李軍漢，孫君志，李 恩，張仲陽，蘇全生

運動和飲食調(diào)整對非酒精性脂肪肝大鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激PERK／eIF-2a和IRE-1／XBP-1通路的影響

李軍漢1，2，孫君志1，李 恩3，張仲陽1，蘇全生1

目的：觀察內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激PERK／eIF-2a和IRE-1／XBP-1通路在非酒精性脂肪肝（NAFLD）中的變化，探討運動和飲食調(diào)整對非酒精性脂肪肝的干預(yù)作用及作用機理。方法：SD雄性大鼠隨機分為對照組（20只）和模型組（50只）2組，對照組給予普通飼料喂養(yǎng)，模型組給予高脂飼料喂養(yǎng)。第8周，對照組和模型組各取10只做肝臟病理切片。確定NAFLD模型成功后，模型組隨機分為4組：模型組（M）、運動組（EM）、飲食調(diào)整組（FM）和運動結(jié)合飲食調(diào)整組（EFM），每組各10只，對照組剩余10只大鼠編為C組。C組繼續(xù)普通飼料喂養(yǎng)，M組和EM組繼續(xù)高脂飼料喂養(yǎng)，F(xiàn)M組和EFM組由高脂飼料改為普通飼料喂養(yǎng)；EM組、EFM組給予有氧游泳運動干預(yù)，連續(xù)8周，直至第16周實驗結(jié)束。HE染色觀察肝臟病理形態(tài)，Western blot檢測PERK、eIF-2a和IRE-1、XBP-1蛋白表達(dá)，結(jié)果：（1）與C組比較，M組肝細(xì)胞脂肪變性加重，PERK／eIF-2a和IRE-1／XBP-1通路蛋白表達(dá)增加；（2）與M組比較，各干預(yù)組肝細(xì)胞脂肪變性減輕，PERK／eIF-2a和IRE-1／XBP-1通路蛋白表達(dá)降低；（3）M組、EM組、FM組、EFM組4組雙因素方差結(jié)果示：運動和飲食對PERK／eIF-2a和IRE-1／XBP-1通路蛋白表達(dá)具有主效應(yīng)，且二者具有交互作用。結(jié)論：運動和飲食調(diào)整對NAFLD發(fā)展具有較好的干預(yù)作用，且二者聯(lián)合作用效果更佳，其機制可能與其降低PERK／eIF-2a和IRE-1／XBP-1通路蛋白表達(dá)，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；非酒精性脂肪肝；運動；飲食

非酒精性脂肪肝?。∟on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是以肝細(xì)胞脂肪變性和脂質(zhì)貯積為特征的病理綜合征［1］。近年來，NAFLD發(fā)病率呈上升趨勢，嚴(yán)重危害人民健康，但其發(fā)生機制仍不清楚［2］。研究［3-4］報道，ERS在心血管、神經(jīng)元變性和糖尿病等疾病中起著重要作用。有關(guān)ERS相關(guān)蛋白在NAFLD中的作用機制，國內(nèi)外僅有少量文獻［5-6］報道。迄今為止，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激PERK／eIF-2a和IRE-1／XBP-1通路在NAFLD中的作用尚未見文獻報道。本研究擬通過高脂飼料喂養(yǎng)誘導(dǎo)大鼠NAFLD動物模型，并采用運動和飲食調(diào)整單獨或聯(lián)合干預(yù)，探討NAFLD發(fā)展中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作用機制及運動和飲食調(diào)整的干預(yù)作用及作用機理。

1　材料與方法

1.1實驗動物

8周齡SD雄性大鼠70只，體重為196.16± 6.96克，SPF／VAF級，分籠飼養(yǎng)，自由飲食飲水，相對濕度45%-55%，室溫18-22℃，12小時光照和12小時熄燈模擬晝夜交替。

1.2分組與喂養(yǎng)

