DM發(fā)病率，RR(95%CI)為4.413(2.811～7.218)；③新發(fā)T2DM的發(fā)生與NAFLD有緊密聯(lián)系，RR(95%CI)為3.281(2.169～4961)。結(jié)論 NAFLD會提高T2DM的發(fā)病率，及時(shí)治療NAFLD可有效避免T2DM的發(fā)生，因此成年人應(yīng)該加以重視NAFLD，積極配合治療。

非酒精性脂肪肝；2型糖尿病；發(fā)病率；影響因素；隊(duì)列研究

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一種主要由于患者酗酒和其他明確肝損傷因素引發(fā)的慢性肝臟疾病，主要病例表現(xiàn)為肝臟脂肪積聚，是代謝綜合征在肝臟的體現(xiàn)[1]。隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，我國NAFLD的發(fā)病率呈持續(xù)走高趨勢，發(fā)達(dá)地區(qū)如廣州、香港和上海等成人NAFLD的發(fā)病率可高達(dá)約16%，在我國越來越得到重視。國外前瞻性研究顯示，NAFLD與T2DM的發(fā)病率緊密相關(guān)，NAFLD可明顯提高T2DM的發(fā)病率，是其發(fā)病率持續(xù)提高的主要原因之一[2-4]。本研究為探討我國成人NAFLD與T2DM的相互關(guān)系，選擇1280例于2009年在我院參加體檢職工的臨床資料進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，結(jié)果報(bào)道如下。

資料和方法

一、一般資料

選擇2009年在我院集體體檢職工的12家單位，采用整群抽樣方法隨機(jī)抽取2426例體檢者，基線調(diào)查后排除糖尿病史、新發(fā)糖尿病及基礎(chǔ)資料不完整患者，余下1280例作為研究對象。將NAFLD患者歸入觀察組，共580例；無NAFLD歸入對照組，共700例。本研究中觀察組患者均根據(jù)《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》對于脂肪肝的B超診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為NAFLD，患者均≥18歲。排除原則：①飲酒折合乙醇量大于140 g/周者，其中女性大于70 g/周；②患有其他可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病，如原發(fā)性肝癌、藥物性肝病、肝硬化、肝豆?fàn)詈俗冃?、病毒性肝炎及自身免疫性肝病等。?位有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師共同完成B超檢查的診斷。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會一致通過，參與的患者均簽署知情同意書。

二、方法

兩組研究對象均在2009年進(jìn)行基線調(diào)查，包括①患者基礎(chǔ)資料：性別、年齡、學(xué)歷、家庭人均收入等；②有無糖尿病史、家族糖尿病史、既往病史、煙酒史和身體活動情況等；③生化體檢資料：體重、身高、舒張壓(DP)、收縮壓(SP)、膽固醇、空腹血糖(FPG)、甘油三脂、ALT、尿酸、低密度脂蛋白(LDL)、肌酐等，生化檢測試劑均由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供；④心電圖和B超檢查。以2009年基線調(diào)查時(shí)間作為起點(diǎn)對兩組人員進(jìn)行連續(xù)3年的隨訪,以T2DM首次診斷時(shí)間作為隨訪終點(diǎn)。若研究對象在隨訪中出現(xiàn)FBG≥7.0 mmol/L，給予口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)檢查。新發(fā)T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)：無糖尿病史，且餐后血糖(PPG)≥11.1 mmol/L或FPG≥7.0 mmol/L，無其他代謝性疾病史。 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)為典型癥狀“三多一少”，即多尿、多飲、多食和消瘦。隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)或FPG≥7.0 mmol/L(126 mg/dL)或OGTT中 2HPG≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)。癥狀不典型者，需另1天再次證實(shí)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)錄入SPSS 18.0軟件，數(shù)值變量資料符合正態(tài)分布采用正態(tài)檢驗(yàn)，t檢驗(yàn)對數(shù)值變量資料進(jìn)行組間比較，卡方檢驗(yàn)對分類變量資料進(jìn)行比較。累積發(fā)病率計(jì)數(shù)和組間比較采用Kaplan-Meier檢驗(yàn)，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行單因素和多因素的相關(guān)性回歸分析。以對照組作為對照，對觀察組的T2DM風(fēng)險(xiǎn)比(RR)和95%置信區(qū)間(95%CI)進(jìn)行計(jì)算。若P<0.05，則差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組研究對象基線資料對比

