瑞香狼毒抗癌作用研究進(jìn)展

吳宏輝 李紅麗 王文全 侯俊玲

摘要：近年來動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)均證實(shí)，瑞香狼毒在抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、調(diào)控細(xì)胞周期、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)等方面具有突出的防治腫瘤作用，并已從中分離出具抗癌活性的單體化合物。本文從抗癌活性成分、抗癌機(jī)制、臨床運(yùn)用、不同炮制品對(duì)抗癌作用的影響、毒副作用5方面對(duì)狼毒抗癌作用進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：中藥；瑞香狼毒；抗癌；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.11.034

中圖分類號(hào)：R285.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2016）11-0127-04

Abstract： In recent years， animal experiments and clinical trials have confirmed that Euphorbiae Ebracteolatae Radix has outstanding medicinal value of cancer prevention in the aspects of inhibition of tumor cell proliferation， inducing apoptosis， cell cycle regulation and regulation of immune. It also has been reported that monomeric compounds with function of anti-tumor activity have been separated. This article reviewed anti-cancer effects of Euphorbiae Ebracteolatae Radix from five angles， which were anti-cancer active ingredient， anti-cancer mechanisms， clinical application， the effects of different processed products on anti-cancer effects and side effects.

Key words： TCM； Euphorbiae Ebracteolatae Radix； anti-cancer； review

狼毒首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為不常用品種。其國(guó)內(nèi)同名異物品很多，主要有瑞香科、大戟科、天南星科等。仇氏等[1]考證認(rèn)為，瑞香狼毒是狼毒正品，大戟科的狼毒大戟即蘆茹，月腺大戟為已消失的草蘆茹。目前市場(chǎng)上主流狼毒商品為瑞香狼毒Stellerachamaejasme L.或狼毒大戟Euphorbia fischeriana Steud.和月腺大戟Euphorbia ehracteolata Hayata的根。本文所述主要為瑞香狼毒，其味辛，性平，有毒，入肺、肝、脾經(jīng)，有逐水祛痰、散結(jié)殺蟲功效，主治水腫腹脹，痰、食、蟲積，瘰疬，痰核，疥癬。歷代醫(yī)家根據(jù)“以毒攻毒”法，常用狼毒治療“癥瘕”“積聚”等類似現(xiàn)代癌癥的疾病[2]?，F(xiàn)代研究顯示了狼毒的抗癌作用，具有極大的藥用價(jià)值。茲就相關(guān)研究概述如下。

1 抗癌活性成分

早期研究顯示，狼毒抗癌活性成分主要是黃酮苷、蒽苷、樹脂及有毒的高分子有機(jī)酸[3]。近年研究表明，除上述成分外，二萜類、生物堿類、黃酮類及木脂素類等均有一定的抗癌作用。

1.1 二萜類

瑞香狼毒含有的二萜類化合物主要包括二萜原酯類化合物、尼地嗎啉及Stelleramacrin A、B[3]。其中尼地嗎啉因其具有較寬的抗癌譜和較強(qiáng)的抗癌活性而引起了國(guó)內(nèi)學(xué)者的廣泛關(guān)注。之后的研究表明，與目前臨床常用的同樣植物來源的抗癌藥物長(zhǎng)春新堿，以及公認(rèn)具有最強(qiáng)抗癌活性化療藥物之一的阿霉素相比，尼地嗎琳發(fā)揮抗癌作用時(shí)的濃度較兩者均低[4]。但因尼地嗎啉有效劑量與毒性劑量接近，故降低了其開發(fā)利用的價(jià)值。

1.2 生物堿類

生物堿廣泛分布于于雙子葉植物中，大多具有較強(qiáng)生物活性。王氏等[5]提取了瑞香狼毒總生物堿，體外實(shí)驗(yàn)表明瑞香狼毒總生物堿對(duì)體外培養(yǎng)的人胃癌細(xì)胞SGC-7901、人肝癌細(xì)胞BEL-7402和人白血病細(xì)胞增殖均有出較強(qiáng)的抑制作用，且與劑量呈正相關(guān)；在作用機(jī)制方面，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)顯示總生物堿作用48 h后引起SGC-7901細(xì)胞凋亡且有明顯的G1期阻滯作用。目前關(guān)于瑞香狼毒生物堿類抗癌作用的研究較少，有待進(jìn)一步分離純化并進(jìn)行體內(nèi)抗癌活性研究。