所有大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)3天后，隨機分為對照組（20只）和模型組（50只）兩組。對照組給予普通飼料喂養(yǎng)，模型組給予高脂飼料喂養(yǎng)。8周后，兩組各隨機抽取10只做肝臟病理切片，確定NAFLD造模成功后，將模型組剩余大鼠隨機分為4組：模型組（M）、運動組（EM）、飲食調(diào)整組（FM）和運動結(jié)合飲食調(diào)整組（EFM），每組各10只，對照組剩余大鼠編為C組。C組繼續(xù)普通飼料喂養(yǎng)，M組和EM組繼續(xù)高脂飼料喂養(yǎng)，F(xiàn)M組和EFM組由高脂飼料改為普通飼料喂養(yǎng)；EM組、EFM組給予有氧游泳運動干預(yù)，連續(xù)8周，直至第16周實驗結(jié)束。高脂飼料［7］配方如下：基礎(chǔ)飼料71.8%、膽固醇2.0%、豬油18%、蛋黃粉8%、膽鹽0.2%。

1.3運動方法

運動方式參照文獻報道［8］，實驗前，EM、EFM組先進行3 d適應(yīng)性游泳練習(xí)，每次15 min，每次遞增10-20 min，每天1次，經(jīng)1周增加至60 min，直至實驗結(jié)束，各周都維持此運動量。正式運動期間每次60 min，每天1次，每周運動6 d。運動條件：長150 cm×寬60 cm×高70 cm的游泳池，水深60 cm，超過大鼠身長的2倍，水溫31±1℃。

1.4樣本采集與處理

大鼠禁食12h，稱重后以4ml／kg的2%戊巴比妥鈉溶液腹腔內(nèi)注射麻醉，新潔爾滅消毒后以腹部正中切口打開腹腔，迅速取出肝臟，在4℃生理鹽水中反復(fù)漂洗，取肝左葉中部1cm×1cm×1cm，在液氮中速凍后轉(zhuǎn)入-80℃冰箱儲存，用于Western bolt檢測。取肝右葉一部分用4%多聚甲醛固定，用于HE染色。

1.5測試指標(biāo)與方法

1.5.1HE染色觀察肝臟病理形態(tài)

常規(guī)石蠟包埋切片，HE染色后，在光鏡下觀察肝臟病理變化，根據(jù)肝細(xì)胞脂肪變所占面積進行評分［9］。

1.5.2Western blot檢測PERK／eIF-2a和IRE-1／XBP-1蛋白表達(dá)

將50 mg的冰凍肝組織置于勻漿器中，用組織裂解液裂解 30 min后，12 000r／min，4℃離心30min，取上清，BCA法測定總蛋白含量。取組織勻漿采用10%SDS-PAGE電泳分離蛋白，4℃電轉(zhuǎn)印至PVDF膜，5%脫脂奶粉封閉1h，洗膜3次，每次10min。分別用兔單抗 PERK（1：2 000，abcam公司）、兔單抗eIF-2a（1：2 000，abcam公司）、兔單抗IRE-1（1：2000，abcam公司）、兔單抗XBP-1（1：1 000，abcam公司）和兔單抗β-actin（1：1 000，abcam公司）室溫孵育1h后，4℃過夜。TBST洗膜3次，每次10min，分別加入相應(yīng)的HRP結(jié)合的羊抗兔IgG（1：2000，abcam公司）室溫孵育1 h，TBST洗膜3次，每次10min，DAB顯色，自來水沖洗，觀察結(jié)果并掃描，重復(fù)3次。

1.6數(shù)理統(tǒng)計方法

數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計軟件SPSS 18.0進行處理，組間比較采用單因素方差分析（One-way ANOVA），M組、EM組、FM組和EFM組4組比較采用雙因素方差分析（Univariate），P＜0.01為非常顯著性差異，P＜0.05為顯著性差異。

2　研究結(jié)果

2.1各組肝組織病理形態(tài)變化

HE染色結(jié)果顯示（見圖1）：C組所有大鼠肝小葉結(jié)構(gòu)清晰，肝細(xì)胞呈放射狀排列，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)少量脂肪性變；M組所有大鼠肝細(xì)胞脂肪變性顯著，胞漿內(nèi)充滿大量脂肪空泡，肝細(xì)胞排列紊亂，體積較正常增加，肝竇擴張和淤血，肝小葉內(nèi)可見大量炎癥，匯管區(qū)有淋巴細(xì)胞浸潤或纖維組織增生；EM組、FM組、EFM組肝細(xì)胞脂肪變性程度位于C組和M組之間。肝細(xì)胞脂性變積分（見表1）結(jié)果顯示：與C組比較，其余各組肝細(xì)胞脂肪變程度積分升高明顯，具有非常顯著性差異（P＜0.01），各干預(yù)組肝細(xì)胞脂肪變程度積分較M組降低，具有顯著性差異（P＜0.05）。