隨訪期間失訪人員108例，共1280例完成隊(duì)列研究，有NAFLD的歸入觀察組共580例，無NAFLD的歸入對照組共700例，隨訪率為92.99%。觀察組中性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、FPG、DP、SP、膽固醇、肌酐、ALT、甘油三酯及尿酸均明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)，如表1所示。

表1 兩組研究對象基線資料比較(±s)

二、兩組研究對象隨訪期間新發(fā)T2DM例數(shù)和累積發(fā)病率的對比

運(yùn)用Kaplan-Meier分析，1280例研究對象在3年的隨訪期間，有102例新發(fā)T2DM患者，累積發(fā)病率為7.97%。觀察組中新發(fā)T2DM有99例，累積發(fā)病率為17.07%；對照組中新發(fā)T2DM有3例，累積發(fā)病率為4.29%。觀察組新發(fā)T2DM發(fā)病率明顯比對照組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=85.156，P<0.001)，如圖1所示。

三、3年隨訪期間T2DM發(fā)生的單因素Cox回歸分析

3年隨訪期間T2DM累積發(fā)病率單因素分析中，性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、DP、SP、NAFLD、ALT及甘油三酯均是T2DM發(fā)生的影響因素，如表2所示。觀察組相較于對照組，NAFLD可提高新發(fā)T2DM發(fā)病率，RR(95%CI)為4.413(2.811～7.218)。

圖1 兩組研究對象隨訪期間新發(fā)T2DM例數(shù)和累積發(fā)病率的對比

四、3年隨訪期間T2DM發(fā)生的多因素分析

經(jīng)過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、DP、甘油三酯以及ALT進(jìn)行調(diào)解后，新發(fā)T2DM的發(fā)生仍與NAFLD有緊密關(guān)系，RR(95%CI)為3.281(2.169～4961)。如表3所示。

表2 3年隨訪中T2DM發(fā)生的單因素因素分析(Cox回歸分析)

表3 3年隨訪期間T2DM發(fā)生的多因素Cox回歸分析

討 論

NAFLD屬于代謝應(yīng)激性的肝臟損傷，與遺傳易感及胰島素抵抗有緊密的關(guān)系[6]。NAFLD的病理學(xué)改變類似于酒精性肝病，但患者無酗酒或過量飲酒史，尤其在21世紀(jì)引起了全球的重點(diǎn)關(guān)注。

NAFLD常與T2DM合并發(fā)生，胰島素抵抗是共同發(fā)病機(jī)制，胰島素抵抗相關(guān)基因及其產(chǎn)物均與NAFLD和T2DM相關(guān)[7]。有文獻(xiàn)表明[8]，NAFLD可作為前期糖尿病的預(yù)測因子，其中發(fā)生糖尿病或糖代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于正常人群。本研究中，3年隨訪期間共有102例新發(fā)T2DM患者，累積發(fā)病率為7.97%。其中觀察組(NAFLD患者)中新發(fā)T2DM有99例，累積發(fā)病率為17.07%；對照組中新發(fā)T2DM有3例，累積發(fā)病率為4.29%。觀察組新發(fā)T2DM發(fā)病率明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=85.156，P<0.001)。經(jīng)過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、DP、SP、甘油三酯及ALT進(jìn)行調(diào)解后，新發(fā)T2DM的發(fā)生仍與NAFLD緊密關(guān)系，RR(95%CI)為3.281(2.169～4961)。提示NAFLD是T2DM的高危因素，符合國外的研究結(jié)果[9-11]。故NAFLD患者應(yīng)歸類于T2DM的預(yù)防依據(jù)中，給予特別關(guān)注。

血糖調(diào)節(jié)及糖原的儲存主要在肝臟中進(jìn)行，同時(shí)肝臟也是胰島素及許多升血糖激素的主要代謝器官[2]。NAFLD引發(fā)T2DM可能是由于肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性，從而損害了細(xì)胞膜和細(xì)胞器的正常功能：①損害了肝細(xì)胞對胰島素和其他升血糖激素的代謝能力；②使血糖的空間減少，并降低其調(diào)節(jié)血糖的能力，導(dǎo)致高血糖和高胰島素血癥，從而引發(fā)肝臟的胰島素抵抗，使β細(xì)胞遭到損害，最終引發(fā)T2DM。