1.3 黃酮類

瑞香狼毒含有的黃酮類化合物有狼毒素，狼毒素A、B、C，新狼毒素A、B，異狼毒素，7-甲氧基狼毒素，狼毒素外消旋體，內(nèi)消旋體異狼毒素及狼毒色原酮。研究表明，瑞香狼毒總黃酮提取物對(duì)體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的抑制作用，急性毒性較小，能顯著抑制小鼠移植性腫瘤S180和H22的生長(zhǎng)，并呈現(xiàn)較好的劑量依賴性[6-7]。闞氏等[8]對(duì)瑞香狼毒抗癌活性成分進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)雙二氫黃酮類對(duì)癌細(xì)胞有明顯抑制作用。汪氏等[9]分別對(duì)狼毒乙素和新狼毒素A進(jìn)行抗癌效果評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)狼毒乙素對(duì)小鼠宮頸癌U14有顯著抑制作用，新狼毒素A對(duì)雄激素非依賴性前列腺癌有抗癌活性。

1.4 木脂素類

木脂素是一類由苯丙素氧化聚合而成的天然化合物，結(jié)構(gòu)類型多樣，生物活性廣泛而顯著。現(xiàn)已從瑞香狼毒中分離得到4種木脂素成分，其中3種是具有四氫呋喃并四氫呋喃型結(jié)構(gòu)的化合物。王氏等[10]研究表明，瑞香狼毒總木脂素對(duì)體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞SGC-7901、HEP-7402和HL-60增殖及集落形成有較強(qiáng)的抑制作用，具有巨大的開發(fā)潛力。

1.5 狼毒多糖

迄今，國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)瑞香狼毒根部提取的多糖抗腫瘤作用研究較少。崔氏等[11]研究發(fā)現(xiàn)，狼毒多糖（ESP-AW1）可通過增強(qiáng)S180荷瘤鼠抗腫瘤免疫應(yīng)答功能，抑制腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。蔣氏等[12]研究顯示，狼毒多糖能抑制腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，推測(cè)其可能具有抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用。

2 抗癌作用及其機(jī)制

2.1 肺癌

邢氏等[13]從超微結(jié)構(gòu)水平對(duì)瑞香狼毒水提取物進(jìn)行抗癌評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞在各方面均有變化，揭示了瑞香狼毒水提取物對(duì)肺癌細(xì)胞有明顯的細(xì)胞毒作用。另外研究顯示，瑞香狼毒水提取物可降低人肺鱗狀細(xì)胞癌NCI-H520的Survivin蛋白表達(dá)水平，與腫瘤壞死因子聯(lián)用有明顯抑制作用[14-15]；并能增強(qiáng)肺癌耐藥細(xì)胞株對(duì)順鉑的敏感性，對(duì)肺癌耐藥具有一定的逆轉(zhuǎn)作用[16]。另外，從瑞香狼毒中提取到的1，5-二苯基-1，1-戊酮，對(duì)人肺癌細(xì)胞NCI-H446[H446]克隆形成有抑制作用，且可明顯減少端粒酶的數(shù)量[17]。

2.2 肝癌

有研究將含瑞香狼毒水提物的藥物血清處理人肝癌SMMC-7721細(xì)胞后，經(jīng)體外培養(yǎng)，細(xì)胞增殖受到明顯抑制；而使用Western blot法測(cè)定表明，瑞香狼毒藥物血清能下調(diào)Survivin和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子蛋白表達(dá)，推測(cè)其可能是抑制SMMC-7721細(xì)胞增殖的機(jī)制之一[18]。吳氏[19]研究發(fā)現(xiàn)，瑞香狼毒總黃酮可阻滯細(xì)胞周期，使人肝癌SMMC-7721細(xì)胞停滯在G2/M期，其機(jī)制可能與上調(diào)Caspase-3有關(guān)。從瑞香狼毒中分離出藥效組分Zp1111對(duì)肝癌細(xì)胞也有增殖抑制作用，且還能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，使細(xì)胞周期阻滯在G1期，故推測(cè)其作用機(jī)制可能與抑制CDK2和上調(diào)Bax有關(guān)[20]。