圖1　各組肝臟HE染色病理變化（×200）Graph 1 Pathological changes in liver tissues in all groups by HE staining

表1　第16周各組大鼠肝細(xì)胞脂性變積分變化Table 1 Changes in integral values of rats’hepatocyte steatosis in all groups

2.2各組大鼠肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激PERK／eIF-2a通路蛋白表達(dá)變化

各組大鼠肝組織PERK、eIF-2a蛋白表達(dá)（如圖2、表2）結(jié)果顯示：與C組比較，其余各組PERK、eIF-2a蛋白表達(dá)升高，具有非常顯著性差異（P＜0.01）；與M組比較，各干預(yù)組PERK、eIF-2a蛋白表達(dá)降低，具有非常顯著性差異（P＜0.01）。M組、EM組、FM組、EFM組4組雙因素方差分析結(jié)果顯示，運動和飲食對PERK、eIF-2a蛋白表達(dá)的影響具有主效應(yīng)（P＜0.01）；運動和飲食對PERK、eIF-2a蛋白表達(dá)的影響具有交互作用（P＜0.01）。

圖2　各組大鼠肝臟PERK、eIF-2a蛋白表達(dá)變化Graph 2 Changes in protein expression of liver PERK，eIF-2a in all groups

表2　各組大鼠肝臟PERK、eIF-2a蛋白表達(dá)變化（±s）Table 2 Changes in protein expression of liver PERK，eIF -2a in all groups（±s）

表2　各組大鼠肝臟PERK、eIF-2a蛋白表達(dá)變化（±s）Table 2 Changes in protein expression of liver PERK，eIF -2a in all groups（±s）

注：與C組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與M組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；M組、EM組、FM組與EFM組組間雙因素方差分析比較，＃P＜0.05，＃＃P＜0.01。

組別　PERK　eIF-2a C組　0.244±0.047　0.666±0.076 M組　0.934±0.079**　2.222±0.181**EM組　0.617±0.067**△△＃?！?.010±0.098**△△＃＃FM組　0.735±0.074**△△＃?！?.151±0.172**△△＃＃EFM組　0.509±0.052**△△＃＃　0.870±0.071**△△＃＃

2.3各組大鼠肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激IRE-1／XBP-1通路蛋白表達(dá)變化

各組大鼠肝組織IRE-1、XBP-1蛋白表達(dá)（如圖3、表3）結(jié)果顯示：與C組比較，其余各組IRE-1、XBP-1蛋白表達(dá)升高，具有非常顯著性差異（P＜0.01）；與M組比較，各干預(yù)組IRE-1、XBP-1蛋白表達(dá)降低，具有非常顯著性差異（P＜0.01）。M組、EM組、FM組、EFM組4組雙因素方差分析結(jié)果顯示，運動和飲食對IRE-1、XBP-1蛋白表達(dá)的影響具有主效應(yīng)（P＜0.01）；運動和飲食對IRE-1、XBP-1蛋白表達(dá)的影響具有交互作用（P＜0.01）。

圖3　各組大鼠肝臟IRE-1、XBP-1蛋白表達(dá)變化Graph 3 Changes in protein expression of liverIRE-1，XBP-1 in all groups

表3　各組大鼠肝臟IRE-1、XBP-1蛋白表達(dá)變化（±s）Table 3 Changes in protein expression of liverIRE-1，XBP -1 in all groups（±s）

表3　各組大鼠肝臟IRE-1、XBP-1蛋白表達(dá)變化（±s）Table 3 Changes in protein expression of liverIRE-1，XBP -1 in all groups（±s）

注：與C組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與M組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；M組、EM組、FM組與EFM組組間雙因素方差分析比較，＃P＜0.05，＃＃P＜0.01。

組別　IRE-1　XBP-1 C組　0.358±0.038　0.325±0.037 M組　1.361±0.114**　1.333±0.111**EM組　0.646±0.066**△△＃?！?.726±0.079**△△＃＃FM組　0.707±0.077**△△＃＃　0.855±0.088**△△＃＃EFM組　0.587±0.056**△△＃?！?.684±0.064**△△＃＃

3　討論與分析

3.1內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激PERK／eIF-2a和IRE-1／XBP-1通路與NAFLD