去除NAFLD某些病因后可達(dá)到治愈效果，但當(dāng)患者發(fā)生T2DM，尤其是β細(xì)胞出現(xiàn)功能衰竭后，可引發(fā)許多并發(fā)癥，加大了NAFLD的治愈難度，而目前尚無T2DM的有效治愈方法。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組即NAFLD患者發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于正常群體，通過治療使患者肝內(nèi)脂肪堆積控制在正常范圍內(nèi)，降低NAFLD發(fā)病率，提高肝臟的激素代謝能力和血糖調(diào)節(jié)能力，可能達(dá)到預(yù)防T2DM的作用，降低發(fā)病率。

許多研究結(jié)果顯示[12-14]，T2DM的危險(xiǎn)因素主要包括，①遺傳傾向、家族史、年齡及種族等不可變因素；②高血壓、飲食不當(dāng)、肥胖、缺乏鍛煉和血脂異常等可變因素。對于NAFLD患者，應(yīng)及早常規(guī)T2DM檢查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者是否有T2DM或糖代謝異常，早發(fā)現(xiàn)早治療，預(yù)防T2DM發(fā)生。

B超以經(jīng)濟(jì)、快捷、方便等特點(diǎn)，成為目前NAFLD臨床診斷的常用方法，通過B超檢查，可有效檢測NAFLD早期發(fā)生，利于對NAFLD的早期干預(yù)和治療，預(yù)防T2DM的發(fā)生，符合我國國情。肝組織活檢及CT檢測因不適用于人群篩查，故臨床上使用不廣泛。

[1] 張力.2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者生化指標(biāo)特征及胰島素抵抗分析.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2013,17:9-11.

[2] 李衛(wèi)東,傅坤發(fā),連燕舒，等.非酒精性脂肪肝與新發(fā)2型糖尿病關(guān)系的隊(duì)列研究.中華肝臟病雜志,2015,23:675-679.

[3] Alkhatatbeh MJ, Lincz LF, Thorne RF. Low simvastatin concentrations reduce oleic acid-induced steatosis in HepG2 cells: An in vitro model of non-alcoholic fatty liver disease. Exp Ther Med, 2016, 11: 1487-1492.

[4] 楊偉,李耘,馮明,等.老年2型糖尿病伴原發(fā)性非酒精性脂肪肝患者胰島素抵抗與血清抵抗素關(guān)系.疑難病雜志,2013,12:308-309.

[5] Choi JH, Rhee EJ, Bae JC, et al. Increased risk of type 2 diabetes in subjects with both elevated liver enzymes and ultrasonographically diagnosed nonalcoholic fatty liver disease: A 4-year longitudinal study.Arch Med Res,2013,44:115-120.

[6] Flechtner-Mors M, George SN, Oeztuerk S, et al. Association of adiponectin with hepatic steatosis: a study of 1,349 subjects in a random population sample.BMC Res Notes， 2014, 7: 207.

[7] 高鑫,王杉杉.重視非酒精性脂肪肝和2型糖尿病的關(guān)系研究.中華肝臟病雜志,2014,22:161-164.

[8] 李衛(wèi)東,傅坤發(fā),連燕舒,等.成人非酒精性脂肪肝與2型糖尿病發(fā)病關(guān)系的前瞻性隊(duì)列研究.中國全科醫(yī)學(xué),2015，18: 3426-3429.

[9] Doycheva I, Loomba R. Effect of metformin on ballooning degeneration in nonalcoholic steatohepatitis (NASH): When to use metformin in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD).Adv Ther,2014,31: 30-43.

[10] Sima A, Timar R, Vlad A, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a frequent condition in type 2 diabetic patients..Wien Klin Wochenschr, 2014, 126: 335-340.

[11] Yau H, Rivera K, Lomonaak, et al. The future of thiazolidinedione therapy in the management of type 2 diabetes mellitus.Curr Diab Rep, 2013,13: 329-341.

[12] Li WD, Fu KF, Li GM, et al. Comparison of effects of obesity and non-alcoholic fatty liver disease on incidence of type 2 diabetes mellitus. World J Gastroenterol, 2015, 21: 9607-9613.

[13] Nakahara T, Hyogo H, Yoneda M, et al. Type 2 diabetes mellitus is associated with the fibrosis severity in patients with nonalcoholic fatty liver disease in a large retrospective cohort of Japanese patients. J Gastroenterol, 2014, 49: 1477-1484.

[14] 王慧慧,閆曉光,馬佳妮, 等.新診斷2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血漿內(nèi)脂素及視黃醇結(jié)合蛋白4的表達(dá)水平及其與胰島素抵抗的關(guān)系.中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2015,12: 98-101.

(本文編輯：易玲)

716000 陜西省延安市人民醫(yī)院

2016-04-30)