2.3 膀胱癌

毛氏等[21]體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究表明，瑞香狼毒抑制人膀胱癌T24細(xì)胞增殖具有巨大的研發(fā)潛力。申氏等[22]研究表明，瑞香狼毒水提物能抑制膀胱癌T24細(xì)胞增殖，且抑制效應(yīng)呈劑量依賴性，隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸升高。同時(shí)瑞香狼毒水提物能促進(jìn)T24細(xì)胞凋亡，使T24細(xì)胞中Survivin蛋白表達(dá)下降。B淋巴細(xì)胞瘤/白血病-2（Bcl-2）是Bcl-2基因家族最重要的抗凋亡基因，其表達(dá)高低與膀胱癌發(fā)生發(fā)展有關(guān)。周氏等[23]研究發(fā)現(xiàn)，瑞香狼毒水提取物可通過減少Bcl-2的表達(dá)而抑制人膀胱癌Biu-87細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡；且與藥物濃度、作用時(shí)間呈正相關(guān)。

2.4 胃癌

焦氏等[24]采用血清藥理學(xué)方法探討瑞香狼毒水提物的抗癌機(jī)理，發(fā)現(xiàn)不同劑量、不同時(shí)間瑞香狼毒水提物小鼠的藥物血清處理腫瘤細(xì)胞后，其噻唑藍(lán)轉(zhuǎn)化率和克隆形成率均顯著降低，且給藥2 h后藥物血清表現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用。有報(bào)道，瑞香狼毒水提物除具有增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫功能外，還能增強(qiáng)機(jī)體的耐藥性，在濃度為0.25 mg/mL時(shí)能部分逆轉(zhuǎn)人胃癌SGC7901/ADM對(duì)阿霉素（ADM）的耐藥性[25]，具有較大的開發(fā)前景。

2.5 惡性黑色素瘤

王氏等[26]研究表明，瑞香狼毒提取液對(duì)惡性黑色素瘤B16細(xì)胞抑制作用隨藥物濃度升高而增強(qiáng)，作用24 h后，可誘導(dǎo)B16細(xì)胞凋亡。Western blot分析顯示，瑞香狼毒通過下調(diào)Bcl-2表達(dá)水平并上調(diào)Bax表達(dá)，導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡和降低細(xì)胞存活率。另有報(bào)道，瑞香狼毒提取物能顯著抑制B16細(xì)胞生長(zhǎng)，并抑制其肺轉(zhuǎn)移。由此認(rèn)為抗癌轉(zhuǎn)移效果可能部分與其下調(diào)促轉(zhuǎn)移因子p-Akt及上調(diào)抑癌轉(zhuǎn)移因子PTEN表達(dá)有關(guān)[27]。

3 臨床研究

王氏等[28-29]采用光動(dòng)力學(xué)療法并區(qū)適行調(diào)強(qiáng)（PDT/IMCRT）與中藥瑞香狼毒不同策略的整合治療，通過中藥的優(yōu)化同步中醫(yī)藥輔助方案，可達(dá)到減毒增效帶瘤生存目的，結(jié)果逆向調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）聯(lián)合熱療及中藥狼毒水提液外用組比單純IMRT組和IMRT聯(lián)合微波熱療組有效率明顯提高。因此認(rèn)為，IMRT聯(lián)合熱療、中藥瑞香狼毒水提液外用能更有效控制皮膚癌發(fā)展。王氏等[30]觀察了三維適形放射治療（3DCRT）、熱療聯(lián)合瑞香狼毒灌注綜合治療對(duì)中晚期肺癌的臨床療效，放療量效關(guān)系，以及熱療次數(shù)與療效關(guān)系。結(jié)果3DCRT、熱療聯(lián)合瑞香狼毒灌注綜合治療組能更有效控制腫瘤發(fā)展，在患者身體可耐受前提下，放射劑量與療效呈正相關(guān)，內(nèi)生場(chǎng)治療次數(shù)與療效呈正相關(guān)。段氏等[31]臨床試驗(yàn)顯示，瑞香狼毒輔助治療非小細(xì)胞肺癌在臨床上能取得更好的近期治療效果。

4 不同炮制品抗癌作用

狼毒生品藥性峻烈，毒副作用大，常須炮制而減其毒性后使用。程氏等[32]實(shí)驗(yàn)表明，醋制狼毒提取物可不同程度抑制4種人癌細(xì)胞株增殖，其中石油醚部位抑制作用最強(qiáng)，對(duì)SMMC-7721、HepG2、H460細(xì)胞株增殖抑制率分別為81.08%、80.39%和89.81%，乙酸乙酯部位的抑制作用次之，抑制率分別為79.06%、78.36%和67.33%。馬氏等[33]發(fā)現(xiàn)瑞香狼毒酒制之后抗腫瘤活性較生品高，其中低、中劑量酒制瑞香狼毒抑瘤率分別為98.40%和87.16%，生狼毒組抑瘤率為69.45%。與生狼毒對(duì)照組相比，各組酒制瑞香狼毒Bax灰度值升高，Bcl-2灰度值下降。故認(rèn)為相較于生品，酒制瑞香狼毒對(duì)荷瘤小鼠的抑瘤率提高，作用機(jī)制可能為Bax表達(dá)明顯上調(diào)，Bcl-2表達(dá)逐漸下調(diào)。