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)具有蛋白質(zhì)合成、折疊、組裝、修飾等功能，是真核細(xì)胞中的重要細(xì)胞器。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）是指各種刺激導(dǎo)致大量未折疊或錯誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)聚集引發(fā)的反應(yīng)。目前，ERS研究較清楚的通路為UPR［10］。

UPR由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的分子伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose regulated protein78，GRP78）與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上RNA依賴的蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PRKR-like endoplasmic reticulum kinase，PERK）、激活轉(zhuǎn)錄因子（activating transcription factor，ATF6）和需肌醇酶（inositol requiring kinase，IRE-1）3種跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白介導(dǎo)［11］。在生理狀態(tài)下，GRP78與PERK、IRE-1和 ATF6結(jié)合，處于無活性狀態(tài)。ERS時，GRP78與PERK、IRE-1和ATF6解離，解離后的3種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白處于活化狀態(tài)，啟動PERK／eIF-2a、IRE-1／XBP-1UPR和ATF6三條主要信號通路［12］。

有研究［13］證實，PERK／eIF-2a和IRE-I／XBP-1通路與脂肪肝的發(fā)生密切相關(guān)，ATF-6通路與持續(xù)ERS時晚期凋亡變化有關(guān)。故本研究著重探討PERK／eIF-2a和IRE-I／XBP-1通路在非酒精性脂肪肝中的作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激PERK／eIF-2a和IRE-1／XBP-1通路在NAFLD中的作用，國內(nèi)外尚未見文獻報道。本研究結(jié)果顯示：PERK、eIF-2a和IRE-1、XBP-1在生理狀態(tài)下也少量表達(dá)，與對照組比較，模型組PERK、eIF-2a和IRE-1、XBP-1蛋白表達(dá)升高，具有非常顯著性差異（P＜0.01），提示ERS通過PERK／eIF-2a和IRE-I／XBP-1通路參與高脂飲食誘導(dǎo)NAFLD的發(fā)展。

3.2運動和飲食調(diào)整對NAFLD的干預(yù)作用

有氧運動和飲食調(diào)整被公認(rèn)為是治療NAFLD最基本而有效的方法［14］。有氧運動對NAFLD的作用機制主要體現(xiàn)在降低肝臟脂肪堆積、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、降低胰島素受體活性、增加胰島素敏感性、抑制凋亡、減少氧化應(yīng)激和炎癥等方面。運動對NAFLD內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的作用機制尚未見有文獻報道。本研究結(jié)果顯示，與模型組比較，運動組肝臟PERK、eIF -2a和IRE-1、XBP-1蛋白表達(dá)降低，具有非常顯著性差異（P＜0.01），提示運動對NAFLD的作用機制可能與其減少ERS，降低其PERK／eIF-2a和IRE-1／XBP-1通路蛋白表達(dá)有關(guān)。

飲食調(diào)整對NAFLD的作用多見于臨床研究報道，其對NAFLD大鼠肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的作用機制尚未見文獻報道，本研究結(jié)果顯示：與模型組比較，飲食調(diào)整組肝臟ERS介導(dǎo)PERK／eIF-2a和IRE-1／XBP-1通路蛋白表達(dá)降低，具有非常顯著性差異（P＜0.01），提示飲食調(diào)整干預(yù)NAFLD的作用機制可能與其減少ERS，降低其PERK／eIF-2a和IRE-1／XBP-1通路蛋白表達(dá)有關(guān)。

對于運動與飲食調(diào)整聯(lián)合干預(yù)對NAFLD治療的交互作用，國內(nèi)外有少量文獻報道。臨床隨機對照實驗［15］發(fā)現(xiàn)運動結(jié)合飲食調(diào)整對NAFLD患者肝臟病理組織學(xué)改變顯著。本研究結(jié)果顯示：與模型組比較，運動結(jié)合飲食調(diào)整組肝臟PERK／eIF-2a和IRE-1／XBP-1通路蛋白表達(dá)顯著下降，提示運動結(jié)合飲食調(diào)整通過降低ERS PERK／eIF-2a和IRE-1／XBP-1通路蛋白表達(dá)、減少ERS，從而對NAFLD發(fā)揮干預(yù)作用。雙因素方差分析結(jié)果顯示，運動和飲食對NAFLD大鼠肝組織PERK／eIF-2a和IRE-1／XBP-1通路蛋白表達(dá)的影響具交互作用，提示運動和飲食調(diào)整聯(lián)合作用療效優(yōu)于單獨作用。