5 毒副作用

《神農(nóng)本草經(jīng)》列狼毒為下品，有大毒?！侗静菥V目》也認(rèn)為狼毒“有大毒”。申氏等[34]用狼毒水提物和醇提物對(duì)小鼠進(jìn)行毒性實(shí)驗(yàn)，以測(cè)定其半數(shù)致死量。結(jié)果水提物為275.90 g/kg，其95%可信區(qū)間（CI）為238.90～318.70 g/kg；醇提物為171.96 g/kg，其95%CI為112.78～262.22 g/kg。提示瑞香狼毒毒性及副作用不大。另外，小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)表明，狼毒大戟有毒成分主富集于超臨界二氧化碳部位，且毒性較低[34]。其半數(shù)致死量為2.05 g/kg，95%CI為1.77～2.37 g/kg。王氏等[35]對(duì)瑞香狼毒中9個(gè)單體化合物體外細(xì)胞毒性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)狼毒色原酮、異狼毒素表現(xiàn)出較弱的細(xì)胞毒性；且除石油醚和多糖提取物外，瑞香狼毒生品各溶劑提取物均呈現(xiàn)不同程度的抗腫瘤活性和細(xì)胞毒性，并呈藥物劑量依賴性。

有報(bào)道，炮制后，狼毒在保留一定程度抗腫瘤活性的基礎(chǔ)上，其相應(yīng)各溶劑提取物的細(xì)胞毒性均降低，毒性排列順序?yàn)榻\制品<醋制品<生品[36]。

6 小結(jié)

國(guó)內(nèi)外有關(guān)狼毒的研究進(jìn)行了多年，實(shí)驗(yàn)研究和臨床均顯示其有抗癌作用，且從中也分離出多種有抗癌活性的化學(xué)成分。已有的實(shí)驗(yàn)研究表明，狼毒含有多種抗癌成分，其作用機(jī)制大致可分為4類：①對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞毒作用；②協(xié)同誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；③抑制增殖、阻滯細(xì)胞周期作用；④抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移作用。

雖然國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)狼毒抗癌的機(jī)理進(jìn)行了探索，但因癌癥病情變化多樣、機(jī)理復(fù)雜等因素，至今仍未有明確解釋。不斷發(fā)現(xiàn)的新成分抗癌活性也有待進(jìn)一步確定。另外，現(xiàn)有研究大多關(guān)注于狼毒生品，對(duì)不同炮制品抗癌作用和毒性的研究較少。臨床上的中藥大多為配伍使用，而目前多數(shù)研究都只關(guān)注單味狼毒的抗癌作用，對(duì)含狼毒復(fù)方的研究鮮有報(bào)道。另外，有關(guān)狼毒的毒理研究仍不夠深入，而其抗癌有效劑量與中毒劑量較為接近，限制了臨床運(yùn)用。

筆者認(rèn)為，今后相關(guān)研究應(yīng)著重以下幾點(diǎn)：①中藥作用具有多成分多靶點(diǎn)的特性，可建立符合中醫(yī)特色的“抗癌中藥癌癥作用機(jī)理實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型”評(píng)價(jià)狼毒抗癌作用；②中藥的臨床使用常為復(fù)方，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)含狼毒復(fù)方抗癌作用機(jī)制的研究，同時(shí)應(yīng)重視協(xié)同提高機(jī)體免疫能力的研究；③狼毒為有毒中藥，對(duì)其抗癌作用研究應(yīng)采取藥效與毒性相結(jié)合的研究方法，比較研究生品和不同炮制品的毒性成分的抗癌效果，建立科學(xué)的存效脫毒（減毒）方法；④以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，以療效為中心，確定狼毒“量-效”關(guān)系，同時(shí)聯(lián)合使用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段，開展狼毒抗癌療效及機(jī)制研究。以上4點(diǎn)相結(jié)合可作為今后狼毒研究的有效方法。

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