4　結(jié)論

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激PERK／eIF-2a和IRE-1／XBP-1通路參與NAFLD的發(fā)展。NAFLD形成后，采用運動和飲食調(diào)整單獨或聯(lián)合干預(yù)，一定程度上可延緩NAFLD的發(fā)展，且二者聯(lián)合作用效果更顯著，其機制可能與運動和飲食調(diào)整可降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激PERK／eIF-2a和IRE-1／XBP-1通路蛋白表達(dá)，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)。

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Objective：To observe the change of eIF-2a PERK／and IRE-1／XBP-1 pathway induced by endoplasmic reticulum stress in nonalcoholic fatty liver disease and explore the role of exercise and dietary modification and its mechanism.Methods：12 rats were randomly selected from 42 rats as the control group，the rest 30 rats were the model group.Control group was fed with ordinary diet，model group was fed with high-fat diet.At the 8th week of experiment，6 rats in control and model group were respectively chose for liver pathological to determine whether NAFLD model was successfully made.Model group were randomly divided into 4 groups：model group（M），exercise group（EM），diet modification group（FM）and exercise combined with diet modification group（EFM），each 6 rats.The remaining 6 rats of control group were as C group.Group C was continued to ordinary diet.Group M and EM were continued to high fat diet.Group FM and EFM were fed from high fat diet to ordinary diet.Group EM and EFM were intervened by aerobic swimming exercise for 8 weeks until the end of experiment.We observed the pathological changes in liver tissue by HE staining.Western blot was employed to explore the protein expression of eukaryotic initiation factor 2 α（eIF-2a）and protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase（PERK）and inositol-requiring Enzyme 1（IRE-1）and X-boxbinding Protein 1（XBP-1）.Results：（1）Compared to group C，hepatocyte steatosis is aggravating and protein expression of PERK／eIF-2a and IRE-1／XBP-1 pathway gene increased in M group；（2）Compared to group M，liver steatosis relived and protein expression of PERK／eIF-2a and IRE-1／XBP-1 pathway gene reduced in intervention groups；（3）The result of two-way anova in Group M and EM and FM and EFM showed that exercise and diet had a main effect on protein expression of PERK／eIF-2a and IRE-1／XBP-1 pathway gene and they had a interactive effect.Conclusions：Exercise and diet modification had an good effect on NAFLD and the effect of exercise combined with diet modification was better，which may be related to the decrease of protein expression of PERK／eIF-2a and IRE-1／XBP-1 pathway gene and reducing endoplasmic reticulum stress.

（編輯 孫君志）

The Effect of Exercise and Dietary Modification on PERK／eIF-2a and IRE-1／XBP-1 Pathway Induced by Endoplasmic Reticulum Stress in Nonalcoholic Fatty Liver Disease

LI Junhan1，2，SUN Junzhi1，LI En3，ZHANG Zhongyang1，SU Quansheng1

Endoplasmic Reticulum Stress；Non-alcoholic Fatty Liver Disease；Exercise；Diet Modification

G804.2 Document code：A Article ID：1001-9154（2016）06-0110-05

A

1001-9154（2016）06-0110-05

10.15942／j.jcsu.2016.06.00

“十二五”國家科技支撐計劃重點項目（2012BAK21B01）；四川省科技廳應(yīng)用基礎(chǔ)計劃項目（2015JY0155）；國家體育總局運動醫(yī)學(xué)重點實驗室暨運動醫(yī)學(xué)四川省重點實驗室資助基金（CTYY2015018）。

李軍漢，博士，講師，研究方向：運動生理學(xué)，E-mail：LLjunhao＠163.com。

1.成都體育學(xué)院運動醫(yī)學(xué)與健康學(xué)院，四川 成都610041；2.北京體育大學(xué)研究生院，北京100081；3.雅安職業(yè)技術(shù)學(xué)院，四川雅安625018 1.School of Sports Medicine and Health，Chengdu Sport Institute，Chengdu Sichuan 610041；2.The Graduate College of Beijing Sport University，Beijing 100084；3.Ya’an Vocational Technical Institute，Ya’an Sichuan 625018

2016-03-20

2016-06-03